络活喜说明书和药代动力学区别培训课件

目的了解使用络活喜的适应症及禁忌领会使用络活喜的注意事项面对医生可能的挑战信心十足7/29/20231络活喜说明书和药代动力学区别【药理毒理】本品抗高血压作用的机制是直接松弛血管平滑肌。缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。7/29/20232络活喜说明书和药代动力学区别【药代动力学】本品口服吸收良好，且不受摄入食物的影响给药后6～12小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64～80％本品终末消除半衰期约为35～50小时，每日一次，连续给药7～8天后血药浓度达至稳态本品通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以10％的原药和60％的代谢物由尿液排出7/29/20233络活喜说明书和药代动力学区别【适应症】1.高血压。可单独使用本品治疗也可与其它抗高血压药物合用。2.慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛。可单独使用本品治疗也可与其它抗心绞痛药物合用。7/29/20234络活喜说明书和药代动力学区别指南首次明确提出当ß-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂（Ⅰ类推荐，证据水平A）合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物（Ⅰ类推荐，证据水平B）不一定在其他药物无效后使用或加用中华心血管病杂志2007年3月第35卷第三期7/29/20235络活喜说明书和药代动力学区别【用法与用量】治疗高血压的初始剂量为5mg每日一次，最大剂量为10mg每日一次。虚弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始剂量为2.5mg每日一次；此剂量也可为原使用其它抗高血压药物治疗需加用本品治疗的剂量。剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在7-14天后开始进行。治疗心绞痛的初始剂量为5-10mg，每日一次老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗大多数人的有效剂量为10mg/日7/29/20236络活喜说明书和药代动力学区别【注意事项】警告：极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂量时，出现心绞痛频率增加、时间延长和/或程度加重，或发生急性心肌梗塞，其作用机制目前尚不清楚。因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。然而在严重的主动脉狭窄患者，当与其它外周血管扩张剂合用时，应引起注意。7/29/20237络活喜说明书和药代动力学区别

心衰患者的使用：充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎。在对非缺血引起心衰的病人（NYHAIII－IV级）进行的长期、安慰剂对照研究（PRAISE－2）中，心衰加重的发生率与安慰剂相比无明显差异。

肝功能受损病人的使用：与其它所有钙拮抗剂相同，本品的半衰期在肝功能受损时延长，但尚未确定本品在这类患者中的推荐剂量。因此，这类患者使用本品应谨慎。

肾功能衰竭病人的使用：氨氯地平的血药浓度改变与肾功能损害程度无相关性，因此，可以采用正常剂量。本品不能被透析。【注意事项】7/29/20238络活喜说明书和药代动力学区别【禁忌】对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过敏的病人禁用。7/29/20239络活喜说明书和药代动力学区别【孕妇及哺乳期妇女用药】 对孕妇用药缺乏相应的研究资料，但根据动物试验结果，本品只在非常必要时方可用于孕妇。尚不知本品能否通过乳汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。【儿童用药】

6至17岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为2.5mg至5mg，每日一次。尚无儿童患者每日应用本品5mg以上剂量的研究。

尚无本品对6岁以下儿童患者的血压影响资料。

【老年患者用药】 本品血药浓度的达峰时间在老年和年轻患者中是相似的。因此，老年患者可用正常剂量。特殊病人用药7/29/202310络活喜说明书和药代动力学区别【不良反应】水肿面部潮红疲劳眩晕，头痛腹痛，恶心心悸嗜睡7/29/202311络活喜说明书和药代动力学区别【药物过量】现有资料提示，严重过量能导致外周血管过度扩张并可能引起反射性心动过速。有出现显著而持久的全身性低血压及致命性休克的报道。7/29/202312络活喜说明书和药代动力学区别【药物相互作用】本品与下列药物的合用是安全的：噻嗪类利尿剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂,β-肾上腺素能受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯类药物、舌下含服硝酸甘油、非甾体类抗炎药、抗生素和口服降糖药。用人血浆进行的体外研究数据显示本品不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛的血浆蛋白结合率。在以下研究中，氨氯地平与其它药物同时应用时，氨氯地平或其它药物的药代动力学均无明显变化。西咪替丁/葡萄柚汁/西地那非/阿托伐他汀/地高辛华发令/环孢菌素7/29/202313络活喜说明书和药代动力学区别包装【规格】5mg。

【贮藏】遮光、密封保存。

【包装】铝塑水泡眼包装，7片/盒。

【有效期】五年7/29/202314络活喜说明书和药代动力学区别从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别7/29/202315络活喜说明书和药代动力学区别预防脑卒中效果最佳

在各类患者群可以有效控制血压高钠摄入不影响降压疗效对嗜酒患者仍有显著的降压作用不受非甾体抗炎药的影响可安全用于妊娠高血压不干扰其它心血管危险因素控制－血脂、血糖没有绝对的禁忌症（尤其氨氯地平）可与多数其它类药物合用长效CCB控制心血管危险的贡献7/29/202316络活喜说明书和药代动力学区别钙拮抗剂的分代类别 第一代 第二代 新活性成分 新活性成分 或新剂型二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平 贝尼地平 络活喜(动脉>心脏) 尼卡地平 SR/GITS 依拉地平 拉西地平 非洛地平ER 美尼地平 尼卡地平SR 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平硫氮卓酮类 地尔硫卓 地尔硫卓SR (动脉=心脏)苯烷基胺 维拉帕米 维拉帕米SR(动脉<心脏) 加洛帕米缩略语:ER=缓释;GITS=胃肠道治疗系统;SR=持续释放第三代(特异性)Zanchetti,19977/29/202317络活喜说明书和药代动力学区别短效和长效抗高血压药物对血压的影响最佳治疗范围0 4 8 12 16 20 0 4 8 12 16 20 0mmHg-30-20-100 第27天 第28天短效药物长效药物副作用血压反跳7/29/202318络活喜说明书和药代动力学区别DHP类钙拮抗剂长效制剂的进展类型 缓释剂型

控释剂型长作用药物药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放按零级速率，始终恒速释放药物半衰期长膜介导作用代表药物

硝苯地平缓释片，非洛地平缓释片硝苯地平控释片

络活喜拉西地平7/29/202319络活喜说明书和药代动力学区别缓释制剂可溶性外膜不溶性半透膜可崩解的基质不可崩解的基质普通制剂7/29/202320络活喜说明书和药代动力学区别药物的胃肠道治疗系统(GITS)

半透膜活性药物核心激光释放微孔多聚物推动层吸水膨胀的推动层释放前释放时7/29/202321络活喜说明书和药代动力学区别缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大理想药物缓释剂与食物同服副作用增加血压控制作用减弱血药浓度与食物同服胃肠道动力

PH值患者年龄缓释剂的药代动力学易受胃肠道环境的影响影响缓释剂药代动力学的

可能因素参考文献：ChienYW.1989;ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;RobinsonDH,MaugerJw.19917/29/202322络活喜说明书和药代动力学区别络活喜的药理学特征7/29/202323络活喜说明书和药代动力学区别络活喜是第三代钙拮抗剂的代表药物它与第一代和第二代的区别在于：分子本身作用持久，>24h，无需缓释或控释制剂更为一致的临床效应（预测性）起效和缓，交感反射活性极低参考文献：Toyo-okaT,NaylerWG,1996.7/29/202324络活喜说明书和药代动力学区别氨氯地平的分子结构：

药代学和细胞膜相互作用的基础++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++逐步起效作用时间持久生物利用度高抗氧化效应Endothelialactivity阻滞

oxLDL的合成AmlodipineStructure良好的药代动力学特点充分的细胞膜保护作用ReceptorBinding

Modelfor

ChargedAmlodipineExtracellular

SpaceIntracellular

Space氨氯地平7/29/202325络活喜说明书和药代动力学区别络活喜的长效

由其本身分子结构决定苯磺酸氨氯地平的化学结构络活喜与细胞膜的作用受电荷平衡影响参考文献：Dataonfile.CH3OOONH2CIOH3COH3CNHC6H6O3S受体络活喜分子络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。细胞膜脂质双分子层7/29/202326络活喜说明书和药代动力学区别受体动力学示意图参考文献：NaylerWGetal,1991.起效和缓络活喜作用消失缓慢AA清洗6小时后50%以上仍与受体结合受体络活喜／受体复合物完全结合约需５小时高亲和力ARR7/29/202327络活喜说明书和药代动力学区别氨氯地平可以通过一种新发现的AT相关受体

刺激NO释放ModifiedfromMasonRP,MarcheP,HintzeTH.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155.7/29/202328络活喜说明书和药代动力学区别络活喜的抗动脉粥样硬化作用与NO的关系JournalofCardiovascularPharmacology.39(2):208-214,2002R-络活喜(右旋）：降压作用弱(仅为S异构体1/1000)

但可促内皮释放NOS-络活喜（左旋）：降压作用强，但无促释NO作用7/29/202329络活喜说明书和药代动力学区别氨氯地平预防心梗作用更好的可能机制氨氯地平属第三代钙拮抗剂，不但和L型钙离子通道的α1亚单位结合，而且和地尔硫卓受体结合，有抑制交感神经作用，不明显增加心率氨氯地平本身的长效作用硝苯地平增加心率的作用胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平控释剂型吸收的影响JanA.Staessen,etal.HypertensRes2005;28:385–4077/29/202330络活喜说明书和药代动力学区别氨氯地平刺激人体心脏微血管生成NO:

与Ramiprilat的比较Zhangetal.AmJCardiol.1999;84:27L-33L.*亚硝酸盐的改变(pmol/mg)浓度(log)1007550250氨氯地平*****-10M-9M-8M-7M-6M-5M**Ramiprilat*p<0.01vs对比样本7/29/202331络活喜说明书和药代动力学区别ModifiedfromMasonRP,MarcheP,HintzeTH.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155.氨氯地平抑制自由基在细胞膜双层结构间的增殖7/29/202332络活喜说明书和药代动力学区别络活喜的药代动力学血药浓度达峰时间（小时）血浆半衰期（小时）生物利用度（%）络活喜6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-缓释片2734-43-控释片62-334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37参考文献:MimsAnnual1994.产品资料:KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,19907/29/202333络活喜说明书和药代动力学区别每日一次提供24小时平稳血药浓度1210864201020304050小时血药浓度(mg/ml)稳态时首次服用络活喜24小时血药浓度时间曲线参考文献：Dataonfile.7/29/202334络活喜说明书和药代动力学区别络活喜恒定一致的稳态药代动力学参考文献：Faulkneretal,1986.109876543210012345678910111213由28名受试者测得的实际平均血药浓度（＋SEM）－14(天)血药浓度(mg/ml)计算机模拟络活喜每天一次5mg,连续给药14天的血药浓度时间曲线7/29/202335络活喜说明书和药代动力学区别什么是T/P比率T/P比率即降压谷峰比率（Troughtopeakratio），是指降压药物最小作用与最大作用的比值。1998年美国FDA首先推荐以降压T/P比率作为评价降压药物的一项重要指标，提出降压药物应在谷作用时保持其峰作用的大部分作用，即谷作用应不少于峰作用的50%。7/29/202336络活喜说明书和药代动力学区别降压T/P比率的测定0-10-20-30-40-50-60-70-800700110015001900230003000700(mmHg)安慰剂峰降压值给药降压药物(稳态)给药谷降压值时间（小时）参考文献：MeredithandElliott,1994.血压下降幅度7/29/202337络活喜说明书和药代动力学区别降压T/P比率的意义T/P比率反映药物降压作用的稳定性与持续性。高T/P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小。T/P比率低于50%的药物应每天多次给药，而比率为50-66％或更高者可以每天一次给药。7/29/202338络活喜说明书和药代动力学区别络活喜的降压T/P比率络活喜的降压谷峰比为67%，这超过了美国FDA推荐的降压谷峰比值在50%以上的标准。络活喜的高T/P值是由其固有的长半衰期（35-50小时）所决定的。参考文献：MeredithandFiloll,19947/29/202339络活喜说明书和药代动力学区别络活喜®100%患者T/P比值>50%ZannadFetal.AmJHypertens1996;9:633-643.平均T/P比值：67%

络活喜的高T/P值是其固有的长半衰期（35-50小时）所决定的100%患者T/P比值>50%7/29/202340络活喜说明书和药代动力学区别络活喜的血压控制平稳时间(小时)参考文献：MeredithPAetal,ClinCardiol,1994.170160150140130105100959085807501234567891011122448安慰剂络活喜平均动态血压(mmHg)收缩压舒张压T/P=67%7/29/202341络活喜说明书和药代动力学区别硝苯地平控释片72%患者T/P比值>50%72%患者T/P比值>50%T/P比值：收缩压：46-91%舒张压：41-78%1.ZanchethAJournalofHypertension1994;12(Suppl8):S97-S106.2.硝苯地平控释片USPI①②7/29/202342络活喜说明书和药代动力学区别络活喜即使在漏服后

24小时的降压T/P值仍>50%0-24小时T/P值24-48小时T/P值收缩压舒张压收缩压舒张压络活喜68%67%55%53%依那普利49%49%10%19%硝苯地平缓释片48%46%19%14%参考文献：DonnellyR.etal1993;MeredithPAetal.1993.7/29/202343络活喜说明书和药代动力学区别钙拮抗剂缓释剂型

漏服会造成血压控制作用的消失每组N=10舒张压>90mmHg的病人(%)参考文献：AndersonA,etal.1993;ChungM,etal.19877/29/202344络活喜说明书和药代动力学区别氨氯地平漏服后继续平稳控制血压mmHg170160150140130120110100908070607691011121314151617181920212223241234567AMPMAM时间动态血压安慰剂氨氯地平氨氯地平漏服后收缩压舒张压参考文献：RafaelHernandez-Hernandez,1996.7/29/202345络活喜说明书和药代动力学区别络活喜可以：

安全用于肾功能不全的病人各种程度肾功能不全不会对络活喜的药代动力学产生影响肾功能衰竭的患者无需调整剂量肾透析的病人无需调整剂量7/29/202346络活喜说明书和药代动力学区别与ACE抑制剂不同，络活喜用于肾病患者不需调整剂量或监测肾功能×∨不受透析影响×∨在肾损害时不会升高血钾×∨不会加重肾功能损害×∨肾功能损害时不需要减量×∨治疗前或治疗中无须监测肾功能ACE抑制剂依那普利、卡托普利，赖诺普利络活喜参考文献：ManufacturersDataSheetsAndSummariesOfProductCharacteristics7/29/202347络活喜说明书和药代动力学区别络活喜具有高度的血管选择性

对心脏功能无不良影响心肌收缩力房室传导窦房结功能心率维拉帕米地尔硫卓硝苯地平络活喜参考文献：Purcell,19897/29/202348络活喜说明书和药代动力学区别络活喜用于老年患者

同样显示了良好的安全性可能与络活喜有关的副作用年轻病人（<65岁）N=3626老年病人（>65岁）N=1507老年病人（>75岁）N=349水肿4.9%6.2%6.6%头痛4.3%4.2%4.9%潮红2.0%3.4%2.6%头晕2.1%2.7%2.6%心悸0.9%1.0%1.4%参考文献：Dataonfile7/29/202349络活喜说明书和药代动力学区别络活喜长期治疗的患者依从性好*P=0.01N=114N=119N=121N=117N=126四年后坚持服用最初指定药物的病人百分率参考文献：Neaton,etal.19937/29/202350络活喜说明书和药代动力学区别起效和缓使络活喜副作用发生率显著低于非洛地平缓释片4121212510140246810121416头痛头晕潮红水肿氨氯地平(N=61)非洛地平缓释片(N=57)****P<