C 反应蛋白检测的临床应用

C反应蛋白检测的临床应用首都医科大学附属北京天坛医院康熙雄CRP的发现与结构1930年由Tillet和Francis发现一种能在Ca2+存在时与肺炎链球菌的荚膜C多糖结合的蛋白质1941年，Avery等先后证实这是一种急性感染时出现的蛋白质（病情恢复后/健康人血清中没有这种物质）结构对称的盘状五聚体，归于五聚素家族由5个完全相同的非糖基化单体以非共价键联接形成每个单体每个含206个氨基酸残基（相对分子质量23017）C—反应蛋白（c-reactiveprotein，CRP）CRP的合成及分布合成：由肝细胞在IL-6、IL-2、TNF刺激下合成，炎症局部巨噬细胞也可少量产生分布：不能通过胎盘，在体内分布甚广，除血液外，胸水、腹水、心包液、关节液中均可测出CRP的动力学分子量约为115KD在感染发生后4~6h开始升高，增加1倍/8h36-50h达到高峰，比正常值可高100-1000%CRP的水平和持续时间与感染的程度呈正相关半衰期短(4～7h)，炎症消除后急速下降，3-7d可恢复正常ESR的升高和恢复滞后于CRP灵敏的急性时相反应蛋白Erythrocytesedimentationrate(ESR)红细胞沉降率（血沉）

CRP的生理功能

阻滞过氧化物释放激活补体增强NK细胞活力促凝血IL-1r合成增加抗肿瘤效应与LDL结合清除染色质抑制组织蛋白酶等趋向性血红素凝集增加抑制血小板聚集阻滞巨噬细胞活性对细菌/细胞的调理作用结合磷酸胆碱激活补体结合细胞受体超敏CRP(hsCRP)以往CRP的检测基于免疫透射比浊和免疫散射比浊方法，检测能力在3～5mg/L以上，因缺乏较高的灵敏性已不足以预测心血管事件的危险近年相继采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析的灵敏度（检测低限为0.005~0.10mg/L），这些方法所进行测定的CRP称为超敏C反应蛋白（high-sensitivityC-reactiveprotein，hsCRP）

由于检测技术的发展，现在有些检测方法可以一次检测涵盖hsCRP和常规CRP的检测线性，如：免疫荧光方法，检测线性：0.5-200mg/L；可满足临床对新生儿、儿童、成人的感染性疾病的鉴别诊断、监测、抗生素合理应用、心血管疾病危险评估等多种需求，保证检测系统的结果稳定性和精确度。全程CRP（含常规CRP、hsCRP）常规CRP、hsCRP、全程CRP的区别0.5～5mg/LhsCRP

（准确的检测低水平的CRP和微小变化，更敏感）hsCRP主要用于诊断和预测心血管事件的发生、发展5～160mg/L常规CRP（低水平区灵敏度较差）主要用于细菌感染、各种炎症过程、组织坏死与组织损伤(如外科手术后)及其恢复期的筛检、监测、病情评估与疗效判断0.5～200mg/L全程CRP=hsCRP+常规CRP

（增强了临床高CRP标本的检测能力，同时也提高了低值的灵敏性，更利于动态监测）三者检测血中相同的物质（物质的唯一性，仅是检测方法和范围的差异）CRP的临床应用CRP与疾病的活动性及检测的临床意义CRP与疾病的活动性CRP检测的临床意义CRP升高见于感染、炎症、心梗、手术和创伤当组织损伤或急性感染数小时后即可明显上升（100-1000%）在细菌感染时显著性增高，而病毒感染时增高不明显（正常或轻度升高）高敏C反应蛋白水平高的人患心血管病的风险较高，反之则低当感染得到控制、创伤消失时迅速下降炎症恢复期，在24h内可下降约50%，此反应不受放疗、化疗、抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素治疗的影响手术第2天达高峰，5～7d后恢复正常。恢复时间因手术部位、组织损伤程度而异CRP水平和持续时间与病理状态呈正相关不受病人的个体差异、机体状态、机体急性应激反应的影响鉴别细菌或病毒感染（首选指标）监测病情监控感染抗生素疗效观察，指导和监测治疗心血管病的风险评估杨惠元，C反应蛋白检测的临床应用，检验医学与临床,2010,7（2）:193～194CRP的临床应用1.鉴别细菌或病毒感染的一个首选指标建议：血常规+CRPCRP的临床应用2.监控病情变化及术后感染当手术后伴有细菌感染，高值CRP会持续存在。连续定量地检测CRP比只在某一个时间点测定更有意义期望值：术后2～3天： 250～350mg/l术后5～7天：<30mg/L建议：血常规+CRP---手术科室CRP的临床应用3.用于抗生素疗效观察的动态对疑有败血症的新生儿对细菌感染作抗生素治疗在粒细胞缺乏症或机体免疫状态抑制动态监视病程建议：血常规+CRP—ICU、CCU急性白血病病人在对输血或细胞毒治疗的反应过程中，CRP值不超过100mg/l，连续的CRP测定对监测隐蔽性细菌感染和了解抗生素疗效是一项很有用的筛选试验肿瘤病人类似分界值：感染：>100mg/l白血病病人并发感染CRP的临床应用4.用于器官移植早期排异反应：器官移植后，CRP是一个很有用的监测指标。在器官移植后的前3d，CRP升高，然后开始下降，如CRP浓度不降，可怀疑存在早期排异反应CRP基础浓度：推荐移植术前测量每个患者的CRP基础浓度，作为移植后确定排异反应的参考建议：CRP—器官移植上呼吸道感染时的CRP变化正常人普通感冒急性中耳炎，血培养阳性急性中耳炎，血培养阴性非细菌性鼻窦炎急性细菌性鼻窦炎扁桃体炎咽炎5.CRP在呼吸道感染中的变化CRP的临床应用下呼吸道感染时的CRP变化病毒性支气管炎细菌性支气管炎病毒性肺炎细菌性肺炎支原体肺炎粟粒性结核肺结核细菌性胸膜炎5.CRP在呼吸道感染中的变化CRP的临床应用部分病毒感染时的CRP变化流感病毒A或B无并发症流感病毒A或B并发细菌感染巨细胞病毒感染单核细胞增多症单核细胞增多症并发细菌感染5.CRP在呼吸道感染中的变化CRP的临床应用5.CRP在呼吸道感染中的变化一般:

例外:下呼吸道感染时CRP水平较上呼吸道感染高细菌性呼吸道感染CRP较病毒性呼吸道感染高,鉴别肺炎和支气管炎：急性支气管炎多源于病毒感染，很少导致CRP浓度显著升高，减少对非细菌性急性支气管炎作抗生素治疗某些病毒感染时CRP可较高 EB病毒 腺病毒 细小病毒CRP的临床应用建议：CRP———呼吸科6.脑膜炎脑脊液中的CRP量要远远低于血清。细菌性脑膜炎经积极治疗后，CRP在几天内迅速下降，CRP对治疗的反应要优于其它辅助检查CRP的临床应用建议：CRP——神经内科7.尿路感染CRP浓度大于100～140mg/L提示存在细菌性肾盂肾炎无症状膀胱炎有症状膀胱炎无症状肾盂肾炎有症状肾盂肾炎CRP的临床应用建议：CRP———泌尿外科CRP浓度的解释在儿科感染疾病时<10mg/L(应用于感染疾病时的分界值)如不是新生儿，病程大于6-12小时，可基本排除细菌感染或细菌已被清除>25mg/L细菌感染新生儿感染分界值为2mg/L浓度下降治疗有效，病情好转常用感染指标的比较

细菌或病毒感染鉴别的特异性、灵敏性：CRP＞WBC＞ESRC-反应蛋白（CRP）白细胞（WBC）血沉（ESR）对急性炎症的反应出现升高、消退时间CRP浓度在炎症进程开始后4～6h明显上升；36h～50h达高峰（可为正常值的100倍～1000倍），当感染被控制后血的CRP水平迅速下降wbc升高较慢，在炎症早期WBC不如CRP出现的快；治疗后变化缓慢*一般2～3d才开始升高,有效治疗后,血沉几周后仍不降至正常影响因素不受病人的个体差异、机体状态和治疗药物的影响易受年龄、日间变化、妊娠与分娩、机体抵抗力、药物治疗等多种混杂因素的影响,解热镇痛药、抗生素均可使WBC降低易受年龄、性别、温度、贫血、血沉管位置、药物等因素影响相关疾病的活动性（细菌感染）CRP量的动态变化能反应疾病的活动性*在细菌感染时增高,而病毒感染时不增高升高的幅度与细菌感染的程度呈正相关不受抗生素、免疫抑制剂和激素的影响,直到炎症吸收CRP才恢复正常wbc量的变化不能反应疾病的活动性*WBC正常范围较宽，一些WBC基数低的患儿，轻度升高不会超过正常范围上限；部分细菌感染时，患儿WBC不能相应提高，WBC计数及分类指数变化不显著无相关性间接测量纤维蛋白的水平,但其变化范围在病人与健康人之间交叉较大,因而对其正常结果的制定受到影响细菌或病毒感染鉴别能（显著性差异）不易（部分差异不显著）不是可靠指标，尤其是小婴儿不能（无显著差异）血培养：至少需要48h，结果滞后，且阳性率低，标本易污染；血培养阴性也不能完全排除败血症*林晓.小儿感染性疾病血清crp测定的意义.中国实验诊断学，2005，1：78.

～194与细菌感染相关指标的ROC曲线ROCforvariablesassociatedwithbacterialinfectionCRPWBCGRA％CRP比WBC、GRA％在诊断细菌感染能力方面要高单小鸥，何时军，钱彩，等.C反应蛋白在预测细菌感染中的作用.中华急诊医学杂志,2007，16(3):295～298AUC诊断细菌感染能力参考线RL中性粒细胞(GRA)百分比0.564意义不大白细胞计数(WBC)0.670低度c反应蛋白（CRP）0.767中度CRP可以辅助细菌与非细菌感染间的鉴别，判断组织炎症或损伤的程度，而且有利于观察患者对治疗的反应及术后监测快速定量测定CRP，可快速指导临床用药，避免对病毒感染或可能自限性表皮细菌感染的病人滥用抗生素hsCRP的临床应用AS形成过程hsCRP的临床应用hsCRP可用于监测他汀类药物的疗效最为理想的他汀类药物治疗效果被认为是同时将LDL-C和hsCRP分别降至100mg/dL和2mg/L以下，这种“双重目标”的治疗概念已经被引入心血管疾病的临床实践中把hsCRP纳入常规的胆固醇筛查:1)、提高对心血管风险预测的水平，而不再单独依赖于LDL-C的预测2)、hsCRP浓度的升高可以筛选出胆固醇水平正常，但未来心血管病事件的高风险无症状者1.对健康人群首发心血管事件的预测hsCRP的临床应用中年男性未来心肌梗死的相对发病率脂蛋白（a）高半胱氨酸胆固醇总量纤维蛋白原组织型纤溶酶原激活物抗原胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量超敏C反应蛋白超敏C反应蛋白+胆固醇总量/高密度脂蛋白胆固醇量未来心肌梗死的相对发病率RidkerPM.AnnInternMed1999;130:933-937.引发心血管疾病的危险因素：妇女健康研究脂蛋白a高半胱氨酸白细胞介素6胆固醇总量低密度脂蛋白胆固醇可溶性细胞间粘合分子血清淀粉样蛋白A脂蛋白BTC:HDL-C超敏C反应蛋白hsCRP+TC:HDL-C未来冠心病的发病率RidkerPMetal.NEnglJMed2000;342:836-843.hsCRP(mg/L) Risk<1 Low1to3 Moderate>3 HighRidkerPM.Circulation.2003;107:363-369.02468Follow-up(years)0.950.960.970.980.991.00<1mg/L1to3mg/L<3mg/LProbability0123>160130-160<130<1.01.0-3.0>3.0MultivariateRelativeRiskLDLCholesterolhsCRPmg/LhsCRP用于预测心血管事件的生存率联合hsCRP和LDL-C预测心血管事件的生存率RidkerPMetal.NEnglJMed2002;347:1557-1565心血管事件的生存率当冠心病患者血清中hsCRP浓度每增加一个标准差时，发生非致命性心肌梗死的相对危险增加45%hsCRP可作为冠心病患者病情恶化及发生心梗危险的独立预报因子，提示可利用hsCRP来区分高危险和低危险患者2.冠心病患者再发心血管事件的预测hsCRP的临床应用ChewDP,etal.Circulation.2001;104:974-975.6.0%9.6%12.3%2.3%0.4%0%0%15.3%0%5%10%15%20%<3mg/L3-5mg/L5-11mg/L>11mg/LDeathMI(n=216)(n=218)(n=227)(n=216)*2fortrend=0.001**2fortrend=0.003***hsCRPQuartiles(mg/L)hsCRP预测冠状动脉支架置入患者的预后123401234安慰剂hsCRP四个水平浓度3.监测药物疗效hsCRP升高（>2.1mg/L）的健康男子，服用阿司匹林可使未来心梗危险降低60%心肌梗死相对发生率阿司匹林hsCRP的临床应用hsCRP用于他汀类药物治疗RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-2207JUPITER2008年美国心脏协会：JUPITERJustificationfortheUseofstatinsinPrevention:anInterventionTrialEvaluatingRosuvastatin验证他汀类药物干预作用—瑞舒伐他汀评估试验JUPITERJUPTER效应：九大行星位于太阳的同一侧时可能加剧地球上的地震活动和气候突变JUPITER朱庇特，罗马神话中的宙斯神，众神之王JUPITERAHANovember9,2008ARandomizedTrialofRosuvastatininthePreventionofCardiovascularEventsAmong17,802ApparentlyHealthyMenandWomenWithElevatedLevelsofC-ReactiveProtein(hsCRP):TheJUPITERTrialJUPITER试验为心血管一级预防领域带来了具有震撼性的研究结果。研究的结果提示：对于hsCRP≥2mg/L的健康人群，即使血脂水平正常或达标，仍应积极给予他汀药物控制hsCRP水平以预防冠心病、脑卒中等心脑血管事件JUPITER研究设计脂质CRP耐受性脂质CRP耐受性HbA1C安慰剂导入

1

–6

2

–43

04

13最终3-4年

6个月随访:

周数:随机化

脂质CRP耐受性20mg瑞舒伐他汀(n=8901)安慰剂(n=8901)导入/合格无CAD史

男性≥50岁女性≥60岁LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=冠状动脉疾病;LDL-C=低密度脂蛋白;CRP=C-反应蛋白;HbA1C=糖化血红蛋白NEngJMed2008;359:2195-207JUPITER：主要终点的组分主要终点 251(1.36) 142(0.77) 0.56 0.46-0.69 <0.001*(首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间)非致死性心梗 62(0.33) 22(0.12) 0.35 0.22-0.58<0.001*致死性或非致死性心梗 68(0.37) 31(0.17) 0.46 0.30-0.70 0.0002非致死性卒中 58(0.31) 30(0.16) 0.52 0.33-0.80 0.003致死性或非致死性卒中 64(0.34) 33(0.18) 0.52 0.34-0.79 0.002动脉血管成形术 131(0.71) 71(0.38) 0.54 0.41-0.72<0.0001不稳定性心绞痛† 27(0.14) 16(0.09) 0.59 0.32-1.10 0.09心血管死亡、卒中、心梗 157(0.85) 83(0.45) 0.53 0.40-0.69<0.001*血管成形术或不稳定性心绞痛143(0.77) 76(0.41) 0.53 0.40-0.70<0.001* 安慰剂 瑞舒伐他汀HR95%CI p值 [n=8901]

[n=8901]n(发生率**)n(发生率**)HR–危险度;CI–可信限**发生率是每100患者年；;

†由于不稳定性心绞痛而住院;*事实上P值

<0.00001NEngJMed2008;359:2195-207瑞舒伐他汀更好安慰剂更好危险度(95%CI)

N P值*年龄 0.32≤65岁 8,541 >65岁 9,261 性别 0.80男性 11,001 女性 6,801 种族 0.57白人 12,683 非白人 5,117 高血压病 0.53是 10,208 否 7,586 地区 0.51美国或加拿大 6,041 其他 11,761 代谢综合征 0.14是 7,375 否 10,