利尿剂在心力衰竭中的应用课件

利尿剂在心力衰竭中的应用及利尿剂抵抗石家庄市第三医院心内科1.利尿剂在心力衰竭中的应用石家庄市第三医院心内科1.目录利尿剂的作用特点2临床应用方案注意事项4利尿剂在心衰治疗中的地位及作用33概述31利尿剂抵抗52.目录利尿剂的作用特点2临床应用方案注意事项4利尿剂在心衰治疗高血压性心脏病冠心病心肌炎、心肌病糖尿病甲亢性心脏病、心律失常等心脏瓣膜病先天性心脏病心力衰竭是各种心血管病的最后战场3.高血压性心脏病冠心病心肌炎、心肌病糖尿病甲亢性心脏病SmithGL,LichtmanJH,BrackenMB,Renalimpairmentandoutcomesinheartfailure:systematicreviewandmeta-analysis.JAmCollCardiol.2006May16;47(10):1987-96.

死亡率肾小球滤过率（GFR）小于60ml/min是入院治疗慢性心衰的一个强大的全因死亡率的独立预测因子15%7%血肌酐GFR0.5mg/dl10ml/min肾功能与心力衰竭死亡率4.SmithGL,LichtmanJH,Bracken预测急性心力衰竭患者住院期间预后不佳的BUN的最佳分界点为27.3mg/dl，其中敏感性为63.9%，特异性为70.3%。与其他肾功能指标相比，基线BUN是急性心力衰竭患者住院期间总死亡率，特别是心源性死亡最有预测价值的预测指标，因此，在急性心力衰竭入院患者管理中应更好的利用BUN水平进行终点事件的预测。

ESC2011血尿素氮比其他肾功能指标能更好预测急性心力衰竭患者的心血管事件ATTEND注册研究肾功能与心力衰竭死亡率5.预测急性心力衰竭患者住院期间预后不佳的BUN的最佳分界点为2急性心力衰竭血管扩张剂利尿剂正性肌力药支气管解痉剂镇静剂慢性心力衰竭ACEIARB利尿剂β受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂正性肌力药利尿剂至今仍是急、慢性心力衰竭标准治疗方案中必不可少的药物，是心力衰竭治疗的基石。6.急性心力衰竭血管扩张剂利尿剂正性肌力药支气管解痉剂镇静剂慢性HF药物的适应症重症难治性心力衰竭重度液体潴留肾功能不全低血压？？？？？7.HF药物的适应症重症难治性心力衰竭重度液体潴留肾功能不全低血目录利尿剂的作用特点2临床应用方案注意事项4利尿剂在心衰治疗中的地位及作用33概述31利尿剂抵抗58.目录利尿剂的作用特点2临床应用方案注意事项4利尿剂在心衰治疗作用部位代表药物作用特点髓袢升支粗段呋塞米、托拉塞米利尿效果迅速、强大远曲小管远端和集合管阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶利尿效果温和、持久远曲肾小管氢氯噻嗪肾脏集合管的V2受体托伐普坦纠正低钠血症ADHV2-Receptor托伐普坦不同利尿剂的作用机制与位点皮质部髓质部9.作用部位代表药物作用特点髓袢升支粗段呋塞米、托拉塞米利尿效果作用机制增加尿钠排泄、减轻液体潴留降低静脉压、肺淤血、腹水、外周水肿和体重心功能症状运动耐量10.作用机制增加尿钠排泄、减轻液体潴留降低静脉压、肺淤血、腹水、作用机制短期改善体液储留，改善症状中期改善心脏功能、症状、和运动耐力远期尚无临床试验，利尿剂对心衰的发病率和死亡率影响未知改善症状为主11.作用机制短期改善体液储留，改善症状中期改善心脏功能、症状、目录利尿剂的作用特点2临床应用方案注意事项4利尿剂在心衰治疗中的地位及作用33概述31利尿剂抵抗512.目录利尿剂的作用特点2临床应用方案注意事项4利尿剂在心衰治疗2012ESC心力衰竭指南急性心力衰竭处理流程13.2012ESC心力衰竭指南13.2012ESC心力衰竭指南慢性心力衰竭处理流程14.2012ESC心力衰竭指南14.2013ACCF/AHAHeartFailureGuideline15.2013ACCF/AHAHeartFailureGu指南2013ACCF/AHAHeartFailureGuidelineDiureticsarerecommendedinpatientswithHFrEFwithfluidretentionDiureticsshouldbeusedforreliefofsymptomsduetovolumeoverloadHFrEFHFpEFStageCClassILevelofEvidence:C16.指南2013ACCF/AHAHeartFailure利尿剂的临床应用：利尿剂用于体循环容量负荷过重的AHF患者给予负荷量后持续静脉滴注比单一弹丸式给药更有效噻嗪类和螺内酯可与袢利尿剂联合应用，与单一药物大剂量相比，小剂量联合应用更有效，而且副作用更小。与增加利尿剂剂量相比，多巴酚丁胺、多巴胺或硝酸之类药物与袢利尿剂联合应用，更有效，而且副作用更小。静脉给予袢利尿剂有强大而快速的利尿作用，在AHF患者应首选应用

ClassI，levelB指南2008ESC17.利尿剂的临床应用：静脉给予袢利尿剂有强大而快速的利尿作用，在指南DiureticsinHospitalizedPatients2013ACCF/AHAHeartFailureGuideline(LevelofEvidence:B)PatientswithHFadmittedwithevidenceofsignificantfluidoverloadshouldbepromptlytreatedwithintravenousloopdiureticstoreducemorbidityTheeffectofHFtreatmentshouldbemonitoredwithcarefulmeasurementoffluidintakeandoutput,vitalsigns,bodyweightthatisdeterminedatthesametimeeachday,andclinicalsignsandsymptomsofsystemicperfusionandcongestion.Dailyserumelectrolytes,ureanitrogen,andcreatinineconcentrationsshouldbemeasuredduringtheuseofintravenousdiureticsoractivetitrationofHFmedications.Low-dosedopamineinfusionmaybeconsideredinadditiontoloopdiuretictherapytoimprovediuresisandbetterpreserverenalfunctionandrenalbloodflow(LevelofEvidence:C)(LevelofEvidence:B)18.指南DiureticsinHospitalizedPa2008ESC指南推荐的监测指标19.2008ESC指南推荐的监测指标19.利尿剂在心衰治疗中地位和作用利尿剂缓解心力衰竭急性发作有效控制液体潴留。显著影响其他治疗心力衰竭药物的疗效首选唯一联合缓解症状20.利尿剂在心衰治疗中地位和作用利尿剂缓解心力衰竭急性发作有效目录利尿剂的作用特点2临床应用方案注意事项4利尿剂在心衰治疗中的地位及作用33概述31病例分享521.目录利尿剂的作用特点2临床应用方案注意事项4利尿剂在心衰治疗水肿情况评估及利尿剂应达效果22.水肿情况评估及利尿剂应达效果22.即刻开始治疗急诊室/门诊早期干预可改善失代偿性心衰住院患者的预后起始剂量平时接受襻利尿剂治疗的患者≥每日口服剂量口服改为静脉EF正常及降低的所有HF住院患者利尿剂临床应用策略23.即刻开始治疗早期干预可改善失代偿性心衰住院患者的预后起始剂量利尿剂的选择噻嗪类（100mg达最大效应）轻度液体潴留而肾功能正常伴有高血压者襻利尿剂（剂量与效应呈线形关系）明显液体潴留伴有肾功能受损首选24.利尿剂的选择噻嗪类轻度液体潴留而肾功能正常伴有高血压者襻利尿利尿剂的选择噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂（阿米洛利、螺内酯）襻利尿剂的辅助或替代药物联合用药呋塞米、托拉塞米、布美他尼静脉应用在短时间里迅速降低容量负荷首选25.利尿剂的选择噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂（阿米洛利、螺内酯）襻利欧洲心脏学会（ESC）心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会2015

RecommendationsonPre-andEarlyHospitalManagementofAcuteHeartFailure|TenPointstoRemember.ACC.Jun17,2015

26.欧洲心脏学会（ESC）心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行利尿剂合理使用血容量不足低血压肾功能不全液体潴留，降低ACEI反应增加使用β-受体阻滞剂的危险大剂量用量不足合理使用利尿剂治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一27.利尿剂合理使用血容量不足液体潴留，降低ACEI反应大剂量用量监测血浆K+,Na+和肾功能（每1-2天一次）补充K+和Mg2+的损失每日体重的变化利尿剂临床应用起始剂量个体化增加剂量临床反应减少剂量液体潴留控制最小有效剂量病情控制28.监测血浆K+,Na+和肾功能（每1-2天一次）利尿剂临床应利尿剂不良作用电解质丢失钾、镁、钠与ACEI螺内酯联合、补镁神经内分泌激活ACEI以及β受体阻滞剂联合应用低血压和氮质血症29.利尿剂不良作用电解质丢失钾、镁、钠与ACEI螺内酯联合、缺钠性稀释性低钠血症心衰进行性恶化钠水均有潴留，水潴留多于钠潴留高容量性尿少而比重低治疗应严格限制入水量，并按利尿剂抵抗处理。大量利尿后容量减少性体位性低血压，尿少而比重高治疗应予补充钠盐利尿剂不良作用30.缺钠性稀释性低钠血症心衰进行性恶化大量利尿后利尿剂不良作用3理想利尿剂31.理想利尿剂31.托伐普坦适应症治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症（血钠浓度＜125mEq/L，或低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH)的患者作用机理有效性与肾脏的V2受体结合，阻止水的重吸收，增加不含电解质的自由水排出能有效纠正血钠，无论是短期（7天）和长期（2年）的试验都是有效的，能减轻患者的高容量（水肿）状况口服后2~4小时开始起效，排水能力超过呋塞米（速尿）新型利尿剂下丘脑垂体激素及其类似物血管加压素II型受体拮抗剂（V2受体拮抗剂）32.托伐普坦适应症治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症（METEOR研究的死亡及因心衰住院综合终点33.METEOR研究的死亡及因心衰住院综合终点33.EVEREST：提高心衰伴低钠血症患者生存率34.EVEREST：提高心衰伴低钠血症患者生存率34.VICTOR研究35.VICTOR研究35.EVEREST：对长期生存无影响36.EVEREST：对长期生存无影响36.ACC/AHA推荐37.ACC/AHA推荐37.目录利尿剂的作用特点2临床应用方案注意事项4利尿剂在心衰治疗中的地位及作用33概述31利尿剂抵抗538.目录利尿剂的作用特点2临床应用方案注意事项4利尿剂在心衰治疗利尿剂抵抗的定义急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留的现象被称为利尿剂抵抗。--呋塞米单次注射＞80mg/d、或持续输注＞200mg/d，托拉塞米大于40mg/d利尿剂抵抗常出现在有高死亡风险的急性失代偿性心衰(ADHF)患者中。心衰患者利尿剂抵抗的机制多种多样，治疗方案也有不同。朱丁季，等：中华心血管病杂志2015，43（3）：200-239.利尿剂抵抗的定义急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂袢利尿剂与病死率40.袢利尿剂与病死率40.利尿剂抵抗发生有关因素41.利尿剂抵抗发生有关因素41.远曲小管上皮细胞增生肥大利尿剂抵抗的发生机制利尿剂的药代动力学及药效学变化肾功能不全42.远曲小管上皮细胞增生肥大利尿剂抵抗的发生机制利尿剂的药代动力利尿剂抵抗的发生机制—药动学变化襻利尿剂剂效曲线呈S形，由三部分组成利尿阈值、有效利尿、最大利尿效应。43.利尿剂抵抗的发生机制—药动学变化襻利尿剂剂效曲线呈S形，由三由于襻利尿剂抑制钠重吸收，导致大量钠转运至远曲小管并刺激远曲小管及集合小管上皮细胞钠摄入增加而引起细胞超微结构的变化。动物实验表明速尿可使远曲小管上皮细胞、集合小管上皮细胞、主细胞体积增大，基底膜面积增大和使上述几种细胞的线粒体体积增大。利尿剂抵抗的发生机制-超微结构变化44.由于襻利尿剂抑制钠重吸收，导致大量钠转运至远曲小管并刺激远曲合并肾功能不全时，由于肾血流量下降和肾小管分泌利尿剂能力减低，使小管液中利尿剂浓度降低，从而导致利尿剂抵抗。利尿剂抵抗的发生机制—肾功能45.合并肾功能不全时，由于肾血流量下降和肾小管分泌利尿剂能力减低利尿剂抵抗的发生机制—其他代偿性钠潴留：小管液中的呋塞米浓度低于利尿阈值约6h后，小管各段代偿性钠重吸收增加。药物相互作用：非甾体类消炎药，如阿司匹林，抑制前列腺素的肾动脉扩张作用，肾血流减少。46.利尿剂抵抗的发生机制—其他代偿性钠潴留：小管液中的呋塞米浓度阿司匹林325mg/d与氯吡格雷75mg/d对BNP的影响MeuneC,etal.EuropeanJournalofHeartFailure9(2007)197–20147.阿司匹林325mg/d与氯吡格雷75mg/d对BNP的影响M小剂量阿司匹林（75mg)在心衰中的作用病死率心衰再住院率实线：非阿司匹林组点线：阿司匹林组BerminghamM,etal.CircHeartFail.2014;7:243-250.48.小剂量阿司匹林（75mg)在心衰中的作用病死率长期反复应用利尿剂（主要为襻利尿剂）后利尿效果下降。呋塞米应用1天后即可出现，1个月时利尿效果下降18%机制：流经药物作用部位的NaCl减少，抑制重吸收的作用下降。不同于利尿剂抵抗利尿剂制动(diureticbraking)现象ShahSU,etal.PostgradMedJ2004;80:201–20549.长期反复应用利尿剂（主要为襻利尿剂）后利尿效果下降。呋塞米应利尿剂抵抗的处理策略增大静脉利尿剂用量利尿剂联合应用Bolus持续静脉输注or联合小剂量多巴胺50.利尿剂抵抗的处理策略增大静脉利尿剂用量利尿剂联合应用Bolu由于襻利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致钠潴留反射性增强，持续静脉内给予襻利尿剂是纠正利尿剂抵抗的有效方法。增大静脉利尿剂用量51.由于襻利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致钠潴留反射性增强，持JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.52.JAmCollCardiol,1996,28(2)Bolusvs.持续静脉输注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.53.Bolusvs.持续静脉输注JAmCollCardBolusvs.持续静脉输注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.54.Bolusvs.持续静脉输注JAmCollCard静脉利尿剂用量持续静脉用利尿剂的剂量尚无循证医学证据。但有的临床试验剂量从20mg/h逐步增加到160mg/h。（Continuousinfusionoffurosemideinthetreatmentofpatientswithcongestiveheartfailureanddiureticresistance.JInternMed.1994,235(4):329-34）55.静脉利尿剂用量55.利尿剂抵抗的处理策略增大静脉利尿剂用量利尿剂联合应用Bolus持续静脉输注or联合小剂量多巴胺56.利尿剂抵抗的处理策略增大静脉利尿剂用量利尿剂联合应用Bolu利尿剂种类57.利尿剂种类57.最常用的联合用药方案包括：襻利尿剂+双氢克尿噻、襻利尿剂+螺内酯、襻利尿剂+美托拉宗。这种协同作用的产生源于远曲小管利尿剂可抑制襻利尿剂作用后的潴钠效应，以及拮抗因长期使用襻利尿剂所导致的远曲小管上皮细胞增生肥大。利尿剂联合应用58.最常用的联合用药方案包括：襻利尿剂+双氢克尿噻、襻利尿剂+螺Jentzer等分析有关联合使用襻利尿剂和噻嗪类利尿剂的文献后发现，联合使用利尿剂能明显改善利尿剂抵抗，减轻水肿，改善症状，减少襻利尿剂使用量，并能缩短住院天数，减少再入院率。JAmCollCardiol,2010,56:1527-1534.利尿剂联合应用59.Jentzer等分析有关联合使用襻利尿剂和噻嗪类利尿剂的文献2008ESC急慢性心衰诊疗指南推荐急性心衰患者襻利尿剂抵抗时联用氢氯噻嗪50-100mg，或美托拉宗2.5-10mg(肌酐清除率<30ml/min时作用更明显)，或联用螺内酯25-50mg(在无肾功能损害且血钾正常或降低时使用)。EuropeanJournalofHeartFailure(2008),933–989.60.2008ESC急慢性心衰诊疗指南推荐急性心衰患者襻2009年ACCF/AHA成人心衰诊疗指南推荐联用时的剂量为：美托拉宗2.5-10mg/d或2.5-5mg1-2次/d口服，或口服氢氯噻嗪25-100mg

1-2次/d，或静脉用氯噻嗪500-1000mg

1-2次/d。Circulation,2009,119:1977-2016.61.2009年ACCF/AHA成人心衰诊疗指南推荐联利尿剂抵抗的处理策略增大静脉利尿剂用量利尿剂联合应用Bolus持续静脉输注or联合小剂量多巴胺62.利尿剂抵抗的处理策略增大静脉利尿剂用量利尿剂联合应用Bolu利尿剂联合小剂量多巴胺小剂量多巴胺主要刺激多巴胺受体，扩张肾动脉，增加肾血流量和肾小球滤过率，增加尿量。对肾动脉血流量减少的患者，可短期应用小剂量多巴胺(<3ug/kg/min)。63.利尿剂联合小剂量多巴胺小剂量多巴胺主要刺激多巴胺受体，扩张肾利尿剂抵抗原因、机制及处理策略原因：饮食依从性差机制：当饮食不当(如高盐饮食)时，可导致大最钠盐在利尿后被重吸收，利尿效果也因钠盐摄入过多而减弱。处理策略：（1）限钠限水

（2）加强宣教

钠盐摄入量在轻度心衰患者应控制在2-3g/d，在中至重度心衰患者应<2g/d；严重低钠血症(血钠<130mmoL/L)者，液体摄入量应<2L/d。64.利尿剂抵抗原因、机制及处理策略原因：饮食依从性差64.原因：用药不当机制：（1）未能坚持用药或剂量不足；（2）对于中重度心衰患者，泵功能衰竭可导致肠管水肿或小肠的低灌注。与健康志愿者比较，其利尿剂的吸收明显延迟、吸收率下降和达阈剂量时间延长，从而导致利尿作用下降。处理策略：（1）加强宣教（2）静脉应用利尿剂利尿剂抵抗原因、机制及处理策略65.原因：用药不当利尿剂抵抗原因、机制及处理策略65.原因：药物间相互作用机制：如非类固醇类抗炎药Aspirin拮抗螺内酯的作用；苯妥英钠降低速尿在肠道内的吸收；镇静催眠药刺激抗利尿激素的释放。处理策略：尽量避免或减少使用有相互作用的药物。对于那些必须抗血小板治疗的心衰患者，如缺血件心肌病、心肌梗死后心衰、合并缺血性卒中的心衰等，应尽量减少阿司匹林用量，或使用氯吡格雷替代阿司匹林抗血小板治疗。利尿剂抵抗原因、机制及处理策略66.原因：药物间相互作用利尿剂抵抗原因、机制及处理策略66.原因：严重电解质紊乱，如低K、Na、CL机制：在慢性心衰患者，低钠血症可导致远曲小管的钠盐转运减弱和产生继发性高醛固酮血症，后者有明显的钠潴留作用。处理策略：及时纠正电解质紊乱利尿剂抵抗原因、机制及处理策略67.原因：严重电解质紊乱，如低K、Na、CL利尿剂抵抗原因、机制原因：严重低蛋白血症机制：袢利尿剂在体内需要和清蛋白结合才能发挥生物学作用。当心力衰竭患者出现低白蛋白血症时，结合的利尿剂减少，利尿作用会相应减弱，从而出现利尿剂抵抗。处理策略：及时纠正低蛋白血症利尿剂抵抗原因、机制及处理策略68.原因：严重低蛋白血症利尿剂抵抗原因、机制及处理策略68.原因：低血压机制：部分慢性心衰患者因每搏量显著下降而使血压下降。低血压可导致肾脏灌注不足、有效滤过压下降，并使利尿剂向肾小管排泌减少，从而促进利尿剂抵抗的产生。处理策略：及时纠正低血压状态利尿剂抵抗原因、机制及处理策略69.原因：低血压利尿剂抵抗原因、机制及处理策略69.利尿剂抵抗的其它处理策略高渗盐水联合大剂最呋塞米:furosemide500-1000mg)plus150mLofHSS(1.4%-4.6%NaCl)twicedailyin30-minuteperiods.糖皮质激素联合呋塞米

以上观点仍有待进一步临床试验来验证70.利尿剂抵抗的其它处理策略70.Furosemideandsmall-volumehypertonicsalinesolutioninfusionincomparisonwitha

highdoseoffurosemideasabolusinrefractorycongestiveheartfailurePaternaS,DiPasqualeP,ParrinelloG,etal.EurJHeartFail.2000;2:305-313.71.Furosemideandsmall-volumehyGlucocorticoidsinDiureticResistanceLiuC.JCardiacFail2014;20:625-62972.GlucocorticoidsinDiureticRe利尿剂抵抗的替代疗法—超滤对于所有的利尿剂治疗均无效的顽固性心衰患者，目前指南建议超滤或肾脏替代治疗。73.利尿剂抵抗的替代疗法—超滤对于所有的利尿剂治疗均无效的顽固性临床研究发现大剂量使用利尿剂、联合应用利尿剂及血液超滤等治疗方法虽能改善充血症状，但能导致电解质紊乱、低血压、低血容量、肾功能损害(短期内肌酐增高