慢性乙型病毒性肝炎防治

慢性乙型病毒性肝炎防治

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HBV病原学主要内容1

HBV感染流行病学2

HBV感染自然史3

预防4

HBV感染临床体现及诊断56

慢性乙型病毒性肝炎治疗第2页Logo一、HBV病原学乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae），基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV已发觉有A~I9个基因型，在我国以B型和C型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌；HBeAg阳性患者对干扰素α治疗应答率高于C基因型（41%：15%）。第3页Logo一、HBV病原学第4页Logo一、HBV病原学部分双链状HBVDNA以负链DNA为模板

共价闭合环状DNA(cccDNA）12不一样长度mRNA43前基因组RNA和编码HBV多种抗原5第5页Logo二、HBV感染流行病学乙型肝炎病毒感染是一种全球性健康问题，主要流行于亚洲、非洲、欧洲南部和拉丁美洲。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国属HBV感染高流行区，1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18％，5岁下列小朋友为1%。据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2023万例。第6页Logo二、HBV感染流行病学传染源：HBV携带者和乙型肝炎患者。HBsAg携带者常无症状，不易被发觉，是最主要传染源。传染性强弱与病毒复制状态有关。HBeAg、HBV-DNA阳性者传染性强。传输途径：主要经血和血制品、母婴、破损皮肤和粘膜及性接触传输。第7页Logo二、HBV感染流行病学HBV不经呼吸道和消化道传输，因此日常学习、工作或生活接触，犹如一办公室工作(包括共用计算机等办公用具)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露接触，一般不会传染HBV。蚊、臭虫等吸血昆虫在HBV传输中作用尚无确实证据人群易感性：人群对HBV普遍易感。新生儿、HBsAg阳性者家庭组员、经常接触乙肝患者医务人员等是重点易感人群。第8页三、HBV感染自然史免疫耐受期免疫清除期非活动或低（非）复制期再活动期HBVDNA（IU/mL）＞2×1052×105-2×109＜2×1032×103-2×107HBeAg阳性阳性阴性阴性ALT正常增高或波动正常增高或波动肝组织学无显著异常或轻度炎症纤维化中度或严重炎症、纤维化迅速进展无显著异常或轻度炎症中度或严重炎症、纤维化临床诊断慢性HBV携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎，乙型肝炎肝硬化非活动性HBsAg携带者HBeAg阴性慢性乙型肝炎，乙型肝炎肝硬化肝硬化发生很少2-4％/年很少2-3％/年HBsAg转阴无无1-2％/年无第9页Logo四、慢性乙型肝炎预防（一）乙型肝炎疫苗预防（二）传输途径预防（三）意外暴露HBV后预防

（四）对患者和携带者管理第10页Logo五、临床体现及诊断临床体现：临床症状呈多样性，轻者无症状或症状轻，重者可出现食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、全身乏力和黄疸等。慢性乙型病毒性肝炎长期或反复发作，可引发肝脏和脾脏肿大、肝病面容、肝掌和蜘蛛痣，部分患者出现出血倾向、内分泌紊乱等。少数患者还出现多种肝外体现，如肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、多发性神经炎等第11页Logo五、临床体现及诊断临床诊断：既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性史超出6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查成果，可将慢性HBV感染分为：（一）慢性乙型肝炎1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎（二）乙型肝炎肝硬化1.代偿期肝硬化2.失代偿期肝硬化（三）携带者1.慢性HBV携带者2.非活动性HBsAg携带者（四）隐匿性慢性乙型肝炎第12页Logo慢性HBV感染分类HBsAgHBeAg抗-HBeHBV-DNAALT肝组织学检查

慢性乙型肝炎HBeAg阳性++-+连续或反复升高有肝炎病变HBeAg阴性+-+/-+连续或反复异常有肝炎病变乙型肝炎肝硬化代偿期ALT和AST可异常失代偿期ALT和AST不一样程度升高携带者慢性HBV携带者++/--/++正常一般无显著异常非活动性HBsAg携带者+-+/-检测不到或低于最低检测限正常HAI<4或其他半定量计分系统病变轻微隐匿性有肝炎临床体现---/++-第13页Logo五、临床体现及诊断有关检查：（一）生化学检查1.ALT和AST：一般可反应肝细胞损伤程度，最为常用。2.胆红素：一般与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引发胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升≥1×ULN，可≥10×ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3.凝血酶原时间（PT）及PTA：PT是反应肝脏凝血因子合成功能主要指标，PTA是PT测定值常用表达办法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40％下列为肝衰竭主要诊断标准之一，<20％者提醒预后不良。亦有用国际标准化比值（INR）来表达此项指标者，INR值升高同PTA值下降有同样意义。4.胆碱酯酶：可反应肝脏合成功能，对理解病情轻重和监测肝病发展有参照价值。5.血清白蛋白：反应肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者血清白蛋白下降或球蛋白升高，体现为血清白蛋白／球蛋白比值减少。6.甲胎蛋白（AFP）：显著升高往往提醒HCC，可用于监测HCC发生；AFP升高也可提醒大量肝细胞坏死后肝细胞再生，也许有助于判断预后。但应注意AFP升高幅度、连续时间、动态变化及其与ALT、AST关系，并结合患者临床体现和B超等影像学检查成果进行综合分析。第14页Logo五、临床体现及诊断有关检查：（二）HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM，HBsAg阳性表达HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表达对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴而抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换；HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高指标；抗-HBe阳性表达HBV复制水平低（但有前C区突变者例外）；HBeAg转阴而抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBcIgM阳性提醒HBV复制，多见于乙型肝炎急性期；抗-HBc总抗体主要是抗-HBcIgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。第15页Logo五、临床体现及诊断两对半分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc意义++急性肝炎早期，传染性强。+++“大三阳”，急性或慢性现症感染，传染性强。+++“小三阳”，有没有传染性应结合HBV-DNA检查成果。++有过HBV感染，目前有没有传染性应结合HBV-DNA检查成果。++HBV感染恢复期，有免疫力，无传染性。+注射疫苗后或遥远过去有过HBV感染++窗口期，抗-HBs即将出现；HBV感染已过。第16页Logo五、临床体现及诊断有关检查：

（三）HBVDNA和变异检测1.HBVDNA定性和定量检测：可反应病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染诊断、治疗适应证选择及抗病毒疗效判断。2.HBV耐药突变株检测：常用办法有：（1）HBV聚合酶区基因序列分析法；（2）限制性片段长度多态性分析法（RFLP）；（3）荧光实时PCR法；（4）线性探针反向杂交法等。第17页Logo五、临床体现及诊断有关检查：（四）慢性乙型肝炎影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。影像学检查主要目标是监测慢性乙型肝炎临床进展、理解有没有肝硬化、发觉和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。（五）慢性乙型肝炎病理学诊断肝组织病理学检查是“金标准”：★明确诊断★衡量肝脏炎症活动度★衡量纤维化程度★决定治疗方案，预测药品疗效。对肝病而言，肝组织学是比血清ALT更敏捷而精确指标第18页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗总体目标：最大程度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调整、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范抗病毒治疗。第19页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗抗病毒治疗●一般适应证包括：(1)HBVDNA≥104拷贝/ml（相称于2023IU/mL）；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3)ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。●对连续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有下列情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗（1）对ALT大于正常上限且年纪>40岁者，也应考虑抗病毒治疗。（2）对ALT连续正常但年纪较大者（>40岁），应密切随访，最佳进行肝活检；假如肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗（3）动态观测发觉有疾病进展证据（如脾脏增大）者，提议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。●在开始治疗前应排除由药品、酒精或其他原因所致ALT升高，也应排除应用降酶药品后ALT临时性正常。第20页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗干扰素α治疗：

●

我国已同意一般干扰素α（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素α（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。●荟萃分析表白，一般干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。●有研究以为，一般IFN-α疗程最少1年才能取得较好疗效。●国际多中心随机对照临床试验显示，聚乙二醇化干扰素α（2a和2b），有类似HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率。第21页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗干扰素α治疗注意问题：（一）干扰素抗病毒疗效预测原因：（1）治疗前高ALT水平；（2）HBVDNA<2×108拷贝／ml；（3）女性；（4）病程短；（5）非母婴传输；（6）肝脏纤维化程度轻；（7）对治疗依从性好；（8）无HCV、HDV或HIV合并感染者；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。其中治疗前HBVDNA、ALT水平及患者性别是预测疗效主要原因。治疗12周时早期病毒学应答对预测疗效也很主要。有研究表白，在PegIFN-α2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用。第22页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

干扰素α治疗注意问题：(二)干扰素治疗监测和随访

治疗前应检查：(1)生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA基线状态或水平；(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5)排除本身免疫性疾病；(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。第23页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗干扰素α治疗注意问题：(二)干扰素治疗监测和随访

治疗过程中应检查：(1)开始治疗后第1个月，应每1~2周检查1次血常规，后来每个月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每个月1次，连续3次，后来随病情改可每3个月1次；(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药品控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同步应每个月检查甲状腺功能和血糖水平；(5)应定期评定精神状态，对出现显著抑郁症和有自杀倾向患者，应立即停药并密切监护。第24页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

干扰素α治疗注意问题：（三）干扰素不良反应及其处理1.流感样症候群体现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等。2.一过性骨髓抑制主要体现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。（中性粒细胞绝对计数≤1.0*109/L，血小板≤50*109/L;中性粒细胞绝对计数≤0.75*109/L，血小板≤30*109/L）3.精神异常可体现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。4.干扰素可诱导产生本身抗体和本身免疫性疾病包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。5.其他少见不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等第25页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

干扰素α治疗注意问题：

(四)干扰素治疗禁忌证干扰素治疗绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制癫痫、未戒断酗酒/吸毒者、未经控制本身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状心脏病。干扰素治疗相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和（或）血小板计数<50×109/L，总胆红素>51μmol/L（尤其是以间接胆红素为主者。）第26页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗核苷（酸）类似物治疗：

（一）拉米夫定（1amivudine）国内外随机对照临床试验表白，每日口服100mg可显著抑制HBVDNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提升。治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗能够减轻炎症，减少肝纤维化和肝硬化发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。随用药时间延长,患者发生病毒耐药变异百分比增高（第1、2、3、4年分别为14％、38％、49％和66％），从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBVDNA和ALT水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已同意拉米夫定用于肝功能代偿成年慢性乙型肝炎患者。国外研究成果显示，拉米夫定治疗小朋友慢性乙型肝炎疗效与成人相同，安全性良好。第27页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

核苷（酸）类似物治疗：

（二）阿德福韦酯（adefovirdipivoxil）目前临床应用阿德福韦酯是阿德福韦前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。随机双盲抚慰剂对照临床试验表白，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可显著抑制HBVDNA复制。且其耐药发生率低，本药对拉米夫定耐药变异代偿期和失代偿期肝硬化患者都有效。在较大剂量时有一定肾毒性，主要体现为血清肌酐升高和血磷下降，但每日10mg剂量对肾功能影响较小，每日10mg，治疗48～96周，约有2％～3％患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg／dl（44.2μmol／L）。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。第28页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

核苷（酸）类似物治疗：

（三）恩替卡韦（entecavir）恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表白，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定；Ⅲ期临床研究表白，对发生YMDD变异者将剂量提升至每日1mg能有效抑制HBVDNA复制。对初治患者治疗1年时耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时耐药发生率为5.8％。我国SFDA也已同意用于治疗慢性乙型肝炎患者。第29页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

核苷（酸）类似物治疗：

（二）核苷（酸）类似物治疗有关问题1.治疗前有关指标基线检测:（1）生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；（2）病毒学标志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最佳行肝穿刺检查。2．治疗过程中有关指标定期监测:（1）生化学指标，治疗开始后每个月1次、连续3次，后来随病情改善可每3个月1次；（2）（病毒学标志，主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，后来每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗:有研究表白，除基线原因外，治疗早期病毒学应答情况可预测长期疗效和耐药发生率。第30页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

核苷（酸）类似物治疗：

（二）核苷（酸）类似物治疗有关问题4.密切关注患者治疗依从性问题:包括用药剂量、使用办法、是否有漏用药品或自行停药等情况，确保患者已经理解随意停药也许造成风险，提升患者依从性。5.少见、罕见不良反应预防和处理：核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用确有少见、罕见严重不良反应发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引发关注。提议治疗前认真问询有关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶显著升高，并伴对应临床体现者，如全身情况变差、显著肌痛、肌无力等症患者，应密切观测，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其他药品，并给予积极对应治疗干预。第31页第32页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

抗病毒治疗推荐意见

（一）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者临时不需抗病毒治疗，但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-α或核苷(酸)类似物治疗。对年纪>40岁，尤其是男性或有HCC家族史者，虽然ALT正常或轻度升高，也强烈提议做肝组织学检查，确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。第33页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

抗病毒治疗推荐意见

（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者对于HBVDNA定量≥1×105拷贝／ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据详细情况和患者意愿，选用IFNα（ALT水平应<10×ULN）或核苷（酸）类似物治疗。对HBVDNA阳性但低于1×105拷贝／ml者，经监测病情3个月，HBVDNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗。第34页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗抗病毒治疗推荐意见

（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1.一般IFNα5MU，每七天3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提升疗效亦可延长疗程至1年或更长。应注意剂量及疗程个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药品。2.PegIFNα-2a180μg，每七天1次，皮下注射，疗程1年。剂量应根据患者耐受性等原因决定。3.拉米夫定100mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBVDNA检测不到或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，提议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次（每次最少间隔6个月），仍保持不变者能够停药，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。4.阿德福韦酯10mg，每日1次口服。5.恩替卡韦0.5mg（对拉米夫定耐药患者为1mg），每日1次口服。

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抗病毒治疗推荐意见

（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBVDNA定量≥1×104拷贝／ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2ULN，但肝组织学检查显示KnodellHAI≥4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBVDNA，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，最少为1年。因需要较长期治疗，最佳选用IFNα,ALT水平应<10×ULN或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低核苷（酸）类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如连续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。

第36页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗抗病毒治疗推荐意见

（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者1.一般IFNα5MU每七天3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程最少1年2.PegIFNα-2a180μg，每七天1次，皮下注射，疗程最少1年。3.阿德福韦酯10mg，每日1次口服，疗程最少1年。当监测3次（每次最少间隔6个月）HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限和ALT正常时能够停药。4.拉米夫定100mg，每日1次口服，疗程最少1年。5.恩替卡韦0.5mg（对拉米夫定耐药患者为1mg），每日1次口服。

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抗病毒治疗推荐意见

（四）代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者治疗指征为HBVDNA≥105拷贝／ml，HBeAg阴性者为HBVDNA≥104拷贝／ml，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和减少肝功能失代偿和HCC发生。1.拉米夫定100mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。2.阿德福韦酯10mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。3.干扰素因其有造成肝功能失代偿等并发症也许，应十分谨慎。如以为有必要，宜从小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐增加到预定治疗剂量。

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抗病毒治疗推荐意见

（五）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征为HBVDNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能变化终末期肝硬化最后止局。干扰素治疗可造成肝衰竭，因此，属禁忌证。对于病毒复制活跃和炎症活动失代偿期肝硬化患者，在其知情同意基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已同意能治疗耐药变异核苷（酸）类似物。

第39页Logo五、慢性乙型病毒性肝炎治疗抗病毒治疗推荐意见

（六）核苷（酸）类似物耐药预防和治疗1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得连续应答患者（如ALT正常、HBeAg阳性免疫耐受期），尤其是当这些患者＜30岁时，应当尽可能避免使用核苷（酸）类似物治疗。2.谨慎选择核苷（酸）类药品：最佳选用抗病毒作用强和耐药发生率低药品。3.治疗过程中密切监测：定期检测HBVDNA，及时发觉原发性无应答或病毒学突破。4.一旦发觉耐药，尽早给予救援治疗：拉米夫定---加用阿德福韦酯；替比夫定、恩替卡韦--加用阿德福韦酯；阿德福韦酯--可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定。核苷（酸）类--改用或加用干扰素类。5.尽可能避免单药序贯治疗：有项床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药者而先后改用其他苷（酸）类药品治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药变异株。因此，应避免单药序贯治疗。6.有关联合治疗有关核苷（酸）类似物联合干扰素类最佳治疗方案尚无一致意见，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，由于可造成外周神经肌肉疾病。采取不一样核苷（酸）初始联合治疗临床价值尚需深入研究。

第40页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

特殊情况处理(一)通过规范一般干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征能够选用核苷（酸）类似物再治疗。（二）对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答患者，即治疗最少6个月时血清HBVDNA下降幅度＜2log10，应变化治疗方案继续治疗。（三）应用化疗和免疫抑制剂治疗患者对于因其他疾病而接收化疗、免疫抑制剂（尤其是肾上腺糖皮质激素）治疗HBsAg阳性者，虽然HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗停顿后，应根据患者病情决定拉米大定停药时间。对拉米大定耐药者，可改用其他已同意能治疗耐药变异核苷（酸）类似物。核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。（四）HBV/HCV合并感染患者治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBVDNA≥104拷贝/mL，而HCVRNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBVDNA水平高且可检测到HCVRNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBVDNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。第41页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

特殊情况处理（五）HBV和HIV合并感染患者治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准患者应当实行治疗。对一过性或轻微ALT升高（1~2×ULN）患者，应当考虑肝活检。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗患者（CD4＞500／mm3），应选用无抗HIV活性药品进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于需同步进行抗HBV和抗HIV治疗患者，应优先选用拉米夫定加替诺福韦，或恩曲他滨加替诺福韦。对于正在接收有效HARRT治疗患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药品，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用替诺福韦或阿德福韦酯治疗。当需要变化HAART方案时，除非患者已经取得HBeAg血清转换、并完成了足够巩固治疗时间，不应当在无有效药品替代前就中断抗乙型肝炎病毒有效药品。（六）乙型肝炎造成肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性通过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应当给予抗病毒治疗。HBV感染所致肝衰竭，无论是急性、亚急性还是慢加急性肝衰竭等，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。第42页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

特殊情况处理（七）乙型肝炎造成原发性肝细胞癌（HCC）初步研究显示，HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发独立危险原因之一，且抗病毒治疗可显著延长肝癌生存期，因此，对HBVDNA阳性非终末期HCC患者提议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。（八）肝移植患者对于拟接收肝移植手术HBV有关疾病患者，如HBVDNA可检测到，最佳于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800IU，后来每七天800IU至每个月应用800U)(II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150mIU/mL，术后六个月内最佳大于500mIU/mL)，但抱负疗程有待深入确定。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已同意能治疗耐药变异核苷(酸)类似物。另外，对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发），可考虑采取拉米夫定加阿德福韦酯联合预防。第43页Logo六、慢性乙型病毒性肝炎治疗

特殊情况处理（九）妊娠有关情况处理育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。在口服抗病毒药品治疗过程中发生妊娠患者，若应用是拉米夫定或其他妊娠B级药品（替比夫定或替诺福韦），在充足通知风险、权衡利弊、患者签订知情同意书情况下，治疗可继