胃癌的分子靶向治疗

胃癌分子靶向治疗

江苏省肿瘤医院内科第1页

晚期胃癌患者主要依靠全身化疗，目前还没有一致公认标准方案，对胃癌治疗有效药品包括氟尿嘧啶、铂类、蒽环类、VP-16等；90年代后来，紫杉类、依立替康及第三代铂类-草酸铂出现，为晚期胃癌治疗提供了新选择，不过新细胞毒性药品联合方案，并没有从主线上提升化疗有效率。

第2页也许取得突破性进展方向在于对胃癌分子生物学深入研究摸索。

第3页近年有关胃癌分子靶向治疗研究也取得了不少进展，这些研究主要针对EGFR通路、抗血管生成、细胞周期素激酶以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等。

第4页针对erb受体家族靶向治疗

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

EGFR单克隆抗体

抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

第5页针对erb受体家族靶向治疗

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

EGFR单克隆抗体

抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

第6页EGFR单克隆抗体

cetuximabPanitumimabandmatuzumab

第7页cetuximab西妥昔单抗已经被同意用于晚期结直肠癌以及头颈部鳞癌治疗，也有研究表白非小细胞肺癌患者从化疗加西妥昔单抗联合治疗中受益。西妥昔单抗也是目前在食管胃肿瘤靶向治疗中研究最多靶向药品。

第8页C225Pinto等采取C225联合FOLFIRI方案治疗进展期胃癌患者，25例病灶可评价患者，成果：3例（12％）完全缓和（CR）；11例（44％）部分缓和（PR）；11例（44％）病情稳定（SD）；临床获益率100％。

第9页C225Suntharalingam等于2023年在ASCO年会上报道采取西妥昔单抗联合放、化疗治疗胃癌和食管癌Ⅰ期临床研究。在37例入组患者中，有30例完成了临床试验，其中67％患者达成了临床完全缓和（CCR），43％患者达成病理完全缓和（PCR）。其方案为，第1周400mg／m2，后来250mg／（m2·周），连用5周，联合紫杉醇50mg／（m2·周）和卡铂，曲线下面积（AUC）为6，同步给予50．4Gy放疗。Safran等采取类似方案治疗食管癌及胃癌患者60例，治疗连续6周，同步联合应用紫杉醇、卡铂及50．3Gy放化疗，成果显示，57例（70％）患者取得了CCR，且发觉皮疹等过敏反应是西妥昔单抗主要不良反应。德国一项II期临床研究中，采取西妥昔单抗与FOLFOX方案联合一线治疗转移性胃癌，共有46例患者可评价疗效，其客观有效率高达65.2%，TTP为7.6月，MST为9.5月。同样显示了良好疗效。第10页Matuzumab马妥昔单抗是一种人化IgG1型抗体，对EGFR具有高度亲和力和特异性，临床前研究显示在几个人类肿瘤移植瘤动物模型中，EMD72023能够抑制肿瘤生长,这些肿瘤包括胃癌、胰腺癌和肺癌。

第11页Matuzumab2023年美国ASCO年会上报告了采取EMD72000联合一线化疗药品治疗晚期胃－食管腺癌Ⅰ期研究。该研究共纳入10例患者，其中9例患者EGFR阳性，试验采取EMD72000和化疗联合办法，EMD72000为400mg或800mg，每七天1次，连续7周，化疗方案为PFL（顺铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），8例可评价患者中，疗效为400mg组4例PR，1例SD和1例疾病进展（PD），800mg组2例均为PR，最常见不良反应为皮肤反应，其中Ⅲ或Ⅳ度不良反应为皮肤脱屑。第12页Matuzumab在另一项I期临床试验中，EMD72023联合ECX（表柔比星+顺铂+卡培他滨）方案治疗EGFR阳性胃癌，在20例可评价病人中，ORR为65%，中位TTP为5.2个月，主要剂量限制性毒性为3度疲劳。

第13页Panitumumab帕尼单抗是一种完全人源化抗EGFR单克隆抗体。在一项III期随机临床研究中，采取帕尼单抗联合最佳支持治疗(BSC)治疗耐药晚期结直肠癌与BSC对比，共463例患者入组。成果显示：尽管总生存两组差异无统计学意义，不过帕尼单抗能显著延长PFS(13.8周和8.5周)，毒性能够耐受。德国AIO正在进行帕尼单抗联合表柔比星(表阿霉素)、顺铂或卡培他滨治疗围手术期II、III期胃癌II期随机临床研究。

第14页以上这些试验初步成果显示化疗联合抗EGFR靶向治疗在晚期胃癌中有良好抗肿瘤活性。

不过由于病例数较少，宜进行更大规模临床验证试验。

第15页抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

Park等研究成果显示，吉非替尼能抑制人胃癌细胞株生长，其对胃癌等细胞生长抑制作用依赖于剂量和作用时间；在作用于EGFR同步，可使VEGF、bFGF和TGF-a等其他生长因子减少。Doi等一项II期临床研究，采取吉非替尼治疗晚期胃癌和胃食管连接部癌，共75例患者。成果显示有13例疾病得到控制，其中PR1例，最常见不良反应是腹泻。在对32例患者进行病灶连续活检中发觉，使用吉非替尼后胃癌患者EGFR磷酸化状态显著下降。吉非替尼还能抑制所有SN-38触发信号通路活化，此信号通路活化也也许是部分胃癌患者对细胞毒性药品产生耐药机制之一，因此，该药也许尚有增强细胞毒性药品抗肿瘤活性作用。另有研究发觉阿司匹林能显著增强吉非替尼在胃腺癌细胞中作用，存在协同效应，也许与阿司匹林能诱导EGFR突变有关。第16页抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)SWOG0127II期临床研究中，采取埃罗替尼一线治疗晚期胃癌患者,研究将患者分为胃癌和胃食管连接部癌两组，均给予150mg/天。成果显示胃食管连接部癌患者中，CR1例，PR3例，客观有效率为9%，而胃癌组无客观有效病例，中位生存期分别为6.7和3.5月；其主要不良反应是皮疹、乏力和肝脏功能损害等。

第17页抗Her-2/neu治疗

胃食管肿瘤Her-2阳性率约22%。Her-2阳性率因肿瘤部位而不一样：胃食管连接部肿瘤为32%，胃部肿瘤仅为18%。

第18页抗Her-2/neu治疗研究显示，在胃癌和胃食管连接部癌中，Her-2扩增与肿瘤浸润深度，淋巴结远处转移以及差OS成正有关。

第19页抗Her-2/neu单克隆抗体2023年ASCO报道III期TOGA多中心随机临床研究采取5-FU或capecitabine加顺铂联合或不联合曲妥珠单抗治疗Her-2过体现晚期胃癌和胃食管连接部癌患者。在3807例筛选患者中，Her-2/neu阳性率22.1%，参与随机入组594例，联合曲妥珠单抗治疗组较对照组在ORR(47.3%vs34.5%)，中位PFS(6.7vs5.5months)，中位OS(13.8vs11.1months)上均取得了显著统计学差异。而治疗组未出现意料之外毒副反应，包括有症状心衰。但治疗组出现无症状左室射血分数减少（EF<50%且较基线＞10%减少）发生率高于对照组(4.6%vs1.1%)。该试验成果表白，曲妥珠单抗是Her-2/neu阳性胃癌患者治疗一种新选择，检测Her-2/neu体现在胃癌和胃食管连接部癌患者中应当成为一种常规。第20页抗Her-2/neu酪氨酸激酶抑制剂SWOG0413II期临床研究中，采取拉帕替尼治疗47例晚期胃癌患者，显示了较好抗肿瘤活性。但在Hecht等II临床研究中,单药拉帕替尼治疗Her-2过体现复发胃癌患者有效率极低，且多数患者出现疾病进展。德国AIO正在开展一项拉帕替尼单药或联合卡培他滨治疗Her-2过体现胃癌患者II期随机临床研究，以证明拉帕替尼治疗胃癌确实切疗效。另外，一项卡培他滨加奥沙利铂联合或不联合拉帕替尼治疗Her-2过体现食管胃癌患者III期LOGiC试验也在进行之中。

第21页针对肿瘤血管生成治疗

血管内皮生长因子(VEGF)是目前所知作用最强促血管内皮生成细胞因子。

多项研究表白，VEGF在进展期胃癌组织中体现显著增高，VEGF体现肿瘤更容易浸润转移并且预后较差。针对VEGF靶向药品主要包括细胞外单克隆抗体(如贝伐单抗)和细胞内小分子TKIs（sunitinib和sorafenib）。第22页贝伐单抗

多项III期临床研究表白贝伐单抗联合化疗能够提升结直肠癌，非小细胞肺癌和乳腺癌患者ORR和TTP，并延长结直肠癌，非小细胞肺癌患者生存期。因此，贝伐单抗已被同意用于这些肿瘤治疗。

第23页2023年ASCO年会上，Shah等报道了采取贝伐单抗联合依立替康和顺铂治疗转移性胃癌或者胃食管连接部腺癌患者，该研究共纳入24例患者，在16例可评价疗效患者中，12例PR，3例患者微小反应，1例SD，第24页2023年，Shah等又报道了贝伐单抗联合一线化疗药品治疗无法手术或转移性胃癌及胃食管连接部腺癌。患者总数47例，成果显示：在可评价34例病例中总有效率为65％，其中20例PR，2例CR，中位进展时间为8.3个月，带瘤生存时间与过去对照，提升了75％，中位生存时间为12.3个月。第25页2023年Kelsen等报道了一项临床研究成果，44例初治进展期胃食管腺癌，采取改良DCF方案联合贝伐单抗治疗，39例可评价患者，ORR为67%，中位PFS为12个月(95%CI,8.8to26months)，中位OS为16.2个月(95%CI,11.4–∞)。第26页在二线治疗上，一项纳入26例食管胃癌患者临床试验采取多西他赛联合贝伐单抗进行治疗，17例可评价病例，ORR为24%，3/4级毒性包括胃肠道出血12%，动脉血栓8%。以上试验成果显示，贝伐单抗联合化疗抗肿瘤活性值得关注，不过治疗带来不良反应不可忽视（栓塞、白细胞减少、出血、穿孔

）。因此，深入疗效和安全性观测有待于更多验证。第27页一项卡培他滨/顺铂联合或不联合贝伐单抗治疗进展期胃癌III期国际多中心研究正在进行中，尚有在英国进行ECX方案联合或不联合贝伐单抗治疗可切除胃及胃食管联合部腺癌研究(MAGIC)-B也在进行中，其成果值得期待。第28页抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib

sorafenib

第29页Sunitinib

一项多中心II期临床试验报告了42例胃癌和胃食管连接部腺癌二线接收舒尼替尼治疗，成果PR2例（5%），SD15例(36%)，中位TTP17.1周，中位OS50.7周。3/4毒性反应包括中性粒细胞减少（31%），血小板减少（29%），贫血（14%），手足综合征（10%）。第30页sorafenib一种是美国东部肿瘤协作组用sorafenib联合多西他赛/顺铂治疗53例转移性和不可切除胃癌及胃食管连接部腺癌，ORR38.6%，其中包括1例CR(2.3%)。中位TTP5.8个月，中位OS14.9个月。3/4级毒性为中性粒细胞减少（49%）。第31页另一项研究为sorafenib剂量升级联合capecitabine/cisplatin一线治疗21例转移性或不可切除胃癌、胃食管连接部腺癌，16例可评价患者，ORR62.5%，中位PFS10.0个月，中位OS尚未取得。剂量限制性毒性为中性粒细胞减少和腹泻。

第32页哺乳动物细胞内靶点雷帕霉素(mTOR)抑制在胃癌中，研究发觉mTOR通路调控异常患者预后不良，并且与化疗耐药也许有关。迄今有一项有关使用mTOR抑制剂RAD001治疗耐药胃癌患者II期临床试验简报。美国FDA同意RAD001用于治疗舒尼替尼和索拉菲尼耐药肾细胞癌。基于一项与抚慰剂对照III期临床试验中取得了优于对照组PFS。第33页其他靶点Marimastat：基质金属蛋白酶抑制剂

Favopiridol：CDKs抑制剂

Bryostatin-1：蛋白激酶C抑制剂

Foretinib：对cMET和VEGFR2/KDR均具有抑制作用小分子药品

第34页某些新治疗靶点也不停被发掘出来，如端粒酶、胰岛素样生长因子(IGF)受体及其配体IGF-1，他们在肿瘤发生发展中起到不一样作用。针对这些靶点疫苗、单克隆抗体已经