绝经前乳腺癌内分泌治疗课件

HR+年轻乳腺癌的辅助治疗现状柳光宇李剑伟HR+年轻乳腺癌的辅助治疗现状柳光宇李剑伟1Case1管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1.7cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%辅助全身治疗？Case1管XX，女性，37岁辅助全身治疗？2HR+年轻乳腺癌年轻=高危?HR+年轻乳腺癌年轻=高危?3年龄≤40y41-50yP值N(%)N(%)ER(-)238(40.9)587(39.8)0.47ER(+)344(59.1)912(60.1)PR（-）265(46.6)657(46.4)0.57PR(+)304(53.4)797(53.6)HER2(0-2+)397(75.2)1032(72.2)0.18HER2(3+)131(24.8)398(27.8)注：免疫组化检测我国年轻乳腺癌的分子特征

（上海肿瘤医院1990-2004）TangLC,etal.BreastCancerResTreat.2010;122(1)年龄≤40y41-50yP值N(%)N(%)ER(-)2384OSRFS年轻乳腺癌的预后-HR+

（上海肿瘤医院1990-2004）TangLC,etal.BreastCancerResTreat.2010;122(1)OSRFS年轻乳腺癌的预后-HR+

（上海肿瘤医院195相当一部分年轻患者属于复发低危

OncotypeDX®NSABPB-20:PaikS,etal.JClinOncol2006;24:3726-3734.PatientAge020406080100N=63N=226N=166N=19641%24%28%19%14%21%22%21%44%55%50%60%p=0.018N=63N=226N=166N=19641%24%28%19%14%21%22%21%44%55%50%60%RecurrenceScoreN=63N=226N=166N=19641%24%28%19%14%21%22%21%44%55%50%60%<4040-4950-59≥60相当一部分年轻患者属于复发低危

OncotypeDX®N6HR+年轻乳腺癌年轻=高危? NotAll年轻=高强度治疗? HR+年轻乳腺癌年轻=高危? NotAll7年轻患者从化疗中的获益最大EBCTCG.Lancet1998;352(9132):930-942.00.51.01.52.0PPC更差PPC更高随机时年龄(岁)<4040-4950-5960-69≥70所有年龄(包括未知)化疗308/694(44.4%)621/1629(38.1%)1432/3362(42.6%)1357/3394(40.0%)104/307(33.9%)3822/9386(40.7%)361/675(53.5%)736/1531(48.1%)1650/3411(48.4%)1554/3413(45.5%)100/302(33.1%)4401/9332(47.2%)对照37%SD734%SD522%SD418%SD4降低23.8%SD2.2(2p<0.00001)事件数/患者数复发率RR(化疗：对照)99%or95%or$2P=0.000031复发作为首次事件年轻患者从化疗中的获益最大EBCTCG.Lancet198新辅助化疗后的pCR

（年龄/乳腺癌亚型）LoiblS,etal.2012SABCSAbstractS3-1.50403020100全组HR+/HER2-HR+/HER2+HR-/HER2+TNBCN=8948N=3038N=914N=640N=142535岁(N=704)36-50岁(N=4187)51岁(N=4078)(%)P=0.002P=0.013P=0.731P=0.611P=0.004新辅助化疗后的pCR

（年龄/乳腺癌亚型）LoiblS9ABCSG-12试验病人特征ABCSG-12试验病人特征10绝经前乳腺癌内分泌治疗课件11HR+年轻乳腺癌年轻=高危? NotAll年轻=高强度治疗? NoHR+年轻乳腺癌年轻=高危? NotAll12什么决定治疗决策？什么决定治疗决策？13ST.GALLEN2007:内分泌治疗的敏感性分子生物学指标指导临床应用内分泌治疗敏感性无

不确定

有ER-/PR-ER低表达，或者伴有以下任一：

PgR缺失UPA/PAI-1比值高HER-2过表达

高增殖指标（i.e.Ki67）ER和PR均中~高度表达NoNoNoNoST.GALLEN2007:内分泌治疗的敏感性内分泌14内分泌治疗的敏感性预测疗效的因素HighIntermediateLowNone内分泌治疗可以提高DFS和OS单独内分泌治疗可能不足内分泌治疗无效选择化疗ER低表达水平,PgR低或缺失,HER2/neu过表达,增殖指数升高，肿瘤负荷较大辅助治疗的决策内分泌治疗的敏感性预测疗效的因素HighIntermedia15Case1管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%患者术前两月行试管婴儿失败，有强烈的生育愿望我的决策：单纯内分泌治疗什么内分泌治疗？Case1管XX，女性，37岁我的决策：单纯内分泌治疗什16HR+年轻乳腺癌内分泌治疗TAMGnRHaAIHR+年轻乳腺癌内分泌治疗TAM1718Author|00MonthYearSetareadescriptor|Sublevel1

StGallen2013

EndocrineTherapy:EstablishingStandardsforPremenopausalTamaloneasdefault?18Author|00MonthYearSetar18HR+年轻乳腺癌5年TAM的作用他莫昔芬与年龄不存在异质性证据EBCTCG.Lancet2005;365:1687-1717.年龄(岁)相对危险性（RR）复发死亡<400.560.6140-490.710.7650-590.660.7660-690.550.65>690.490.63HR+年轻乳腺癌5年TAM的作用他莫昔芬与年龄不存在异质性证19Case1管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%我的决策：TAM5年Case1管XX，女性，37岁我的决策：TAM5年20内分泌治疗TAMGnRHaAI内分泌治疗TAM21绝经前ER+早期乳腺癌患者中LHRHa辅助治疗地位的荟萃分析Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.13项临床研究，9,022例患者LHRHavs.化疗LHRHa+他莫昔芬vs.化疗他莫昔芬联合LHRHa的优势化疗(

他莫昔芬)联合LHRHa的优势中位随访时间：7.3年入组时间：1987–2001中位年龄：43.6岁淋巴结阴性率：31%T1：51%ER阳性率：92%绝经前ER+早期乳腺癌患者中LHRHa辅助治疗地位的荟萃分析22无全身治疗±LHRH0.50.711.4复发复发后死亡不支持LHRHa支持LHRHa化疗vs.LHRH+tam无全身治疗±(LHRH+tam)三苯氧胺±LHRH化疗±LHRH化疗+三苯氧胺±LHRH(化疗+三苯氧胺)±LHRH任何全身治疗±LHRH化疗±(LHRH+tam)化疗vs.LHRHCuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.诺雷得辅助治疗临床研究无全身治疗±LHRH0.50.711.4复发复发后死亡不支持23单用LHRHa疗效与化疗相当HR=1.04,95%CI=[0.92-1.17],P=0.52化疗LHRHa（无化疗）29.8%vs.27.6%

2.2%复发率(%)(年)50100102030400123456789Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.单用LHRHa疗效与化疗相当HR=1.04,95%CI24化疗序贯GnRHa具有DFS获益Cuzicketal.Lancet2007;369:1711-1723.HR=0.88,95%CI=[0.77-0.99],P=0.0429.4%vs.24.0%↓5.4%01234567891050010203040化疗

→

±TAM化疗→GnRHa±TAMrecurrence(%)(year)化疗序贯GnRHa具有DFS获益Cuzicketal.2526Author|00MonthYearSetareadescriptor|Sublevel1

StGallen2013

EndocrineTherapy:EstablishingStandardsforPremenopausalOvarianfunctionsuppression(OFS)shouldbeaddedtoTam:Inallpatients26Author|00MonthYearSetar2627

StGallen2013EndocrineTherapy:EstablishingStandardsforPremenopausalOvarianfunctionsuppression(OFS)shouldbeaddedtoTam:Intheyoung(e.g.<40yr)27StGallen2013Ovarianfun27NSABPB30:化疗诱导闭经的绝经前患者OSDFSCIA的发生率:AT69%,AC-T86%,TAC82%NSABPB30:化疗诱导闭经的绝经前患者OSDFSCI28化疗导致闭经

IBCSGVIII研究24个月后为随访阶段直到36个月BernhardJetal,JClinoncol2007;25:263-270.Age≥40yage<40y化疗导致闭经

IBCSGVIII研究24个月后为随访阶段29总生存率（HR+或未知）TAM辅助治疗HR+年轻乳腺癌（韩国）35-50岁<35岁化疗+TAM(n=2,293)化疗(n=605)化疗+TAM化疗(n=138)(n=316)AhnSH,JClinOncol25,2007总生存率（HR+或未知）TAM辅助治疗HR+年轻乳腺癌（韩国30SOFT试验绝经前，HR＋不需要化疗，或者化疗后未闭经RTAM5年OS

＋Exemestane5年OS

＋TAM5年OS：手术、放疗或TriptorelinSOFT试验绝经前，HR＋RTAMOS＋Exemesta31Case2

单XX，女性，36岁2010.01.14

左乳癌改良根治术病理：浸润性导管癌，LNM2/12

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%辅助治疗CAF4周期–T4周期，化疗结束3月后月经恢复正常TAM1年6月2012.02.15肝转移，穿刺病理：见癌转移

ER(+>75%),PR(+>75%),Her-2(-),Ki-67(+5%)本例由北京307医院王涛医生提供Case2单XX，女性，36岁本例由北京307医院王涛医32发现肝转移NX2周期后GP4周期后GEM周疗9次后发现肝转移NX2周期后GP4周期后GEM周疗9次后33双得疗前双得2月双得4月双得8月双得疗前双得2月双得4月双得8月34Case2

单XX，女性，36岁2010.01.14

左乳癌改良根治术病理：浸润性导管癌，LNM2/12

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%辅助治疗CAF4周期–T4周期，化疗结束3月后月经恢复正常TAM1年6月2012.02.15肝转移，穿刺病理：见癌转移

ER(+>75%),PR(+>75%),Her-2(-),Ki-67(+5%)本例由北京307医院王涛医生提供Case2单XX，女性，36岁本例由北京307医院王涛医35Case1管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%我的决策：TAM5年+诺雷得2-3年Case1管XX，女性，37岁我的决策：TAM5年+36Case1管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%我的决策：TAM5年+诺雷得2-3年

AI?5年+诺雷得5年?Case1管XX，女性，37岁我的决策：TAM5年+37内分泌治疗TAMGnRHaAI内分泌治疗TAM38双得疗法将雌激素降到更低050100150200250BaselineGoserelin+TAMMeanserumoestradiol(pmol/L)p<0.0001Goserelin+瑞宁得p<0.0001ForwardDP,etal.BrJCancer2004;90:590–594双得疗法将雌激素降到更低050100150200250Bas39ABCSG-12试验绝经前，I-III期，HR＋，无化疗R诺雷得

＋TAM

双磷酸盐3年诺雷得

＋Anastrozol

双磷酸盐3年N＝1250ABCSG-12试验绝经前，I-III期，HR＋，无化疗R40ABCSG12:TAM与瑞宁得无差异GnantM,etal.NEJM2009;360:679-691.AnastrozoleTamoxifenNo.ofevents7265AnastrozoleTamoxifenNo.ofevents7264AnastrozoleTamoxifenNo.ofevents27151009080706050403020100012243648607284HR=1.10(95%CI,0.78-1.53)P=0.59,waldtestP=0.59,log-ranktestMonthssinceRandomizationDisease-freeSurvival(DFS,%)8472604836241200102030405060708090100HR=1.11(95%CI,0.80-1.56)P=0.53,waldtestP=0.53,log-ranktestMonthssinceRandomizationRecurrence-freeSurvival(RFS,%)8472604836241200102030405060708090100HR=1.80(95%CI,0.95-3.38)P=0.70,waldtestP=0.70,log-ranktestMonthssinceRandomizationOverallSurvival(OS,%)DFSRFSOSABCSG12:TAM与瑞宁得无差异GnantM,e41STAGE试验:绝经前乳腺癌患者接受诺雷得联合瑞宁得和联合三苯氧胺的新辅助内分泌治疗对比Masuda

N.et

al.LancetOncol.2012STAGE试验:绝经前乳腺癌患者接受诺雷得联合瑞宁得和联合三42保乳率:瑞宁得组86%

VS三苯氧胺组68%

MeanKi67reductionatweek24-8.0% -2.9%保乳率:瑞宁得组86%VS三苯氧胺组68%MeanK4344Author|00MonthYearSetareadescriptor|Sublevel1

StGallen2013

EndocrineTherapy:EstablishingStandardsforPremenopausalAI+OFSisavalidoptioninallpatients?44Author|00MonthYearSetar44SOFT试验绝经前，HR＋不需要化疗，或者化疗后未闭经RTAM5年OS＋Exemestane5年OS＋TAM5年OS：手术、放疗或TriptorelinSOFT试验绝经前，HR＋RTAMOS＋Exemesta45TEXT试验绝经前，HR＋辅助治疗一开始就采用卵巢去势

化疗

R诺雷得＋TAM5年诺雷得＋Exemestane5年TEXT试验绝经前，HR＋R诺雷得＋TAM诺雷得＋E46Case1管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%我的决策：TAM5年+诺雷得2-3年

AI?5年+诺雷得5年不首选Case1管XX，女性，37岁我的决策：TAM5年+47Case1（假设1……）管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%治疗过程中出现对SERMs的严重不良反应而不能耐受，我的决策：诺雷得5年+/-AI可以作为次选方案Case1（假设1……）管XX，女性，37岁治疗过程中出48Case1（假设2……）管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%内分泌治疗5年后继续内分泌治疗吗？Case1（假设2……）管XX，女性，37岁内分泌治疗549HR+年轻乳腺癌死亡风险<40yr5-10年ER+死亡风险高于ER-40-59yr5-10年ER+死亡风险略高ER-60-75yr5-10年ER+死亡风险可比ER-YuKD,etalJClinEndocrinolMetab,2012,97(12)HR+年轻乳腺癌死亡风险<40yr5-10年ER50EndocrinetherapyextensionEndocrinetherapyextension51Lancet2012Lancet201252Case1（假设2……）管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%内分泌治疗5年后继续内分泌治疗吗？我的选择：No（高危且内分泌治疗敏感，Yes）Case1（假设2……）管XX，女性，37岁内分泌治疗553Case1（假设3……）管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%内分泌治疗过程中患者强烈希望生育支持吗?Case1（假设3……）管XX，女性，37岁内分泌治疗过54ER+乳腺癌治疗后怀孕妇女的RFSAzimH,etal.JClinOncol2013;31:73-79.患者总数；686；事件总数：199(29%)自受孕开始的中位随访时间：4.7年(IQR:3.1-6.9)RFS(%)204060801000246810乳腺癌后怀孕(n=194)配对的乳腺癌无怀孕(n=492)ER+(n=686)时间(年)HR=0.9195%CI=0.67-1.24P=0.55ER+乳腺癌治疗后怀孕妇女的RFSAzimH,etal55ER+乳腺癌早期怀孕vs延后怀孕AzimH,etal.JClinOncol2013;31:73-79.204060801000246810乳腺癌诊断后怀孕(n=333)时间(年)RFS(%)自乳腺癌诊断至受孕<2年(n=140)自乳腺癌诊断至受孕

2年(n=193)Log-rank:P=0.45ER+乳腺癌早期怀孕vs延后怀孕AzimH,eta56Case1（假设3……）管XX，女性，37岁2012.05.14

左乳癌保乳术+前哨淋巴结活检病理：浸润性导管癌1cm，前哨淋巴结0/3，脉管癌栓（-）

ER(+>95%),PR(+>95%),Her-2(-),Ki-67=20%内分泌治疗过程中患者强烈希望生育支持吗?我的选择:告知风险不变，暂停治疗，产后尽快继续Case1（假设3……）管XX，女性，37岁内分泌治疗过57化疗同步诺雷得治疗对HR+年轻乳腺癌提前绝经的干预研究数据更新2013.10化疗同步诺雷得治疗对HR+年轻乳腺癌提前绝经的干预研究数据更58化疗+/-TAM诱导的闭经化疗+/-TAM诱导的闭经59GnRHa改善化疗对卵巢功能的影响

PROMISE-GIM6试验Del,M.L.,etal.JAMA,2