染色体病专题知识专家讲座

二

染色体病本节主要内容：主要常染色体病(21三体综合症)及性染色体病(Klinefelter、Turner综合征)临床症状、发生机理、分类。染色体病专题知识专家讲座第1页常染色体病（三体综合征）常染色体病(autosomaldiseases)是因为1-22号常染色体数目或结构异常引发疾病。男女均发病。共同发病机制是基因组失衡。常见常染色体病主要为各种三体综合征。三体：47，XY(XX)，+21（18或13或其它）三体形成机制：配子减数分裂或合子有丝分裂染色体不分离，可分别造成三体纯合体或嵌合体。染色体病专题知识专家讲座第2页21-三体综合征21-三体(trisomy21)又称先天愚型、Down综合征。1866年英国医生JLHDown首先描述，1959年法国Lejeune证实该病病因是因为G组染色体多了一条，后确定为21号。发病率：1/650～1/1000。本病最大特点是智力低下。21-三体综合征染色体病专题知识专家讲座第3页21-三体综合征患者临床表现特殊面容—眼距宽、鼻塌平、口半开、流口水、耳廓小、手足短。发育不良、肌张力低、关节松弛、新生儿有第三囟门。部分患者有特殊肤纹，如通贯手、atd角达64(正常人41)。染色体病专题知识专家讲座第4页半数患者伴有先天性心脏病，易感染，白血病发病率高于正常者20倍。大部分寿命不长，少数可达50岁以上。男性基本无生育能力，女性少数可有生育能力。21-三体综合征临床表现染色体病专题知识专家讲座第5页21-三体综合征患者面部特征染色体病专题知识专家讲座第6页21-三体综合征患者（成年）面部特征染色体病专题知识专家讲座第7页21-三体综合征患者核型染色体病专题知识专家讲座第8页纯合型（游离型或单纯型），即47，XX/XY，＋21，占95％。游离型全身体细胞均多一条21号染色体，临床症状经典而且显著。嵌合型，常见核型为46，XX(XY)／47，XX/(XY)，＋21，占1%～2%。嵌合型症状表现取决于异常细胞所占百分比，故差异很大，但普通较经典者为轻。易位型，占3%～4%。易位型核型有各种，最常见是Dq21q和21qGq。易位型症状比纯合型要轻些。在各种易位中，患者染色体虽为46条，但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上，再加上正常两条21号，仍多了一条额外21号长臂，而决定本病关键区带为21号长臂，故临床上仍表现出21三体症状。21-三体综合征分类染色体病专题知识专家讲座第9页D/G平衡易位携带者遗传图解与正常配子结合染色体病专题知识专家讲座第10页21q21q平衡易位携带者遗传图解21q21q平衡易位携带者后代有两种情况：21-三体患者或致死。染色体病专题知识专家讲座第11页母亲年纪与生育三体儿风险染色体病专题知识专家讲座第12页21-三体产前检验1.孕妇血清标识物检验因为大多数21－三体母亲小于35岁，又不可能对全部孕妇做羊水染色体检验，所以检验孕妇血清标识物不失为一个实用方法。惯用血清标识物为:AFP(甲胎蛋白)

；UE3(雌三醇)

；HCG(绒毛膜促性腺激素)

。检出率为48%～83%。假阳性率为5%。2.胎儿染色体检验染色体病专题知识专家讲座第13页1、荧光原位杂交（FISH:

fluoresenceinsituhybridization）。原理：假如被检测染色体上靶DNA与所用核酸探针是同源互补，二者经变性-退火-复性，即可形成靶DNA与核酸探针杂交体。将核酸探针某一个核苷酸标识上汇报分子如生物素、地高辛，可利用该汇报分子与荧光素标识特异亲和素之间免疫化学反应，经荧光检测体系在镜下对待测DNA进行定性、定量或相对定位分析。21-三体综合征染色体检验方法染色体病专题知识专家讲座第14页FISH图解染色体病专题知识专家讲座第15页FISH试验结果示例ThisAneuploidScreentestshowsafemalefetuswithtrisomy-21.Thenucleusonthelefthasbeenhybridizedtoprobesforchromosomes13(green),and21(red)andclearlyhasthreeredsignals.Thenucleusontherighthasbeenhybridizedtoprobesforchromosomes18(aqua),X(green),andY(red).Sinceithastwogreensignalsandnoredsignalitisfemale.

染色体病专题知识专家讲座第16页2.引物原位标识(Primedinsitulabeling,PRINS)PRINS是将FISH技术特异性与PCR敏感性相结合,因为含有快速、简便、可靠特点，使其成为一个有效研究染色体方法。21-三体综合征染色体检验方法染色体病专题知识专家讲座第17页AclassicPCRsystemincludes:primers,dNTP,template,polymeraseandreactionbuffer.PCR-polymerasechainreaction染色体病专题知识专家讲座第18页PCRwasdevelopedbyKaryMullisin1983.

In1993,MulliswasawardedtheNobelPrizeinChemistryforhisworkonPCR.PCR-polymerasechainreaction染色体病专题知识专家讲座第19页PRINS原理PRINS原理为在退火温度下，使已变性染色体与未标识寡核苷酸特异性（引物）结合，在DNA聚合酶催化下，以标识脱氧核苷酸为底物，在适当温度下进行延伸反应，合成含有标识DNA链，标识DNA链经过对应检测系统而被检测。染色体病专题知识专家讲座第20页PRINS结果示例Chromosome9islabeledbyPRINSingreen.

染色体病专题知识专家讲座第21页3.PCR-STR利用21号染色体上短串联重复序列(shorttandemrepeats，STR)，经过电泳和定量法进行诊疗。注：试验课已安排对应内容。21-三体综合征染色体检验方法染色体病专题知识专家讲座第22页PCR-STR试验结果示例Figure2.ExampleofanalysispolymorphismsbyPAGE.Fa-father;Mo-mother;HN-normalsibling;Pr-proband.染色体病专题知识专家讲座第23页21-三体分子遗传学21号染色体是人类染色体中最小一条，由51×106bp组成，约长46cm，包含600～1000个基因，占整个人类基因组1.7%。21三体表现与21q关系极大。Down’s综合征分子解剖示意图

染色体病专题知识专家讲座第24页1960年由Edward报道，又称为Edward综合征。发病率为1/3500～1/8000，个别地域达1/800～1/400。男女比为1:4，发病率与母亲年纪相关。临床表现：严重畸形，95%病例有先天性心脏病,患儿大多在2～3个月内死亡，极个别超出儿童期，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下。18-三体综合征染色体病专题知识专家讲座第25页18-三体综合征临床特征染色体病专题知识专家讲座第26页18-三体综合征临床特征染色体病专题知识专家讲座第27页18-三体综合征核型核型：47,XX(XY),+1880%为纯合型，10%为嵌合型，其它为各种易位。染色体病专题知识专家讲座第28页18-三体综合征患者染色体病专题知识专家讲座第29页1957年Bartholin首先描述；1960年Patau确认为13-三体，又称Patau综合征。发病率为1/25000，女性多于男性。发病率与母亲年纪相关。45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死亡。13-三体综合征染色体病专题知识专家讲座第30页13-三体综合征患者临床表现临床表现：发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、眉疏、多指(趾)、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。染色体病专题知识专家讲座第31页核型：80%病例为纯合型(47,XX(XY),+13)，其次为易位型(46,XX(XY),-14,+t(13q14q))，少数为嵌合型。13-三体综合征患者核型染色体病专题知识专家讲座第32页13-三体综合征患者染色体病专题知识专家讲座第33页1963年Lejeune首先报道，因患儿哭声似猫叫，又称“猫叫综合征”。发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位。大部分患者能活到儿童期，少数可到成年。临床表现：患儿在婴幼儿时期哭声似小猫叫，小头，满月脸，眼裂过宽，眼角向外下倾斜，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。核型：46,XX,del(5)(p15)80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。5p-三体综合征染色体病专题知识专家讲座第34页猫叫综合征患者(A面容；B核型图；C成人)

C5p-三体综合征患者及核型染色体病专题知识专家讲座第35页5p-三体综合征患者染色体病专题知识专家讲座第36页性染色体病性染色体病

(sexchromosomaldisease)

是因为性染色体数目或结构异常造成疾病，占全部染色体病1/3。总发病率为1/500，大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状，所以性染色体病含有显著性发育异常特征。

染色体病专题知识专家讲座第37页Klinefelter综合征1942年

Klinefelter首先发觉。又称先天性睾丸发育不全、克氏征。1959年Jacob证实核型为47,XXY。发病率1/1000～1/500。在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中占到1/10。染色体病专题知识专家讲座第38页Klinefelter综合征临床特征临床特征：阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。嵌合型中正常细胞百分比大时，临床表现轻，可有生育力。染色体病专题知识专家讲座第39页外生殖器发育不良Klinefelter综合征患者乳房发育女性化趋向染色体病专题知识专家讲座第40页Klinefelter综合征核型染色体病专题知识专家讲座第41页致病机制：本病纯合体产生原因：①母亲卵母细胞减数分裂X染色体不分离。②父亲精子形成过程中X、Y染色体不分离所致。临床治疗：该综合征用睾丸酮（Testosterone）治疗能够收到一定效果，它可促使第二性征发育，改进病患者心理状态。

Klinefelter综合征致病机制及治疗染色体病专题知识专家讲座第42页1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47,XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。XYY综合征染色体病专题知识专家讲座第43页临床表现：在男婴中发生率为1/900。表型普通正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数能够生育。含有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发觉本病患者较多。XYY纯合型核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离结果。

XYY综合征染色体病专题知识专家讲座第44页XYY综合征患者染色体病专题知识专家讲座第45页XYY综合征患者核型分析染色体病专题知识专家讲座第46页1959年Jacob首先发觉一例47,XXX女性，称为“超雌”(superfemale)。发病率在女婴中为1/1000。临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功效低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍，2/3患者智力稍低。少数患者有4条甚至5条X染色体。X染色体越多，智力越低，畸形也越重。多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。多X综合征染色体病专题知识专家讲座第47页多X综合征核型染色体病专题知识专家讲座第48页1938年Turner首先报道，又称先天性卵巢发育不全。1959年Ford证实核型为45,X。发病率在女婴中为1/5000，