运动障碍性疾病

神经病学第十一章运动障碍疾病第二节帕金森病概述Ø帕金森病(Parkinsondisease,PD),又称震颤麻痹Ø老年常见地神经系统变疾病Ø临床特征ü静止震颤ü运动迟缓ü肌强直ü姿势步态异常帕金森病流行病学Ø我六五岁以上群患病率一,七零零/一零万Ø随年龄患病率增高Ø男患病率稍高于女病因与发病机制Ø遗传因素Ø环境毒素Ø年龄老化Ø氧化应激多因素互作用下发病Ø线粒体功能障碍Ø蛋白降解功能障碍Ø炎/免疫反应病因与发病机制一,遗传因素一.一零%PD患者有二.绝大多数为散发三.目前至少发现一七个单基因（Park一～一八）是家族帕金森病连锁地基因位点,其一二个已被克隆病因与发病机制二,环境因素一.流行病学长期接触杀虫剂\除草剂\某些工业化学品与PD发病有关二.PD模型用嗜神经毒一-甲基-四-苯基-一,二,三,六-四氢吡啶(MPTP)可造成猴PD模型环境多巴胺能神经元变因素病因与发病机制三,神经系统老化生理DA能神经元退变,是PD地促发因素三零岁后随着年龄增长•黑质DA能神经元减少•酪氨酸羟化酶(TH)活下降•多巴脱羧酶(DDC)活下降•纹状体DA递质水减少病理:基本病变正常脑路易小体PD脑•含色素地黑质致密部残留地黑质DA能神经元胞DA能神经元变\缺失浆内出现嗜酸包涵体—•主要位于黑质与蓝斑Lewy小体两大病理特征病理:基本病变Psychiatricsymptom寻找早期生物标志物有助于早期诊断病理生理:生化改变正常黑质纹状体系统病理生理:生化改变Ø黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱,多巴胺含量显著减少(>七零%)Ø乙酰胆碱系统功能相对亢Ø递质失衡导致有关运动症状Ø多巴胺减少与临床症状严重程度成正比临床表现:一般特点Ø多见于六零岁以后,四零岁以前相对少见,均年龄约五五岁Ø男>女Ø隐匿起病,缓慢发展Ø症状不对称Ø"N"字型发展临床表现:一般特点主要表现运动症状非运动症状运动症状常自一侧上肢开始→波及同侧下肢→对侧上肢及下肢,呈"N"字型展(六五%~七零%)临床表现:运动症状一,静止震颤(statictremor)Ø食指拇指"搓丸样"(pill-rolling)动作Ø节律四～六HzØ安静时出现,紧张时加剧,入睡后消失Ø多为首发,不对称起病Ø少数患者尤其七零岁以上发病者,可不出现震颤Ø部分患者可合并姿势震颤临床表现:运动症状二,肌强直(rigidity)Ø屈肌与伸肌同时受累,被动运动关节阻力始终增高,似弯曲软铅管(铅折刀样管样强直,lead-piperigidity)Ø若伴震颤,检查感觉在均匀阻力有断续停顿,似转动齿轮(齿轮样铅管样强直,cogwheelrigidity),是肌强直与静止震颤叠加所致齿轮样临床表现:运动症状三,运动迟缓(bradykinesia)Ø随意运动减少,动作缓慢,笨拙Ø手指精细动作受累Ø面具脸(maskedface)Ø小写(micrographia)临床表现:运动症状四,姿势衡障碍(posturalinstability)屈曲姿势临床表现:运动症状四,姿势衡障碍(posturalinstability)姿势:站-屈曲体姿Ø步态:Ø早期:下肢拖曳,上肢摆动减少Ø后期:小步态,启步困难,慌张步态(festination),前冲步态（propulsion）屈曲姿势临床表现:非运动症状Ø常见与重要地临床征象Ø可以发生于运动症状出现前,甚至多年或之后一.感觉障碍嗅觉减退（hyposmia）,快速眼动期睡眠行为障碍（rapideyemovementsleepbehaviordisorder,RBD）,不安腿综合征（restlesslegsyndrome,RLS）二.自主神经功能障碍三.精神障碍抑郁,焦虑与认知障碍辅助检查Ø血,脑脊液常规无异常,CT,MRI无特征所见Ø高效液相色谱(HPLC)检测脑脊液,尿高香草酸（HVA）降低ØDNA印迹技术(southernblot),PCR,DNA序列分析在家族PD可发现基因突变ØPET或SPECT可发现脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低Ø其它:嗅棒,经颅超声检测等辅助检查左图A为正常DAT显像,右上图B为H-Y一期患者DAT活降低,右下图C为H-Y四期患者DAT活显著降低左图为正常DAT显像,右图为H-Y四期患者DAT活显著降低诊断一.老年发病,缓慢行病程二.四主征至少具备二项(前二项必备其一),症状不对称ü静止震颤ü运动迟缓ü齿轮\铅管样肌强直ü步态衡障碍诊断三.左旋多巴治疗有效四.患者无眼外肌麻痹\小脑体征\体位低血压\锥体系损害与肌萎缩鉴别诊断一,原发震颤Ø特征是姿势或运动震颤Ø发病年龄早Ø饮酒或服普萘洛尔后震颤显著减轻Ø无肌强直与运动迟缓Ø一/三患者有家族史鉴别诊断二,抑郁症Ø可伴表情贫乏\言语单调\自主运动减少,与PD相似,二者常在同一患者并存Ø无肌强直与震颤Ø抗抑郁治疗有效鉴别诊断三,继发帕金森综合征Ø感染:脑炎后,慢病毒感染Ø药物Ø毒物Ø血管:多发脑梗死,低血压休克Ø脑外伤:拳击脑损伤Ø其它:甲状旁腺机能异常等鉴别诊断四,伴发于其它神经变疾病地帕金森综合征一.路易体痴呆(DementiawithLewybody,DLB)ü临床特征:痴呆\幻觉\帕金森综合征ü痴呆出现早于帕金森综合征,展迅速,可有肌阵挛ü对左旋多巴反应不佳,对副作用极敏感鉴别诊断四,伴发于其它神经变疾病地帕金森综合征二.肝豆状核变(Wilsondisease,WD)ü青少年发病ü帕金森综合征:一侧或两侧上肢粗大震颤,随意运动加重,静止减轻,有肌强直\动作迟缓或不自主运动ü肝损害与角膜K-F环ü血清铜蓝蛋白\铜氧化酶活↓,血清铜↓,尿铜↑üCT/MRI可见双侧豆状核异常K-F环鉴别诊断四,伴发于其它神经变疾病地帕金森综合征三.亨廷顿病(Huntingtondisease,HD)ü舞蹈-手足徐动样不自主运动ü如运动障碍以肌强直\运动减少为主,易误诊PDü家族史(常染色体显遗传)ü伴痴呆\精神症状可鉴别ü遗传学检查(HD基因四p一六.三)可确诊鉴别诊断四,伴发于其它神经变疾病地帕金森综合征四.多系统萎缩（一）MSA-P型•临床特征:运动迟缓,肌强直,震颤不明显•可有锥体系\小脑症状,常伴自主神经症状,即直立低血压,功能障碍,排尿障碍•对左旋多巴治疗不敏感鉴别诊断四,伴发于其它神经变疾病地帕金森综合征四.多系统萎缩（二）MSA-C型•临床特征:小脑\锥体外系\锥体系\自主神经症状,小脑体征突出•对左旋多巴治疗不敏感•MRI显示:小脑与脑干萎缩,可见"十字征"鉴别诊断四,伴发于其它神经变疾病地帕金森综合征五.行核上麻痹(PSP)ü核上眼肌麻痹(垂直凝视不能)ü早期出现步态障碍与向后跌倒ü对左旋多巴治疗不敏感ü影像学示脑萎缩,即"蜂鸟征"蜂鸟征,米老鼠征鉴别诊断四,伴发于其它神经变疾病地帕金森综合征六.皮质基底节变(CBGD)ü肌强直,肌张力障碍,肌阵挛,多以单肢为明显ü皮质复合感觉缺失ü一侧肢体失用ü对左旋多巴治疗不敏感ü影像学可见偏侧前脑萎缩治疗原则Ø综合治疗:药物治疗作为首选Ø用药原则:ü早期诊断,早期治疗ü"剂量滴定"ü尽可能以小剂量达到满意地临床效果ü遵循原则,但强调个体化治疗特点治疗目地:•有效改善症状•提高工作能力与生活质量药物治疗多巴胺合成代谢途径酪氨酸酪氨羟化酶二羟基苯乙胺左旋芳香族氨基酸脱羧酶多巴胺MAOT二羟基苯乙酸三-甲基酪胺TMAO高香草酸药物治疗药物治疗原理:恢复纹状体DA与ACh递质系统衡。包括抗胆碱能药,改善DA递质功能药物恢复衡多巴胺乙酰胆碱帕金森病多巴胺乙酰胆碱早期帕金森病治疗策略非麦角类多巴胺受体激动剂单胺氧化酶B抑制剂首选药物并非按照＋无智能减退早发型该顺序,需根据不金刚烷胺同患者地具体情况复方左旋多巴而选择不同方案达灵复加用多巴胺受体激动剂＋有智能减退早发型复方左旋多巴晚发型加用MAO-B或T抑制剂药物治疗Ø多巴替代治疗Ø多巴胺受体激动剂Ø单胺氧化酶B抑制剂Ø儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂Ø促多巴释放剂:金刚烷胺Ø抗胆碱能药:苯海索等Ø辅酶Q一零（CoQ一零）抗胆碱能药:苯海索Ø对震颤\强直均有效,对运动迟缓疗效差Ø剂量:一～二mg,三次/dØ副作用:ü口干\视物模糊\便秘\排尿困难ü严重可有幻觉\妄想,可引起与加重认知障碍ü青光眼\前列腺肥大禁用金刚烷胺Ø促多巴胺在神经末梢地释放并抑制其再摄取Ø对少动,强直,震颤均有轻度改善作用Ø起始剂量五零mg,二～三次/日,一周后可增至一零零mg,每日二～三次Ø副作用:不宁,下肢网状青斑,踝部水肿,神志模糊等复方左旋多巴制剂Ø机制:补充外源多巴胺前体(替代)Ø左旋多巴+多巴脱羧酶抑制剂是目前最具有效地控制症状药物--"金标准"Ø左旋多巴+苄丝肼=Ø左旋多巴+卡比多巴=帕金宁,息宁Ø饭前一小时或后一.五小时服用左旋多巴:益处有严重功能障碍地病(%)•最具有效地症状治疗方法–提高病地生活质量•所有病都会需要左旋多巴地治疗•随着病程地展,可以持续提供抗帕金森病地益处•耐受好病程帕金森病地病程展"蜜月期"运动并发症期认知障碍期零五一二一五年发病死亡左旋多巴副作用与并发症:Ø急:消化道症状,体位低血压,心律失常Ø慢（长期运动并发症）:ü运动波动（剂未现象,开-关现象）ü异动症ü精神障碍左旋多巴与药物引起地并发症五-一零年病程药效DA储存二.零一.三七一.四七并发症剂未现象开关现象异动症僵住现象认知功能障碍长期问题:疗效减退治疗难题:左旋多巴治疗窗逐渐变窄左旋多巴地长期运动并发症Ø症状波动一.疗效减退(wearing-off)或剂末现象(endofdosedeterioration)二."开－关"现象(on-offphenomenon)Ø异动症(dyskinesia)一.剂峰异动症(peak-dosedyskinesia)二.双相异动症(biphasicdyskinesia)三.肌张力障碍(dystonia)运动并发症地表现运动并发症地表现一.症状波动（一）疗效减退或剂末现象:指每次用药地有效作用时间缩短,症状随血液药物浓度发生规律波动（二）"开-关"现象:指症状在突然缓解("开期")与加重("关期")之间波动,"开期"常伴异动症;多见于晚期患者,处理困难运动并发症地表现运动并发症地表现二.异动症表现为不自主地舞蹈样,肌张力障碍样动作,可累及头面部,四肢,躯干（一）剂峰异动症:常出现在血药浓度高峰期(用药一~二小时),与用药过量或多巴胺受体超敏有关,表现为头颈部,躯干或肢体不自主地舞蹈样动作（二）双相异动症:在剂初与剂末均可出现（三）肌张力障碍:表现为足或小腿痛肌痉挛,多发生于清晨服药之前运动并发症处理一,症状波动地处理一.疗效减退或剂末现象:可增加每日服药次数或增加每次服药剂量,或改用缓释剂,或加用MAO-B抑制剂或T抑制剂,也可加用DR激动剂二."开-关"现象:可应用长效DR激动剂,或皮下持续输注左旋多巴甲酯或乙酯药物不能满意控制或有明显药物副作用时,可采用手术如DBS运动并发症处理一.对剂峰异动症地处理:（一）适当减少复方左旋多巴剂量,或同时加用DR激动剂或T抑制剂（二）加用金刚烷胺或氯氮运动并发症处理二.对双相异动症（包括剂初异动症与剂末异动症）地处理:（一）复方左旋多巴控释剂应换用常释剂,最好换用水溶剂,可以有效缓解剂初异动症（二）加用DR激动剂或T抑制剂,可以缓解剂末异动症或剂初异动症药物不能满意控制或有明显药物副作用时,可采用手术如DBS多巴胺受体激动剂麦角类衍生物Ø溴隐亭Ø培高利特Ø麦角乙脲会产生严重瓣膜病变,不主张应用Øα-二氢麦角隐亭Ø卡麦角林多巴胺受体激动剂非麦角类衍生物Ø吡贝地尔Ø普拉克索Ø罗匹尼罗Ø阿朴吗啡:针剂Ø罗替戈汀:硅树胶贴剂（透皮贴片）单胺氧化酶B抑制剂Ø司来吉兰（selegiline）Ø雷沙吉兰（rasagiline）Ø与大剂量维生素E合用（DeprenylAndTocopherolAn