制药工艺学诺氟沙星专家讲座

第一节概述CAS[70458-96-7]性质白色、淡黄色，无臭，味微苦熔点：218~224°C溶解性：水、乙醇极微溶DMF微溶醋酸、盐酸、氢氧化钠易溶紫外吸收（钠盐）273、325、336吸收最大制药工艺学诺氟沙星专家讲座第1页第一节概述用途制药工艺学诺氟沙星专家讲座第2页诺氟沙星：喹诺酮酸衍生物1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸合成2万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星日本1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药已在60多个国家、地域同意上市1995年中国药典收录二、诺氟沙星研究与开发过程制药工艺学诺氟沙星专家讲座第3页第二节诺氟沙星合成原理与工艺一、合成工艺路线选择1、哌嗪缩合1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星，反应以吡啶为溶剂，沸点反应，反应收率最高可达77.2%。主化学反应制药工艺学诺氟沙星专家讲座第4页第二节诺氟沙星合成原理与工艺2、苯胺衍生物为原料3-（乙酰）哌嗪-4-氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯经缩合、环合、乙基化、水解得诺氟沙星主化学反应以下：制药工艺学诺氟沙星专家讲座第5页3、2-氯-4-氨基-5氟苯甲酸乙酯为原料制药工艺学诺氟沙星专家讲座第6页4、工艺路线评价对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。哌嗪缩合工艺路线制药工艺学诺氟沙星专家讲座第7页二、合成原理分析1、主副反应分析1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星反应过程分析以下：主反应副反应制药工艺学诺氟沙星专家讲座第8页2、工艺参数影响分析1）合成反应分析A+B→S→PA→Q结论：存在平行和连串副反应

→制药工艺学诺氟沙星专家讲座第9页2）合成反应工艺参数影响反应原料配比、溶剂与浓度1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸熔点：278°C哌嗪：熔点44°C沸点124～130°C有最正确原料配比、溶剂用量反应温度、反应时间平行与连串副反应存在有最正确反应温度与反应时间催化剂加入某种催化剂，提升哌嗪与氯或降低哌嗪与氟反应速度

制药工艺学诺氟沙星专家讲座第10页三、合成工艺流程框图与工艺控制指标1、工艺流程框图

2、各工序工艺控制参数脱水工序配料比、脱水温度、脱水终点、冷却温度缩合配料比、缩合温度、缩合终点脱溶剂回收溶剂真空度、温度及终点控制指标制药工艺学诺氟沙星专家讲座第11页3、问题分析合成工艺完整判断标准：工艺方案----多样性工艺方案工艺条件---唯一性1）以甲苯为带水剂存在问题2）稀乙酸溶解问题（控制PH=5.5）3）用乙醇重结晶问题文件介绍合成工艺制药工艺学诺氟沙星专家讲座第12页一、1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸1、合成工艺路线选择1)7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺第三节诺氟沙星中间体合成原理与工艺制药工艺学诺氟沙星专家讲座第13页制药工艺学诺氟沙星专家讲座第14页2)N-乙基-3-氯-4-氟苯胺工艺制药工艺学诺氟沙星专家讲座第15页3)2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯工艺4)工艺路线评价对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺工艺路线制药工艺学诺氟沙星专家讲座第16页2、合成原理分析1)主副反应分析主反应制药工艺学诺氟沙星专家讲座第17页副反应☆7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯4-O乙基化反应☆1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸4-O乙基化反应制药工艺学诺氟沙星专家讲座第18页2)工艺参数影响分析A合成反应分析A+B→S→PA→Q结论：存在平行和连串副反应B合成反应工艺参数影响反应原料配比、溶剂与浓度有最正确原料配比、溶剂用量反应温度、反应时间平行与连串副反应存在有最正确反应温度与反应时间制药工艺学诺氟沙星专家讲座第19页3、合成工艺流程框图与工艺控制指标1)工艺流程框图

2)各工序工艺控制参数制药工艺学诺氟沙星专家讲座第20页3)问题分析A在加溴乙烷前温度为何加热到110°CB溴乙烷滴加时间多少？何时升温？C碱解碱浓度、用量、反应温度？D重结晶母液怎样处理？文件介绍合成工艺制药工艺学诺氟沙星专家讲座第21页二、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯1、合成原理2、合成工艺过程制药工艺学诺氟沙星专家讲座第22页3、问题1）怎样判断低沸物完全脱除2）丙二酸二乙酯和氯化锌怎样加入3）滴加乙酸酐时间4）原甲酸三乙酯真空度？怎样判断完全脱除？5）减压精馏条件？（精馏塔理论板、回馏比）6）总收率50～65%，反应收率？精馏收率？制药工艺学诺氟沙星专家讲座第23页三、7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯1、合成工艺路线选择1)乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺制药工艺学诺氟沙星专家讲座第24页2)原甲酸三乙酯合成工艺制药工艺学诺氟沙星专家讲座第25页3)2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯合成工艺4)工艺路线评价对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺工艺路线制药工艺学诺氟沙星专家讲座第26页2、合成原理分析1)主副反应分析主反应副反应A缩合过程不明确B环合过程产品异构体，由导热油引发制药工艺学诺氟沙星专家讲座第27页2)工艺参数影响分析A缩合反应分析（不明确）B环合反应分析A→SA→Q结论：主要为平行副反应C合成反应工艺参数影响反应原料配比、溶剂与浓度有最正确原料配比、溶剂用量反应温度、反应时间平行与连串副反应存在有最正确反应温度与反应时间制药工艺学诺氟沙星专家讲座第28页3、合成工艺流程框图与工艺控制指标1)工艺流程框图2)各工序工艺控制参数制药工艺学诺氟沙星专家讲座第29页3)问题分析缩合过程A原料配比？B升温蒸乙醇时间、温度？C蒸馏乙醇真空度？D反应收率？文件介绍合成工艺制药工艺学诺氟沙星专家讲座第30页环合过程A原料配比？B洗涤用石油醚、丙酮量？C导热油能否重复利用？D洗涤用后石油醚、丙酮怎样处理？文件介绍合成工艺制药工艺学诺氟沙星专家讲座第31页四、3-氯-4-氟苯胺1、合成原理1）硝化2）氟化3）还原制药工艺学诺氟沙星专家讲座第32页2、合成工艺1）硝化1、硫酸、硝酸百分比、浓度以及其与邻二氯苯百分比2、冷却后温度？冰解加冰量3、离心水，水洗水到哪去？4、收率88%，还有12%去向？制药工艺学诺氟沙星专家讲座第33页1、3，4-二氯硝基苯，KF，二甲基亚砜配料比？2、氟化反应温度，时间？3、判断氟化反应完全标准？4、水蒸气蒸馏产品后溶剂怎样回收？5、为何用水蒸气蒸馏产品6、收率82%，还有18%去向2）氟化制药工艺学诺氟沙星专家讲座第34页3）还原1、原料配料比？2、3-氯-4-氟硝基苯分多少次、多少时间加入？3、还原后铁粉废渣怎样处理？4、收率90%，还有10%去向制药工艺学诺氟沙星专家讲座第35页四、原甲酸三乙酯1、合成原理2、合成工艺过程制药工艺学诺氟沙星专家讲座第36页制药工艺学诺氟沙星专家讲座第37页3、工艺流程框图4、问题1）为何要滴加乙醇钠2）初馏分套用目标？3）除盐过程采取初馏分洗涤目标4）蒸馏、精馏概念？产品宜采取蒸馏？精馏？制药工艺