慢丙肝抗病毒治疗中的合并症-合并用药管理课件

慢丙肝抗病毒治疗中的

合并症&合并用药管理主讲人：

饶慧瑛

北京大学人民医院肝病研究所目录目录

•

丙肝患者常存在合并症/合并用药，DDI问题不容忽

视•

接受DAA方案治疗患者应规范化管理DDI•

DDI相关严重不良反应须谨慎处理GT1b62.78%我国丙肝患者数量巨大，意味着患者基线特征呈多样性

临床实践中遇到的丙肝患者

往往伴有各种合并症和用药情况肝硬化/肝癌慢性肾病心血管疾病糖尿病酒精滥用血液病抑郁症

HIV

感染使用抗酸药药物滥用

怀孕1.中华医学会肝病学分会等.中华肝脏病杂志.2019;27(12):962-979.2.Zhang

Y,et

al.Virol

J.2017

Feb

23;14(1):41.每位中国丙肝患者都应在治疗前评估合并症/合并用药中华医学会肝病学分会等.中华肝脏病杂志.2019;27(12):962-979.胡鹏.国际流行病学传染病学杂志.2019;46(6):471-474.大多数丙肝患者存在合并症/合并用药情况合并用药(n=356)未合并用药(n=105)存在合并用药的HCV感染患者比例(%)b

合并用药

77%a.一项多中心、前瞻性、横断面研究(INITIATE)，旨在揭示使用DAA治疗的HCV感染患者中合并症的发生率、合并用药情况和潜在的DDI风险。该研究纳入了来自台湾11家医院的例行就诊的处于CHC活动期、20岁以上的患者，收集患者的人口统计特征、临床特征(包括共病和联合用药)和其他信息，按照国际疾病分类第10次修订版(ICD-10)对共病进行了分类。b.一项荷兰全国性真实世界研究，纳入461例使用DAAs方案治疗的丙肝患者，其中356例（77%）合并使用其他药物，包含1329个处方和260种不同药物，评估6种DAA方案的DDI风险。1.Liu

CH,et

al.Aliment

Pharmacol

Ther.2018

Dec;48(11-12):1290-1300.2.Smolders

EJ,et

al.United

European

Gastroenterol

J.2017

Aug;5(5):648-657.≥1个合并症无合并症存在合并症的HCV感染患者比例(%)a

≥1个合并症

86.3%合并症发生率(%)28.928.221.917.613.611.77.67.55.54.610

515302520

0王琴等.中华肝脏病杂志.2018;26(3)225-232.心血管病、糖尿病、胃十二指肠炎等是我国丙肝患者的常见合并症

丙肝患者的合并症发生率(%)

35用药患者比例96.9%合并高血压患者使用钙通道阻滞剂（如硝苯地平、氨氯地平等）96.9%40.8%32.1%30.7%24.9%56.4%40%30%100%

90%

80%

70%

60%

50%合并高血压患者用药情况

20%

10%

0%王琴等.中华肝脏病杂志.2018;26(3)225-232.用药患者比例82.7%61.5%46.8%46.4%37.8%50%40%30%20%10%

0%90%80%70%60%钙通道阻滞剂抗血小板他汀类血管扩张剂β受体阻滞剂82.7%合并冠心病患者使用钙通道阻滞剂（如硝苯地平、氨氯地平等）

合并冠心病患者用药情况

100%王琴等.中华肝脏病杂志.2018;26(3)225-232.用药患者比例23.7%23.7%12.4%2.1%2.1%1.0%0%10%

7.2%

5%25%20%15%美托洛尔利多卡因腺苷比索洛尔普罗帕酮胺碘酮索他洛尔23.7%合并心律失常患者使用美托洛尔

合并心律失常患者用药情况王琴等.中华肝脏病杂志.2018;26(3)225-232.用药患者比例40.3%合并糖尿病患者使用α糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖等）40.3%20.7%3.8%0.3%5%0%15%

10.1%10%50%45%40%35%30%25%20%α糖苷酶抑制剂双胍类磺酰脲类非磺酰脲类噻唑烷二酮类二肽基肽酶-4抑制剂合并糖尿病患者用药情况

16.1%王琴等.中华肝脏病杂志.2018;26(3)225-232.用药患者比例99.6%合并胃十二指肠炎患者使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑、泮托拉唑等）99.6%78.6%10.3%6.7%20%10%

0%100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%质子泵抑制剂抗幽门螺杆菌药物胃肠动力药抗酸剂铋剂H2受体阻滞剂合并胃十二指肠炎患者用药情况

31.3%

24.6%王琴等.中华肝脏病杂志.2018;26(3)225-232.用药患者比例100%合并精神类疾病患者使用抗精神疾病药物100.0%32.8%100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%抑郁症药物精神分裂症药物合并精神类疾病患者用药情况

55.2%

焦虑症/失眠/镇静药物王琴等.中华肝脏病杂志.2018;26(3)225-232.专家共识指出，丙肝患者须重视合并用药导致的DDI*问题•

大部分DAA经过多种药物代谢酶代谢和不同的药物转运蛋白进行转运，容易与其他药物产生DDI。•

DDI是临床上使用DAA治疗时重要的常见问题。•

当怀疑DDI导致不良反应时，适当调整合并用药剂量或者选择其他药物。*

DDI(drug-drug

interactions)，药物-药物相互作用中国肝炎防治基金会等.临床肝胆病杂志.2018;34(9):1855-1861.基本概念：什么是DDI？/WS01/CL0445/28914.html/understanding-hiv-aids/glossary/213/drug-drug-interaction患者比例大型荟萃分析结果显示DDI是导致患者住院的重要原因之一7项研究的荟萃分析：在因药物不良反应住院患者中，18.3%(308/1683)由DDI导致。18.3%DDI其他原因药物不良反应原因分析20.0%22.2%20%15%10%

5%

0%25%30%入院时存在DDI的ADR*患者比例(%)

*药物不良反应

26.0%Fokter研究(2010)

(n=20McDonnell(2002)

(n=154)von

Euler(2005)

(n=18)

)一项纳入13项临床研究的荟萃分析，旨在评估DDI导致入院治疗/就医的发生率，并分析研究设计、人群特征与DDI监测方式。通过PubMed、International

Pharmaceutical

Abstracts、Excerpta

Medica

Database、Cumulative

Index

to

Nursing

and

AlliedHealth

Literature

plus、the

Cochrane

Database

of

Systematic

Reviews等数据库，检索评估DDI的观察性研究，直至2013年10月为止。主要研究终点为总人群中的DDI发生率、发生药物不良反应患者中的DDI发生率及每对DDI的发生率。Dechanont

S,et

al.Pharmacoepidemiol

Drug

Saf.2014

May;23(5):489-97.目录目录

•

丙肝患者常存在合并症/合并用药，DDI问题不容忽

视•

接受DAA方案治疗患者应规范化管理DDI•

DDI相关严重不良反应须谨慎处理DDI的发生机制：基于吸收、代谢、排泄水平/files/ddicard.pdf药物代谢酶药物转运蛋白I相代谢酶细胞色素(CYP)II相代谢酶UDP-葡萄糖苷酸基转移酶(UGT)谷胱甘肽S-转移酶(GST)有机阴离子转运多肽(OATP)P-糖蛋白(P-gp)有机阳离子转运体(OCT)乳腺癌耐药蛋白(BCRP)DAA代谢途径是DDI的基础•

药物经口服后在体内需经过吸收、分布、代谢和排泄４个过程。•

多种药物同时服用时，若二者具有相同或相似的代谢途径，势必会相互影响。•

这些相互作用主要受两方面因素的影响：药物代谢酶、药物转运蛋白。中国肝炎防治基金会等.临床肝胆病杂志.2018;34(9):1855-1861.DAA肝药酶转运体底物抑制剂底物抑制剂艾尔巴韦CYP3A4BCRP格拉瑞韦CYP3A4CYP3A4（轻）OATP1B1BCRPOATP1B3P-gp索磷布韦BCRPP-gp来迪派韦BCRPBCRPP-gpP-gp维帕他韦BCRPBCRPP-gpOATP1B1/3OATP2B1P-gpDAA代谢所需的酶类与转运体应用DAA时，DDI相关注意事项•

如果已经在应用治疗其他疾病的药物，且该药物与将要应用的DAA之间有明确的DDI，可在专科医生指导下，考虑在应用DAA期间暂停与之有相互作用的药物，以避免发生DDI。•

在使用DAA抗HCV期间，如果需要服用其他药物，应该咨询肝病医生、相关科室医生或临床药师，了解是否有潜在的DDI。•

绝大多数中草药、中成药，尚缺乏与DAA的DDI研究数据。除非极其特殊情况，请在服用DAA前开始停用，在完成DAA治疗14d后可以考虑恢复。•

所有的营养品和保健品也可能发生和DAA的相互作用，均应该在服用DAA前开始停用。•

DAA之间也可能存在相互作用，DAA之间的相互作用大多还没有充分研究，不能随便组合。接受DAA方案治疗患者的DDI规范化管理DAA治疗完成后若治疗期间发生DDI，应追踪随访至该DDI完全缓解或转诊至相关科室DAA应用中监测合并用药的疗效、安全性及潜在DDI对于可以监测血药浓度的药物（如地高辛、环孢素等），可定期监测药物浓度DAA应用前根据疾病状况选择适合的治疗方案了解患者合并基础疾病的具体情况及合并用药的数量、具体药名查询药物相互作用的相关工具慢性丙型肝炎DAAs的DDI管理流程临床常用查询DDI工具该查询系统由利物浦大学药学系建立/艾尔巴韦/格拉瑞韦来迪派韦/索磷布韦索磷布韦/韦帕他韦心血管用药抗心律失常药物胺碘酮降压药物美托洛尔比索洛尔卡维地洛氨氯地平硝苯地平缬沙坦厄贝沙坦降脂药物阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀利物浦大学DDI查询工具艾尔巴韦/格拉瑞韦与心血管药物的相互作用较少艾尔巴韦/格拉瑞韦来迪派韦/索磷布韦索磷布韦/维帕他韦降糖药注射药物胰岛素口服药物二甲双胍阿卡波糖格列吡嗪瑞格列奈利物浦大学DDI查询工具艾尔巴韦/格拉瑞韦与降糖药物的无临床显著相互作用艾尔巴韦/格拉瑞韦来迪派韦/索磷布韦索磷布韦/维帕他韦抑酸药质子泵抑制剂(PPI)奥美拉唑兰索拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑利物浦大学DDI查询工具艾尔巴韦/格拉瑞韦与抑酸药的无临床显著相互作用艾尔巴韦/格拉瑞韦来迪派韦/索磷布韦索磷布韦/维帕他韦精神疾病用药焦虑症/失眠/镇静药物艾司唑仑劳拉西泮抑郁症药物帕罗西汀米氮平奥氮平利培酮利物浦大学DDI查询工具艾尔巴韦/格拉瑞韦与抗精神疾病药物的无临床显著相互作用260种不同药物荷兰真实世界研究临床实践中艾尔巴韦/格拉瑞韦的DDI风险较低1类：无DDI风险2类：可能有DDI风险3类：禁止联用4类：DDI风险未知DAA方案的DDI风险评估一项荷兰全国性真实世界研究，纳入461例使用DAAs方案治疗的丙肝患者，其中356例（77%）合并使用其他药物，包含1329个处方和260种不同药物，评估6种DAA方案的DDI风险。Smolders

EJ,

et

al.

United

European

Gastroenterol

J.

2017

Aug;5(5):648-657.药物相互作用程度分布78.9%55.1%62.9%45.7%5.4%2.2%2.8%9.6%8.8%

1.4%38.1%

2.1%28.0%

7.1%13.3%38.8%30%20%10%

0%60%50%40%100%

90%

80%

70%EBR/GZRPrOD无潜在DDI

SOF/LDV存在弱DDI，无需监测

SOF/VEL存在DDI，需监测联用禁忌中国台湾真实世界研究高达78.9%伴随药物与艾尔巴韦/格拉瑞韦无DDI风险

DAA方案与所有伴随药物潜在最大DDI程度评估

一项多中心、前瞻性、横断面研究(INITIATE)，旨在揭示使用DAA治疗的HCV感染患者中合并症的发生率、合并用药情况和潜在

的DDI风险。该研究纳入了来自台湾11家医院的例行就诊的处于CHC活动期、20岁以上的患者，收集患者的人口统计特征、临床

特征(包括共病和联合用药)和其他信息，按照国际疾病分类第10次修订版(ICD-10)对共病进行了分类。Liu

CH,et

al.Aliment

Pharmacol

Ther.2018

Dec;48(11-12):1290-1300.目录目录

•

丙肝患者常存在合并症/合并用药，DDI问题不容忽

视•

接受DAA方案治疗患者应规范化管理DDI•

DDI相关严重不良反应须谨慎处理DAA治疗时，须及时处理DDI相关严重不良反应•

DDI是临床上使用DAA治疗时重要的常见问题。当怀疑DDI导致不良反应时，适当调整合并用药剂量或者选择其他药物，视情况监