抗菌药物应用新观念和新进展专家讲座

抗菌药品应用新观念及新进展抗菌药物应用新观念和新进展第1页滥用抗菌药品表现种种：资料西方发达国家医院抗菌药品使用率为30%，美国是20%、英国是22%，我国要求为50％以下。不过：我国医院抗菌药品使用率，1997年中国药学会统计是：三级医院70%；二级医院80%；一级医院90%。抗菌药物应用新观念和新进展第2页滥用抗菌药品表现种种：资料

WHO统计结果表明，中国有二分之一儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%人生病时使用抗生素。全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上哮喘儿童应用抗菌药品治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。抗菌药物应用新观念和新进展第3页滥用抗菌药品表现种种：资料国内每年有20万人死于药品不良反应其中40％死于抗生素滥用抗菌药物应用新观念和新进展第4页抗菌药品滥用最主要领域内科抗菌药品使用无指征预防使用：病毒性感染，无细菌感染征象预防用药，化、放疗病人常规预防，免疫功效受损患者常规预防超广谱抗菌药品及不合理联适用药外科抗菌药品使用（未执行围术期用药）手术前常规预防用药手术后使用率几达100%，且长久预防用药为主围术期使用广谱抗菌药品抗菌药物应用新观念和新进展第5页滥用抗菌药品后果：上海统计医院院内感染中,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）发生率,70年代为5%,80年代为24%,90年代为60%。在MRSA中：90％—100％对青霉素耐药对氨基苷类和喹诺酮类耐药到达90％以上对四环素耐药率达90～100%；对氯霉素耐药率达50～80%；对头孢噻吩耐药率为24～44%。医院感染问题越趋严重，而更严重是医院感染造成严重后果。抗菌药物应用新观念和新进展第6页抗感染治疗选择是

临床上最困难用药决议要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗）用那一类抗感染药品？（是细菌、真菌或其它病原体感染）用哪一个抗菌药品？（是什么细菌引发感染）细菌对所选药品敏感吗？（近期当地耐药性监测结果怎样）用药剂量足够吗？天天一次还是分次给药？（药品PK/PD）静脉用药还是口服治疗？（药品生物利用度）药品能到达感染部位如肺脓肿内部吗？（药品组织浓度）药品作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联适用药吗）病人身体情况能承受这种药品吗？（肝肾功效等副作用）没有更廉价但效果仍良好药品？（药品经济学分析）用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题）会引发二重感染吗？（对正常菌群影响）会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）…………抗菌药物应用新观念和新进展第7页优化抗菌治疗概念年OwensRC等主编和出版《抗生素优化：临床实践概念和策略》，同年4月《新英格兰医学杂志》发表书评，给予推荐，标志着抗菌药品优化治疗理论和实践阶段性结果并得到公认。定义：“到达最正确疗效而选择性耐药压力最小抗菌药品治疗”抗菌药物应用新观念和新进展第8页优化抗菌治疗优点与“合理应用抗菌药品”比较不但疗效好，而且要求能够预防耐药和更加好药品经济学效果。与“抗菌药品监管”比较将控制抗菌药品应用及将药品用得更加好统一起来，更全方面，更平衡。抗菌药物应用新观念和新进展第9页细菌人体RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌药品与其它药品不一样之处于于其作用靶点不是人体组织器官，而是致病菌，药品-人体-致病菌是确定抗菌药品给药方案三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系主要依据。过去对PK与PD多是分割对待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者关注，抗菌药品PK／PD理论成为临床优化给药方案主要依据。抗菌药物应用新观念和新进展第10页理论基础---PK/PD*PK—研究机体对药品作用*PD—研究药品对机体作用,剂量对药品影响,药品对临床疾病效果 *PK/PD将剂量—时间—浓度—效应关系联络在一起研究抗菌药物应用新观念和新进展第11页依据PK/PD参数特点将抗菌分为三大类3时间依赖杀菌剂2浓度依赖性药品1时间依赖性且PAE较长抗菌药物应用新观念和新进展第12页PK/PD参数与临床疗效关系*时间依赖杀菌剂*β-内酰胺类.克林和大环.四环.链.万古*在MIC4-5倍时,杀菌率即处于饱和*杀菌作用依赖于接触时间*T>MIC是与疗效相关主要参数抗菌药物应用新观念和新进展第13页抗菌药合理应用药效学考虑

时间依赖型抗菌药品T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔时间浓度*T>MIC：血药浓度超出MIC维持时间*T>MIC%：血浓度超出MIC时间与给药间隔比值抗菌药物应用新观念和新进展第14页抗菌药合理应用药效学考虑

时间依赖型抗菌药品*-内酰胺类*血药浓度高于MIC时间是最主要参数*给药间期并不需要都超出MIC*T>MIC%>30-40%起效*T>MIC%>40-50%确保有效细菌去除抗菌药物应用新观念和新进展第15页临床合理給药间隔*T1/2大于2β-内酰胺1-2g,T>MIC达12小时有头孢替坦,头孢尼西,24小时有头孢曲松*T1/2为1-2h氨曲南,头孢唑类需每日屡次给药*碳青霉素烯：亚胺培南,美罗培南对繁殖和静止期细菌有强大杀菌活性,又有较长PAE,可适当延长给药间隔抗菌药物应用新观念和新进展第16页PK/PD参数与临床疗效关系*浓度依赖杀菌药品*有连续后效应*氨基糖苷类.喹诺酮类.甲硝唑*投药目标到达最大药品接触,药品浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大*24小时AUC/MIC.峰浓度/MIC是疗效相关主要参数抗菌药物应用新观念和新进展第17页浓度依赖性药品及评价参数主要评价参数：AUC0-24/MIC (AUIC)Cmax/MIC血浓度MICCmaxAUC（effect）AUC0~24Cmax/MIcAUC/MIC抗菌药物应用新观念和新进展第18页临床合理給药间隔氨基糖苷类日剂量单次给药：提升抗菌活性氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素，其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关在日剂量不变情况下,单次给药可取得比屡次给药更高Cmax,使Cmax/MIC值增大，显著提升抗菌活性和临床疗但注意Cmax不得超出最低毒性剂量抗菌药物应用新观念和新进展第19页临床合理給药间隔喹诺酮类

喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药,评价疗效主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC,给药间隔可参考Cmax/MIC,AUC/MIC,T1/2β和PAE

抗菌药物应用新观念和新进展第20页时间依赖性且抗菌作用时间PAE较长抗菌药品*阿奇霉素等新一代大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等*头孢曲松T1/28h,所以在临床设计给药方案时,是非常主要依据抗菌药物应用新观念和新进展第21页衡量各种各抗菌药品PK/PD指标血中浓度時間MIC氨基糖苷类安全性月刊薬事.5vol.45№8森田邦彦（慶応大）

TimeaboveMICβ内酰胺类,大环内脂类,糖肽类治疗效果

谷浓度AUC/MIC喹喏酮类治疗效果峰值氨基糖苷类治疗效果抗菌药物应用新观念和新进展第22页优化抗菌治疗策略抗菌药物应用新观念和新进展第23页旧观念新观念初始选取青霉素正确初始治疗，然后降阶梯治疗小剂量→高性价比重拳猛击低剂量=更少副反应低给药剂量→耐药长疗程≥2周极少超出7天恶化痊愈临床用药观念抗菌药物应用新观念和新进展第24页优化抗菌治疗策略能够借鉴和研究策略抗菌药品干预1234转换治疗循环治疗降阶梯策略5短程治疗抗菌药物应用新观念和新进展第25页治疗反应分组临床有效组：转为口服、出院缺乏临床反应：需在治疗3d才能判断临床恶化组：最早可发生在24～48h内处理标准2组和3组病人需重新评定起初治疗和深入完善诊疗标准上72h不更换抗生素，除非有明确临床恶化证据和细菌学依据转换治疗—疗效评定抗菌药物应用新观念和新进展第26页转换治疗

静脉→口服降级治疗—血清浓度降低

β内酰胺类，如头孢呋辛酯片(空腹36%，餐后52%)序贯治疗—血清浓度不变氟喹诺酮类，如左氧氟沙星片99%、莫西沙星片91%优点：节约费用

确保疗效降低医院感染早日回归家庭和社会抗菌药物应用新观念和新进展第27页口服吸收达60%-90%药品多西环素、米诺环素、利福平、克林霉素、头孢氨芐、头孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑抗菌药物应用新观念和新进展第28页循环治疗年法国报道，Pellegrin大学医院自1996年起7年内在呼吸机相关性肺炎(VAP)治疗中实施循环用药：早发性VAP(＜7d)：按阿莫西林克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡罗次序每个月轮换；晚发性VAP(＞7d)：按头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、替卡西林克拉维酸、头孢他啶次序每个月轮换；结果表明VAP发生率从23％降至16.3％(P=0.002)，晚发性VAP患者G-杆菌反抗生素尤其是对哌拉西林/他唑巴坦和头孢吡肟敏感性改进。抗菌药物应用新观念和新进展第29页抗生素替换应注意问题（多数学者观点）●抗生素替换有利于遏制一定环境内已经存在G-杆菌某种严重耐药问题，并可能提升初始经验性治疗成功率●准确掌握对原来用药耐药机制是替换取得成功关键。用于替换抗生素应不受原耐药机制影响:产ESBL菌流行：酶抑制剂复合物替换第3代头孢菌素产AmpC酶细菌流行：第4代头孢菌素替换3代头孢菌素抗菌药物应用新观念和新进展第30页抗生素替换应注意问题（多数学者观点）●

抗生素替换过程中应尽可能防止产生挤压耐药气球效应——即新耐药细菌出现取代原耐药细菌消失理论上，多样化用药可更加好地防止致病菌长久面临一个或某几个特定抗生素耐药选择压力。越来越多学者倾向于以多样化用药来代替某几个抗生素循环。临床工作中怎样真正确保用药多样化？？抗菌药物应用新观念和新进展第31页抗菌药品策略性干预在ICU内有计划实施可能有利于降低耐药和一些耐药菌选择与流行，如头孢他啶高度耐药菌株流行时换用头孢吡肟有利于头孢他啶耐药控制；派拉西林/三唑巴坦尚可降低MRSA和耐万古霉素肠球菌（VRE）流行。变循环用药为主动干预，目标更明确（依据药敏结果，针对性替换抗菌药品）抗菌药物应用新观念和新进展第32页依据耐药率处理(卫生部文件)

>30%:预警至医院和临床>40%:慎重经验用药>50%:按药敏用药>75%:停用,何时复用按药敏监测结果抗菌药物应用新观念和新进展第33页抗菌药品干预已经有不少研究证实，干预策略能够降低产ESBLs肺炎克雷伯菌等肠杆菌科对头孢他啶耐药率，恢复其敏感性。因为作为产ESBLs危险原因头孢菌素限制使用，降低了多重耐药菌出现，除头孢他啶外其它药品如阿米卡星、环丙沙星、也包含哌拉西林/他唑巴坦本身敏感性亦提升。部分研究还表明，应用哌拉西林/他唑巴坦干预还伴随有耐万古霉素肠球菌(VRE)和MRSA分离率降低。抗菌药物应用新观念和新进展第34页降阶梯策略“降阶梯”策略：危重病人经验性治疗必须覆盖全部可能病原体，采取抗假单胞菌-β内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类，48～72h后一旦取得可靠病原学诊疗即改为选择性目标治疗，所谓“降阶梯”治疗，它有利于降低重症肺炎病死率和预防广谱联合治疗，不适当长时间使用造成耐药与其它不良后果。抗菌药物应用新观念和新进展第35页“降阶梯”目标“抗生素降阶梯概念提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗需要，以及降低抗生素不恰当使用产生耐药需要。”抗菌药物应用新观念和新进展第36页短程治疗降低抗菌药品暴露时间能够降低耐药率结核和抗疟短程治疗成功激发起人们反抗菌治疗短程疗法探索，当前已在呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、伤寒、复杂性腹腔感染、心内膜炎和导管相关性血流感染进行了广泛研究，大多取得正面结果。抗菌药物应用新观念和新进展第37页大剂量-MPC理论MPC理论中几个关键概念MPC：●指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需最低抗菌药品浓度，当药品浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生两次或更屡次耐药突变才能继续繁殖，所以MPC代表一个严格限制耐药突变株选择抗菌药品浓度阈值。抗菌药物应用新观念和新进展第38页血清或组织中药品浓度服药后时间MICMPCMSW

MPC-防细菌变异浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）

抗菌药品治疗时，当治疗药品浓度高于MPC，不但能够治疗成功，而且不会出现耐药突变；药品浓度低于MIC，自然不能到达预期治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药品浓度假如在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。抗菌药物应用新观念和新进展第39页MSW理论应用局限部分药品MPC较高，增加血药浓度势必增加药品毒性耐药基因水平转移所致耐药，因敏感菌和耐药菌不一样源，MPC检测方法需改进。产β-内酰胺酶细菌，需经过加入β-内酰胺酶抑制剂来测定β-内酰胺类药品MPC抗菌药物应用新观念和新进展第40页短程治疗降低耐药●795例6～59个月龄门诊儿童随机试验●阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N=398）40mg/kg·d×10d（N=397）●第28d鼻咽部PNSP短程组24%(基线27%)标准组