心肾共病课件

保心护肾－－缺一不可！高血压药物治疗的核心地位北京中医药大学东直门医院王显内容提要心血管疾病与肾脏疾病的关系1RAS在心肾共病中的作用2洛汀新心血管和肾脏保护的循证证据3洛汀新降压的循证证据4心肾综合征心肾综合征这一名词越来越多的被提及，但是却缺少统一的定义。继往对心肾综合征的认识只是简单的局限于由于心功能不全引起的肾功能损害，而忽略了肾功能减低对心功能和循环的不利影响。最近的观点认为，心肾综合征应该包括一系列的急性和慢性情况，心脏或肾脏的功能损害均可作为起始原因。心肾综合征是由心脏、肾脏、RAS、交感神经系统、内皮和免疫系统通过复杂的反馈环相互作用而形成。目前对于其机制还没有完整的理解。ClaudioRonco，etal.CardiorenalSyndrome.JournaloftheAmericanCollegeCardiology.2008:52(19).CarrieGeisberg.ClevelandClinicJournalofMedicine.2006:73(5)心肾综合征心功能不全引起的肾功能损害心肾综合征（CRS）肾功能不全引起的心功能损害心肾综合征的分型心肾综合征分为如下五种类型：一型急性心肾综合征：突发心功能恶化导致的急性肾损害二型慢性心肾综合征：慢性心功能异常引起慢性肾病的进展三型急性肾心综合征：突发肾功能恶化引起急性心功能紊乱四型慢性肾心综合征：慢性肾病引起心功能减低、心脏肥大和/或不良心血管事件的发生增加五型继发性心肾综合征：全身情况（如糖尿病）引起的心和肾功能减退MariellJessup,etal.TheCardiorenal

Syndorme:Doweneedachangeofstrategyorachangeoftactics?HeartandKidney:致死性孪生体心血管疾病(CVD)是影响慢性肾脏病(CKD)患者预后的最重要的因素。CKD患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%～51%。CKD患者心血管病死的危险性增加可能与两方面因素有关:CKD患者CVD的发生率高,肾衰竭患者CVD的发病率比同龄一般人群高5～8倍CKD患者已被认为是心血管事件的“极高度危险人群”CKD并发的CVD死亡率高,25～34岁CKD患者CVD的死亡率较同龄一般人群高100～150倍,既使在60岁以上人群,CKD患者CVD的死亡率仍较一般人群高5倍。侯凡凡实用医院临床杂志2005,2(1):15-16慢性肾病和心血管疾病的关系

BMJ2002;325:85–90慢性肾脏疾病心血管疾病贫血促红细胞生成素肾脏疾病进展

肾灌注降低

心力衰竭

心肌病

心肌细胞死亡高输出状态

压力和容量超负荷LVH和LVD其他因素：

甲状旁腺功能亢进症

瘘

营养不良RAS是心肾共病的桥梁RAS既参与了心功能的损害过程也参与了肾功能的损害过程血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共病的物质基础心、肾病变时,氧化应激及其产物大量形成,显然是造成了内皮损害的最主要共同基础蛋白尿是心肾共病的重要临床指标蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标，也是心血管损害的重要标志微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害的同时，全身血管内皮也同样受损林善锬诊断学理论与实践2006,5(3):201-203心脏疾病和肾脏疾病的联系RAS系统血管紧张素原肾素原肾素(原)肾素受体血管紧张素(1-12)血管紧张素(1-14)血管紧张素I血管紧张素(1-9)血管紧张素(1-7)血管紧张素Ii血管紧张素IiI血管紧张素Ⅳ血管紧张素(2-10)血管紧张素(1-5)ACE2ACENEPPEPNEPACE2PEPNEPACEAMPACEAMPACEAMPAMPACE糜蛋白酶组织蛋白酶AMasAT1-7AT2AT1AT4(IRAP)AT1?D-Amp?血管RAS阻断与心肾疾病RAS抑制剂高血压↓感染↓氧化应激↓细胞增殖↓纤维化↓

重构↓

醛固酮分泌↓衰老↓

血管收缩↓

血管内皮功能↑

血管舒张↑分化↑肥厚↓

纤维化↓房颤↓重构↓

氧化应激↓

心功能↑

高血压↓

初发糖尿病↓

微量白蛋白尿↓

蛋白尿↓

肾小球滤过率↑心脏肾脏RAS阻断剂全面干预心血管事件链肾小球血管收缩炎症纤维化钠重吸收肾脏肥大纤维化心脏增生肥大炎症氧化纤维化血管收缩血管反馈回路AT1

受体肾素AngI血管紧张素AngII生物学效应ACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8CV=心血管;RAAS=肾素血管紧张素醛固酮系统；

ACE=血管紧张素转换酶;Ang=血管紧张素ACEIs高血压患者：内皮功能决定预后随访时间(月)无事件生存从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好

(n=75)内皮功能中(n=75)内皮功能差(n=75)-----------0.812244836607284P=0.0012

(log-ranktest)PerticoneFetal.Circulation.2001;104:191-196.HigashiY,etal.JAmColl

Cardiol.2000;35:284-291.ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较ACEI组vs

钙拮抗剂组P<0.01；ACEI组vs

β阻滞剂组P<0.01

ACEI组vs

利尿剂组P<0.05；ACEI组vs

未治疗组P<0.012001030405046.540.532.934.032.131.9高血压患者(N=296)

未治疗组(N=47)最大前臂血流(mL/min/100mL组织）

血压正常ACEICCBβ阻滞剂利尿剂未治疗组126003570抑制AngII、抗氧化应激纠正内皮功能紊乱内皮功能抗氧化水平对照

CADACEI对照ACEI血管舒张Ec-SOD水平HornigBetal.Circulation.2001.Ec-SOD：细胞外超氧化剂物歧化酶PERTINENT研究：

ACEI增加

eNOS

活性,升高NOFerrariRetal.012342.53.52.42.93.3正常组n=45安慰剂n=44安慰剂n=44ACEIn=43ACEIn=43P<0.01*P<0.05†基线1年人脐静脉内皮细胞eNOS活性

(pmol/min/mg蛋白)正常组CAD患者*与基线相比†

ACEIvs

安慰剂*20181614121086420-2-4-6ACEI改善内皮功能TREND研究：内皮功能和ACEI6个月后目标片段反应的净变化（％）安慰剂奎那普利乙酰胆碱剂量（mol/L）*P<0.0003奎那普利vs

安慰剂P＝0.002总体ManciniGBJ.etal.Circulation.1996;94:258-26510-6M10-4MACEI在血浆和组织中的亲和力排序

血浆

喹那普利、洛汀新®雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利

组织洛汀新®

、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L2.8

平均血流介导舒张（%）AndersonTJ,etal.JAmColl

Cardiol.2000;35:60-66

BANFF实验:血流介导血管扩张的绝对变化高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利(20mg)依那普利(10mg)氨氯地平(5mg)*p<0.02*氯沙坦(50mg)ComparativestudyofACE-inhibition,angiotensinIIantagonism,andcalciumchannelblockadeonflow-mediatedvasodilationinpatientswithcoronarydisease(BANFFstudy)高亲和力ACEI更好地改善血管内皮功能血管直径变化百分比对照组喹那普利依那普利安慰剂HornigB.etal.Circulation.1998;98:2842-2848p＜0.01低亲和力ACEI剂量增加内皮功能并不改善血管直径变化百分比P=notsignificantforeachdosevscontrolHornigB.etal.Circulation.1998;98:2842-2848对照组依那普利

5μg/min依那普利

10μg/min依那普利

15μg/min依那普利

20μg/min依那普利

30μg/min151050RAS与心肾事件链的关系RAS激活危险因素：高血压、糖尿病、高血脂内皮功能紊乱微血管病变动脉粥样硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重构心力衰竭终末期大血管和心脏疾病死亡内皮功能紊乱微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾性蛋白尿终末期肾病ACEI干预心血管事件链的证据AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.SOLVDCONSENSUSV-HeFTIIABCDUKPDSBENEDICTSELECTACCOMPLISHHOPEEUROPAPEACESAVEAIRETRACEGISSI-3危险因素糖尿病高血压高血脂动脉粥样硬化和左室肥厚心肌梗死重构心室扩张充血性心力衰竭终末期微血管及

心脏病死亡HOPE:评价雷米普利

对心血管高危病人的作用入选患者：有冠状动脉疾病、卒中、周围血管病史，或糖尿病史伴有至少一个心血管病危险因素（高血压、高胆固醇血症、低LDL、吸烟史、微量蛋白尿）主要终点：心梗、卒中、心血管性死亡次要终点：各种原因的死亡，血运重建，因不稳定心绞痛或心衰再次入院，糖尿病并发症研究结果：ACEI较安慰剂显著减少22%（P<0.001）到达主要终点的患者数TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.EUROPA:欧洲培哚普利降低

稳定型冠心病患者心脏事件研究研究目的：培哚普利能否降低稳定性冠心病和无明显心衰的低危人群的心血管事件的危险性入组患者：年龄>18岁，没有心衰的表现，以往曾患心梗、造影证实有冠状血管疾病或冠脉重建的病人。主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死和成功复苏的心脏骤停的联合发生率。研究结果：培哚普利组较安慰剂组到达主要终点的风险降低20%（P<0.003）EUROPAInvestigators.Lancet.2003;362(9386):782-8.SELECT研究:联合治疗

对严重收缩期高血压患者收缩压的效果研究背景：JNC7推荐联合治疗应该成为2期高血压患者的一线治疗入组患者：平均坐位收缩压在160-200mmHg，平均坐位舒张压≤100mmHg研究结果：贝那普利与氨氯地平联合治疗较单药治疗能够更有效降低收缩压（P<0.003）并减少60%外周水肿的发生。NeutelJM,SmithDH,WeberMA，JClin

Hypertens.

2005;7:641-646ACCOMPLISH研究ACCOMPLISH研究(AvoidingCardiovascularEventsthroughCombinationTherapyinPatientsLivingwithSystolicHypertension)，是第一个大型、随机、比较两种联合治疗方案对CVD发病率和病死率影响的临床试验。ACCOMPLISH研究将患者随机分组，初始即接受固定复方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的ACEI/CCB联合是否比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和病死率。JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428贝那普利40mg+HCTZ12.5mg贝那普利40mg+氨氯地平5mg贝那普利40mg

+

氨氯地平10

贝那普利20mg+氨氯地平5mg

ACCOMPLISH－试验设计*β阻滞剂;a阻滞剂;可乐定;(袢利尿剂)14天

第1天

1月

2月

5年筛选随机分组贝那普利40mg+HCTZ25mg自由加药*3月自由加药*贝那普利20mg+氢氯噻嗪（HCTZ）12.5mg滴定至血压

BP<140/90mmHg;<130/80mmHg（糖尿病或肾病患者）强制性滴定JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428ACCOMPLISH－目标入组人群年龄≥55岁，不分性别和种族SBP≥160mmHg或目前正接受降压治疗有心血管、肾脏或靶器官损害的证据JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428终点事件主要终点:

复合心血管事件和死亡独立事件：心血管事件死亡

致死性和非致死性心肌梗死

致死性和非致死性卒中不稳定性心绞痛住院

冠脉重建

猝死后复苏次要终点：

复合心血管事件由心血管事件，非致死性心梗，非致死性卒中引起的死亡

任何原因的死亡

充血性心衰住院JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428血压随时间变化曲线收缩压0.9mmHgP<0.001舒张压1.1mmHgP<0.001血压（mmHg）时间（月份）JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428贝那普利+氨氯地平组贝那普利+氢氯噻嗪组慢性肾病患者的血压下降曲线贝那普利+氨氯地平组贝那普利+氢氯噻嗪组血压（mmHg）时间（月份）HRBlack,2003.ACCOMPLISH:血压控制率高达75.4%JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428P<0.001（平均血压控制率，滴定后结果）

控制定义为血压

<140/90mmHg基线控制率37.237.9ACEI/HCTZACEI

/CCB控制率

(%)10203040506070809072.475.4安全性分析结果特定安全性分析结果*不良事件所有的严重的严重的与药物相关的贝那普利+氨氯地平组（N=5744）贝那普利+氢氯噻嗪组（N=5762）贝那普利+氨氯地平组（N=5744）贝那普利+氢氯噻嗪组（N=5762）贝那普利+氨氯地平组（N=5744）贝那普利+氢氯噻嗪组(N=5762)N（%）头晕1189（20.7）1461（25.4）18（0.3）31（0.5）2（<0.1）5（0.1）外周性水肿1792（31.2）772（13.4）10（0.2）8（0.1）4（0.1）2（<0.1）干咳1177（20.5）1220（21.2）7（0.1）7（0.1）3（0.1）3（0.1）血管性水肿53（0.9）34（0.6）7（0.1）13（0.2）2（<0.1）5（0.1）高血钾34（0.6）33（0.6）10（0.2）11（0.2）6（0.1）6（0.1）低血钾3（0.1）17（0.3）2（<0.1）12（0.2）1（<0.1）0低血压142（2.5）208（3.6）22（0.4）30（0.5）6（0.1）9（0.2）*安全性数据是根据体检或中心实验室的报告、参与试验的人员或调查人员的报告所得JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428主要终点的KaplanMeier分析累积事件率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%第一个CV事件/死亡出现的时间

(天)p<0.001ACEI/HCTZACEI/CCB679552JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428结果风险比（95%CI）P值因心血管原因或心血管事件所致的各种死亡0.80(0.72-0.90）<0.001组成心血管原因所致死亡0.80(0.62-1.03）0.08心肌梗死（致死性或非致死性）0.78(0.62-0.99）0.04卒中（致死性或非致死性）0.84(0.65-1.08）0.17因不稳定心绞痛住院0.75(0.50-1.10）0.14冠脉血运重建手术0.86(0.74-1.00）0.04心脏骤停后复苏1.75(0.73-4.17）0.20主要终点事件0.51.02.0贝那普利+氨氯地平组更好贝那普利+氢氯噻嗪组更好JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428ACEI干预肾病事件链的证据AdaptedfromBurgessAIPRIESBARIREINAASKHOPE,Micro-HOPE危险因素糖尿病高血压高血脂内皮功能障碍微量白蛋白尿肾病性蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死亡ROADACEInhibitioninProgressiveRenalInsufficiency(AIPRI研究)MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945首次证实洛汀新®能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究

100%80%60%40%20%0%主要终点：肌酐倍增和透析贝那普利31/300安慰剂57/283年0123未达到终点的患者百分数P<0.001减少53%MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945AIPRI研究贝那普利（洛汀新®）与安慰剂相比，对多种病因所致的肾功能不全有明显的肾脏保护作用贝那普利（洛汀新®）显著降低肌酐倍增和透析的发生率达53%对早期肾功能衰竭有更好的保护作用,危险性降低71%首次证实贝那普利（洛汀新®）能够延缓轻、中度肾功能衰竭的进程MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945

贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI)HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.贝那普利使主要终点显著减少43%P=0.005HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.1组：贝那普利组未达到主要终点的患者百分比月2组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组43%0122436160150140130120110100908070601组：贝那普利组2组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组月血压（mmHg）0血压HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似（P值分别为0.26和0.18）三组患者降压药使用无差异HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.药物1组（104例）2组贝那普利（112例）安慰剂（112例）例数（%）钙通道阻滞剂基线时72（69）74（66）77（69）研究期间79（76）83（74）88（79）二氢吡啶类基线时53（51）54（48）58（52）研究期间62（60）65（58）69（62）非二氢吡啶类基线时19（18）20（18）19（17）研究期间17（16）18（16）19（17）利尿剂基线时60（58）59（53）62（55）研究期间85（82）90（80）93（83）β受体阻滞剂基线时53（51）57（51）53（47）研究期间49（47）54（48）58（52）中枢作用药基线时26（25）36（32）32（29）研究期间35（34）36（32）40（36）贝那普利使蛋白尿下降52%与安慰剂比有显著差异（P<0.001）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%012243620100-10-20-30-40-50-60-70-801组：贝那普利组2组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组月蛋白尿水平变化（%）贝那普利使肾小球滤过率显著下降

——与安慰剂相比降低24%HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.24%012243640353025201510501组：贝那普利组2组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组月肌酐清除率（ml/min/1.73m2）P=0.006结论HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40洛汀新®减少晚期（第4期）慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的危险达43％洛汀新®的肾保护作用不依赖于其降压作用第4期CKD病人服用洛汀新®的不良事件率与对照组相仿LeeA.Hebert.NEnglJMed2006;354:189-191.ACE抑制剂（贝那普利）治疗肾衰患者安全、有效在中国进行的此项研究表明：即使对于4期慢性肾病患者，也可以安全使用每日20mg的（贝那普利）治疗其他ACEI是否具有与（贝那普利）同样的疗效，尚不得而知。因为不同的ACEI对ACE的亲和力存在巨大差异ESBARI研究结果表明：即使血肌酐水平持续升高的4期慢性肾病患者，也可继续使用ACEI（贝那普利）治疗。使用（贝那普利）可使慢性肾病进展到ESRD时间延缓达１倍：从原来的3.5年延长到7年。ESBARI述评使用ACEI优化慢性肾病的治疗最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用ROAD研究

(RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROADStudy:研究目的和设计研究目的：将ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后研究设计：前瞻性、随机、对照、开放、终点分析设盲研究（PROBE）HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD研究:病人和干预贝那普利(10mg/d)；贝那普利(10-40mg/d)；氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦(50-200mg/d)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr1.5～5.0mg/dl）的病人，随机分4组ROADStudy:研究终点主要终点：血肌酐倍增，ESRD或死亡次要终点：尿蛋白水平变化，肾病进展HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889ROAD研究:试验流程组1组2组3组4贝那普利氯沙坦导入期滴定期治疗期滴定剂量滴定剂量星期月HouFF,JAmSocNephrol2007;18:188910mg10mg1010505050mg50-200mg10-40mg50mg-8048121636ROAD研