失眠患者药物选择

失眠患者药品选择第1页内容常用镇定催眠药品概述失眠患者药品选择指南推荐唑吡坦治疗失眠优势第2页1980’1960’1900’巴比妥类苯二氮卓类非苯二氮卓类苯巴比妥异戊巴比妥司可巴比妥地西泮劳拉西泮阿普唑仑艾司唑仑扎来普隆佐匹克隆唑吡坦镇定催眠药品发展史第3页镇定催眠药品发展主要时间点1904第一种商品化巴比妥类药品—巴比妥上市1912苯巴比妥上市1970s巴比妥类药品占据主导1960第一种苯二氮卓类药品氯氮卓投入临床使用1963地西泮投入临床使用苯二氮卓类药品占据主导1988第一种非苯二氮卓类药品唑吡坦上市1996唑吡坦在中国上市1987佐匹克隆上市2023右佐匹克隆上市2023右佐匹克隆在中国上市非苯二氮卓类药品异军突起1999扎来普隆上市第4页常用失眠治疗药品苯二氮卓类非苯二氮卓类褪黑素受体激动剂抗抑郁药品艾司唑仑、阿普唑仑、

地西泮、劳拉西泮等唑吡坦、佐匹克隆

扎来普隆、右佐匹克隆阿米替林、多塞平

文拉法新、度洛西汀雷美尔通、阿戈美拉汀

特斯美尔通苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs)中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.第5页苯二氮卓类镇定催眠药概述20世纪60年代后相继问世一类具有镇定、催眠及抗焦虑等作用药品，以其显著优于巴比妥类药品特性而被广泛应用于失眠治疗作用机制与巴比妥类药品相同，同为GABA受体激动剂药理学作用包括镇定、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用除镇定催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫连续治疗第6页苯二氮卓类药品作用机制

GABAa受体非特异性作用于α1、α2、α3或α5亚基氯离子通道开放氯离子流入细胞内苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不一样作用靶点与巴比妥增加氯离子通道开放时间不一样，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞

镇定催眠开放频率增加杨世杰.药理学.第二版.2023:115.苯二氮卓类作用于GABAa受体第7页苯二氮卓类药品对睡眠构造影响大部分苯二氮卓类药品均会对睡眠构造造成如下变化缩短睡眠潜伏期减少觉醒次数常减少非迅速眼动期第一阶段时间增加非迅速眼动期第二阶段时间显著减少非迅速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠)增加从入睡到第一次迅速眼动期睡眠时间减少迅速眼动期睡眠苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非迅速眼动期睡眠第二阶段实现，长期使用常会使其对睡眠构造影响削弱HobbsWR,RallTW,VerdoornTA.Hypnoticsandsedatives;ethanol.In:GilmanAG,consultinged.;HardmanJG,LimbirdLE,eds-inchief;MolinoffPB,RoddonRW,eds.Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.9thed.NewYork,NY:McGraw-HillBookCo.;1996:361–396.第8页苯二氮卓类药品不良反应苯二氮卓类药品对GABAa受体非特异性作用机制造成显著不良反应GABAa受体α1亚基氯离子通道开放镇定催眠1α3亚基α2亚基α5亚基抗焦虑、肌松1认知和记忆功能损害1抗焦虑21.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2023;8(10):445-450.2.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2023;25(46):10682-10688.3.TheAmericanPsychiatricPressTextbookofSubstanceAbuseTreatment.1994;179-190.4.

LongoLP,etal.AmFamPhysician.2023;61:2121–2128.另外，苯二氮卓类停药可引发反跳性失眠和撤药反应3，并有造成滥用倾向4第9页非苯二氮卓类镇定催眠药概述对苯二氮卓类药品不良反应日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇定催眠药问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药品发展迅速，目前投入临床使用有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆唑吡坦化学构造佐匹克隆化学构造扎来普隆化学构造右佐匹克隆化学构造第10页非苯二氮卓类药品作用机制GABAa受体α1亚基氯离子通道开放

神经细胞氯离子进入神经细胞镇定催眠细胞膜超极化细胞兴奋性减少与苯二氮卓类相比，非苯二氮卓类特异性作用于GABAa受体α1亚基，因此不良反应更少1.DarcourtG,etal.JPsychopharmacol.1999;13(1):81-93.2.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2023;8(10):445-450.非苯二氮卓类第11页内容常用镇定催眠药品概述失眠患者药品选择指南推荐唑吡坦治疗失眠优势第12页失眠治疗应避免药品负面效应恢复社会功能提升生活质量减少或消除躯体疾病有关风险改善睡眠质量增加有效睡眠时间避免药品干预负面效应失眠治疗目标中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.第13页治疗药品选择关键在于把握获益与风险平衡在选择干预药品时，需考虑药品不良反应、症状针对性、既往用药反应、患者一般情况、目前用药互相作用以及现患其他疾病1半衰期过短过长唑吡坦T1/2：2.4小时4扎来普隆2右佐匹克隆2苯二氮卓类3无法维持睡眠宿醉1.中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.

2.ClinicalGuidelineforEvaluationandManagementofChronicInsomniainAdults,2023.3.HeatherAshton.Benzodiazepines:HowTheyWork&HowtoWithdraw.RevisedEdition,2023.4.黄薛冰,等.临床精神医学杂志.2023;10(4):253-254.5.数据起源：药智数据.T1/2：1小时5T1/2：6小时5第14页失眠药品治疗策略《中国成人失眠诊断与治疗指南》失眠药品治疗策略推荐失眠继发于或伴发于其他疾病时，应同步治疗原发或伴发疾病药品治疗同步应帮助患者建立健康生活习惯治疗开始后监测并评定治疗反应如条件具有，应在药品干预同步进行认知行为治疗原发性失眠首选短效BZRAs，如唑吡坦如首选药品无效或无法依从，更换为另一种短中效BZRAs或褪黑素受体激动剂添加具有镇定催眠作用抗抑郁药，尤其适用于伴焦虑和抑郁症状失眠患者BZRAs或褪黑素受体激动剂可与抗抑郁药联用老年患者推荐应用非苯二氮卓类或褪黑素受体激动剂抗组胺药品、抗过敏药品或其他辅助睡眠非处方药不宜用于治疗慢性失眠中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.第15页苯二氮卓受体激动剂不良反应评价日间困倦头昏肌张力减退认知功能减退反跳性失眠药品滥用苯二氮卓类非苯二氮卓类VS半衰期短，次日残余效应被最大程度地减少，一般不产生日间困倦，产生药品依赖风险较传统苯二氮卓类低，治疗失眠安全、有效，长期使用无显著药品不良反应中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.第16页慢性失眠应使用非苯二氮卓类药品间歇治疗对于慢性失眠患者，从安全角度和服药依从性方面考虑，提倡非苯二氮卓类药品间歇治疗，即每七天选择数晚服药而不是连续每晚用药《中国成人失眠诊断与治疗指南》间歇治疗(每七天给药3~5次)患者根据睡眠需求按需服用预期入睡困难时：于上床睡眠前5~10分钟服用根据夜间睡眠需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，能够服用(仅适合使用短半衰期药品)根据白天活动需求(次日有主要工作或事务时),于睡前服用中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.第17页共病精神障碍失眠患者药品治疗精神障碍患者常存在失眠症状，应由精神科医师治疗和控制原发病，同步治疗失眠症状精神分裂症合并失眠：抗精神病药品治疗为主必要时辅以镇定催眠药品治疗失眠抑郁障碍合并失眠：CBT-I治疗失眠同步应用

具有催眠作用抗抑郁剂抗抑郁剂(单药或组合)+

镇定催眠药品(III级推荐)焦虑障碍合并失眠：以抗焦虑药品为主必要时睡前加用镇定催眠药品中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.第18页老年失眠患者药品治疗12354首选非药品治疗，尤其强调接收CBT-I(I级推荐)

药品治疗：推荐非BZDs或褪黑素受体激动剂(II级推荐)必需使用BZDs时需谨慎，注意不良反应及

意外伤害治疗剂量应从最小有效剂量开始短期应用或采取间歇疗法中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.第19页睡眠呼吸障碍合并失眠慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停低通气综合征慎用BZDs轻-中度COPD稳定期non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚无呼吸功能不良反应报道老年睡眠呼吸暂停单用唑吡坦等短效促眠药品可获益高碳酸血症显著COPD急性加重期、限制性通气功能障碍失代偿期禁用BZDs褪黑素受体激动剂雷美尔通伴呼吸系统疾病失眠患者药品治疗中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.第20页

缺乏资料动物试验中没有致畸作用，必要时可短期服用(IV级推荐)推荐非药品干预伎俩(I级推荐)安全性唑吡坦哺乳期妊娠期及哺乳期失眠患者药品治疗中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.第21页65岁以上老年失眠患者首选唑吡坦唑吡坦作用时间短，减少宿醉效应，减少摔倒风险，是65岁以上老年失眠患者首选药品工作年纪人群中唑吡坦和佐匹克隆均可使用，而佐匹克隆可影响驾驶行为，且在口腔中留下金属味道GuidelinesfortheInpatientTreatmentofInsomniainAdult,Version3.第22页变更药品指征推荐治疗剂量无效产生耐受性不良反应严重与治疗其他疾病药品有互相作用使用超出6个月高危人群(有成瘾史患者)中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2023.第23页NICE推荐：需考虑非苯二氮卓类药品不良反应换药对非苯二氮卓类药品(如唑吡坦)无反应失眠患者不应更换为其他非苯二氮卓类，仅当患者经历药品引发不良反应(如佐匹克隆金属味道)时才可更换由于佐匹克隆宿醉风险，65岁以上现服用佐匹克隆老年患者如需继续服药，应更换为唑吡坦现服用佐匹克隆工作年纪人群如经历宿醉效应和不良味道，应允许更换为其他非苯二氮卓类药品GuidelinesfortheInpatientTreatmentofInsomniainAdult,Version3.第24页内容常用镇定催眠药品概述失眠患者药品选择指南推荐唑吡坦治疗失眠优势第25页镇定催眠药品种类繁多，如何选择呢？疗效安全性VS唑吡坦苯二氮卓类非苯二氮卓类第26页第27页唑吡坦药代动力学特点达峰时间0.5~3小时半衰期平均2.4小时(0.7~3.5)作用时间6小时口服生物利用度70%血浆蛋白结合率(92.5±0.1)%表观分布容积(0.54±0.2)L/k肝首过效应35%代谢途径尿(56%)粪便(37%)起效快、半衰期短、生物利用度高、无蓄积作用黄薛冰,等.临床精神医学杂志.2023;10(4):253-254.第28页唑吡坦起效迅速镇定催眠药起效时间(min)奥沙西泮30-60劳拉西泮30-60氯硝西泮20-60替马西泮45-60唑吡坦30DAVIDJ.KUPFERetal.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997,36(5):341-6.第29页唑吡坦半衰期短于苯二氮卓类药品镇定催眠药半衰期(min)劳拉西泮110~12小时地西泮115~60小时阿普唑仑110~12小时艾司唑仑118~二十四小时佐匹克隆14~6小时唑吡坦2平均2.4小时1.WHOProgrammeonSubstanceAbuse:RationaleUseofBenzodiazepines,1996.2.黄薛冰,等.临床精神医学杂志.2023;10(4):253-254.第30页第31页唑吡坦显著缩短入睡时间纳入60例研究对象对照试验，分为失眠患者组(n=27)和正常对照组(n=33)，患者组给予唑吡坦治疗，通过多导睡眠图(PSG)连续监测探讨唑吡坦对失眠症患者睡眠脑电活动影响患者组睡眠潜伏期时间(min)P<0.01患者其他睡眠指标如睡眠总时间、觉醒时间、睡眠效率与基线值相比也得到显著改善李素芳,等.中国神经精神疾病杂志.2023;34(5):303-305.治疗前后患者组睡眠潜伏期对比第32页唑吡坦显著减少觉醒次数纳入95例失眠患者双盲随机对照试验，分别给予唑吡坦(n=47)和三唑仑(n=48)治疗，于第8~90天内评定临床睡眠指标，对比唑吡坦和三唑仑疗效和安全性81530456075900.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0**与三唑仑相比P<0.05唑吡坦三唑仑与基线相比次数变化值夜间醒来次数变化......*唑吡坦三唑仑*与三唑仑相比P<0.05815306090平均夜间觉醒时间(min)01020304050在第60天时唑吡坦组夜间觉醒次数和时间均显著低于三唑仑组R.Pagot,etal.CurrentTherapeuticResearch.1993;53(1):88-97.夜间觉醒时间变化(n=47)(n=48)(n=47)(n=48)治疗天数(日)治疗天数(日)第33页唑吡坦连续有效减少入睡时间基线第1周第2周第3周第4周睡眠潜伏期相比基线变化值(min)纳入178例慢性失眠患者随机对照双盲试验，分别给予唑吡坦(15mg)、唑吡坦(10mg)和抚慰剂治疗31天，评定患者睡眠潜伏期、总睡眠时间等各项指标.成果显示，唑吡坦治疗4周连续有效唑吡坦治疗4周连续有效*****与抚慰剂相比P<0.05HenryLahmeyer,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(3):134-144.第34页唑吡坦显著改善生活质量生活质量评分改善率(%)抑郁症伴失眠患者联用唑吡坦后生活质量改善优于单独用药组纳入229例抑郁症伴失眠患者多中心随机对照研究，比较帕罗西汀单独用药与联用唑吡坦对患者失眠症状、抑郁症状及其生活质量影响P=0.00季建林,等.中华医学杂志.2023;87(23):1585-1589.第35页失眠治疗效果—唑吡坦VS

阿普唑仑纳入20例多种精神障碍伴发失眠症状患者，平均(38.53±10.54)岁。采取本身对照开放性研究办法，分别给予唑吡坦和阿普唑仑各治疗一周，评定睡眠质量和安全性指标入睡时间(分)患者人数(名)睡眠连续时间(小时)P<0.05行养玲,等.中国行为医学科学杂志.2023;11(2):186.唑吡坦组患者入睡时间显著短于阿普唑仑组患者人数(名)第36页失眠治疗效果—唑吡坦VS

阿普唑仑纳入20例多种精神障碍伴发失眠症状患者，平均(38.53±10.54)岁。采取本身对照开放性研究办法，分别给予唑吡坦和阿普唑仑各治疗一周，评定睡眠质量和安全性指标夜间觉醒次数醒后感觉P>0.05P<0.05行养玲,等.中国行为医学科学杂志.2023;11(2):186.患者人数(名)患者人数(名)唑吡坦组患者醒后感觉显著优于阿普唑仑组第37页失眠治疗效果—唑吡坦VS

艾司唑仑142名失眠患者随机分为唑吡坦组(n=75)和艾司唑仑组(n=67)治疗10天，分别于治疗前、治疗后第5天和第10天评定患者睡眠情况和不良反应入睡时间卡方检查值睡眠时间卡方检查值治疗前后比较P<0.01组间比较P>0.05唑吡坦在减少入睡时间、增加睡眠时间、减少觉醒次数、提升睡眠质量等方面疗效与艾司唑仑相称治疗前后比较P<0.01组间比较P>0.05李侃,等.世界临床药品.2023;26(12):760-762.第38页失眠治疗效果—唑吡坦VS

佐匹克隆纳入479例慢性原发性失眠患者双盲等效性研究，分别给予唑吡坦和佐匹克隆治疗，对比唑吡坦和佐匹克隆疗效和安全性唑吡坦组顺利入睡患者百分比显著高于佐匹克隆组入睡时间得到改善患者百分比(%)P=0.041STSUTSUI,etal.TheJournalofInternationalMedicalResearch.2023;29:163-177.第39页失眠治疗效果—唑吡坦VS

右佐匹克隆纳入70名失眠患者随机对照研究，分别给予唑吡坦(n=35)和佐匹克隆(n=35)治疗2周，成果显示唑吡坦和右佐匹克隆治疗失眠疗效相称睡眠障碍量表评分黎鹏.中国药房.2023;32:3017-3018.P>0.05第40页失眠治疗效果—唑吡坦VS

扎来普隆纳入238名失眠患者多中心随机双盲对照研究，分别给予唑吡坦(n=120)和佐匹克隆(n=118)治疗2周，成果显示唑吡坦和扎来普隆治疗失眠疗效相称患者人数(名)P>0.05李乐华,等.中国新药与临床杂志.2023;11(22):667-670.第41页第42页药品安全性—唑吡坦VS阿普唑仑纳入20例多种精神障碍伴发失眠症状患者，平均(38.53±10.54)岁。采取本身对照开放性研究办法，分别给予唑吡坦和阿普唑仑各治疗一周，评定睡眠质量和安全性指标唑吡坦组不良反应发生率低于阿普唑仑组行养玲,等.中国行为医学科学杂志.2023;11