激素和其作用机制培训课件

概述主要激素的化学与生理生化功能激素作用机制与受体细胞膜受体作用机制细胞内受体作用机制内容提纲7/24/20231激素和其作用机制

细胞信息传递(SignalTransduction)

细胞外信息如何传入细胞内并引起细胞反应不同亚群细胞之间的协调配合

信息物质（signalmolecules）：调节细胞生命活动的化学物质7/24/20232激素和其作用机制信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应细胞信息转导的过程

特定的细胞释放信息物质7/24/20233激素和其作用机制年度重要发现诺贝尔奖获得者1923年胰岛素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神经冲动的化学传递HenryHallettDaleOttoLoewi1950年肾上腺皮质激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使机制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相关的生物活性物质SuneK.BergströmBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生长因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini7/24/20234激素和其作用机制年度重要发现诺贝尔奖获得者1992年蛋白质可逆磷酸化调节机制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信号转导中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系统的信号分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，FeridMurad2000年神经系统有关信号转导ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年细胞周期的关键调节分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003年细胞膜离子通道作用机制PeterAgreRoderickMacKinnon2004年嗅受体及其作用机制RichardAxel，LindaB.Buck7/24/20235激素和其作用机制细胞间信息物质(extracellularsignalmolecules)

由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质，又称为第一信使(firstmessenger)细胞内信息物质(intracellularsignalmolecules)

在细胞内传递细胞调控信号的化学物质，由第一信号物质经转导刺激在细胞内产生，包括第二信使及第三信使信息物质的分类7/24/20236激素和其作用机制神经递质内分泌激素局部化学介质气体信号其他细胞间信息物质蛋白质及肽类氨基酸及其衍生物类固醇激素脂酸衍生物气体化学本质作用方式7/24/20237激素和其作用机制细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类信息物质受体引起细胞内的变化神经递质乙酰胆碱、谷氨酸、–氨基丁酸质膜受体影响离子通道关闭激素蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达类固醇激素、甲状腺素胞内受体调节转录生长因子类胰岛素样生长因-1、表皮生长因子、血小板衍生生长因子质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达维生素维生素A、维生素D胞内受体调节转录7/24/20238激素和其作用机制无机离子：如Ca2+脂类衍生物：

如DAG，花生四烯酸及其代谢产物，Cer（神经酰胺）等糖类衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP，cGMP信号蛋白分子：如Ras和底物酶

细胞内信息分子化学本质7/24/20239激素和其作用机制第二信使(secondarymessenger)

Ca2+、

DAG、IP3、

Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等这类在细胞内传递信息的小分子化合物。第三信使(thirdmessenger)

负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。7/24/202310激素和其作用机制第三节受体

Receptor7/24/202311激素和其作用机制

受体与配体的概念受体-配体结合的特性受体的分类、一般结构及功能

（一）受体的分类（二）膜受体类型（三）胞内受体7/24/202312激素和其作用机制一、受体与配体的概念受体(receptor)是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，然后将识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。（一）受体的概念7/24/202313激素和其作用机制（二）配体的概念对受体具有选择性结合能力，结合后使该细胞产生特定生物效应的生物活性化学信号分子，称为配体（ligand）7/24/202314激素和其作用机制激动剂(agonist)

拮抗剂(antagonist)-虽然能与受体结合，但并不使靶细胞产生生物效应的配体，它可拮抗激动剂的作用

部分激动剂(partialagonist)-既具有激动作用，又具有拮抗作用的配体

反向激动剂(inverseagonist)-又称为负性拮抗剂(negativeantagonist)或抑制激动剂(inhibitoryagonist)，使靶细胞产生的生物效应与激动剂引起的效应正好相反7/24/202315激素和其作用机制可饱和性高度亲和力高度专一性可逆性结合的生物学效应体外重组受体的功能再现性二、受体-配体结合的特性配体浓度受体饱和度（％）配体－受体结合曲线7/24/202316激素和其作用机制1.膜受体——绝大部分是镶嵌糖蛋白（一）受体的分类三、受体的分类、结构及功能其配体信号分子为亲水性物质，如细胞因子，蛋白多肽类激素，水溶性激素，前列腺素，亲水性神经递质等，不能通透靶细胞膜进入胞内7/24/202317激素和其作用机制2.胞内受体——全部为DNA结合蛋白某些配体信号分子可以直接穿过靶细胞膜，与细胞浆或细胞核受体相互作用，通过调控特定基因的转录，利用基因表达产物的表达上调或下调，由此启动一系列的生化反应，最终导致靶细胞产生生物效应。7/24/202318激素和其作用机制1.G蛋白耦联受体2.离子通道受体3.具有内在酶活性的受体4.与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体（二）膜受体类型7/24/202319激素和其作用机制1.G蛋白偶联受体

(G-proteincoupledreceptors，GPCRs)G蛋白偶联区7/24/202320激素和其作用机制G蛋白(guanylatebindingprotein)

——鸟苷酸结合蛋白是一类与GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、三个亚基组成。有两种构象：

①非活性型：亚基与GDP结合，并与、亚基形成异源三聚体

②活性型：亚基与GTP结合，并与、亚基二聚体分离7/24/202321激素和其作用机制7/24/202322激素和其作用机制7/24/202323激素和其作用机制G蛋白的主要类型7/24/202324激素和其作用机制GRCPs的信息转导途径7/24/202325激素和其作用机制两种G蛋白的活性型和非活性型的互变7/24/202326激素和其作用机制2.离子通道受体

(Ion-channelreceptors)

受神经递质等信息物质调节。当神经递质与他们结合后，可使细胞膜上的离子通道打开或关闭，从而改变膜的通透性。7/24/202327激素和其作用机制（1）受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-proteinkinase,TPK)系统（2）受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶系统（3）受体鸟氨酸环化酶系统（4）受体NO合酶系统3.具有内在酶活性的受体(receotorswithintrinsicenzymaticactivity)7/24/202328激素和其作用机制

含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子细胞膜7/24/202329激素和其作用机制TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性7/24/202330激素和其作用机制配体非催化型受体活化JAKs激活STAT调节基因转录*非催化性受体*JAKs(januskinases)*信号转导子和转录激动子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)4.与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体7/24/202331激素和其作用机制干扰素激活JAK、STAT，并诱导STAT复合体核内转移及调节基因转录机制7/24/202332激素和其作用机制位于胞浆和细胞核内，多为DNA结合蛋白，当与相应配体结合后，能与DNA分子结合，调节基因转录。能与此型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等。（三）胞内受体（intracellularreceptor）7/24/202333激素和其作用机制(1)DNA结合区：含锌指结构，与DNA结合(2)核定位序列：引导受体向核内移动(3)激素结合区：使受体二聚化；激活转录(4)受体调节区：具转录激活作用受体调节区DNA结合区激素结合区NH2COOH核定位序列7/24/202334激素和其作用机制不同类型受体介导的信号转导模式7/24/202335激素和其作用机制第四节

细胞膜受体作用机制

MechanismofSignalTransductionbyMembraneReceptors7/24/202336激素和其作用机制通过第二信使介导的信号转导cAMP-蛋白激酶途径Ca2+-依赖性蛋白激酶途径cGMP-蛋白激酶途径通过相关蛋白激酶的信号转导有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导靶细胞对配体信号的响应7/24/202337激素和其作用机制（一）cAMP-蛋白激酶途径胰高血糖素、肾上腺素促肾上腺皮质激素ATPcAMP5’-AMP磷酸二酯酶胰岛素等G蛋白(Gi)一、通过第二信使介导的信号转导靶细胞质膜上的特异性受体G蛋白(Gs)腺苷酸环化酶(AC)++7/24/202338激素和其作用机制cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)7/24/202339激素和其作用机制cAMP的作用机制cAMP对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A,PKA)系统来实现的。CCRR+4cAMPCC+RRcAMPcAMPcAMPcAMP7/24/202340激素和其作用机制

PKA的作用

（1）对代谢的调节作用PKA催化代谢酶磷酸化，通过共价修饰作用调节酶的活性，从而调节物质代谢（2）对基因表达的调节作用PKA催化CREB中特定的丝/苏氨酸残基磷酸化，使CREB形成同源二聚体，与DNA上的CRE结合，从而激活受CRE调控的基因转录。7/24/202341激素和其作用机制GsACATPcAMPCCRRCC酶或功能蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMP转录活化域DNA结合域CREBNPiPiPi细胞膜核膜cAMP-蛋白激酶途径(cAMPresponseelemnetbindingprotein,cAMP反应元件结合蛋白）PKA7/24/202342激素和其作用机制ＣＣ结构基因ＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥDNA蛋白质ＣＲＥＢPiＣＲＥＢＣＲＥＢPi核膜ＣPKA对基因表达的调节作用7/24/202343激素和其作用机制PKA对底物蛋白的磷酸化作用底物蛋白磷酸化后果生理意义糖原合酶磷酸化酶b激酶激素敏感脂肪酶CREB组蛋白核蛋白体蛋白微管蛋白心肌肌原蛋白心肌肌浆网膜蛋白失活激活激活活化转录因子作用失去对转录的阻遏作用加速翻译膜蛋白构象及功能改变易与Ca2+结合加速Ca2+释入肌浆网抑制糖原合成促进糖原分解促进脂肪动员加速基因转录加速转录，促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成改变膜对水及离子的通透性影响细胞分泌加速肌纤维舒张7/24/202344激素和其作用机制GsACATPcAMPCCRRCCRR2cAMP2cAMP细胞膜胰高血糖素是如何升高血糖的？血糖降低分泌胰高血糖素EEPi7/24/202345激素和其作用机制血糖食物糖

肝糖原

非糖物质

CO2+H2O

肝(肌)糖原

其它糖

脂肪、氨基酸

尿糖﹥肾糖阈血糖的来源和去路糖原合酶糖原磷酸化酶丙酮酸激酶等乙酰CoA羧化酶-P-P甘油三酯脂肪酶-P-P-P7/24/202346激素和其作用机制（二）Ca2+-依赖性蛋白激酶途径Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径Ca2+-钙调蛋白(Ca2+-CAM)依赖性途径7/24/202347激素和其作用机制Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素靶细胞质膜上的特异性受体G蛋白(Gp)磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI-PLC)磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)IP3+DAG7/24/202348激素和其作用机制DAG，IP3的生物合成7/24/202349激素和其作用机制DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和Ca2+的配合下，激活蛋白激酶C（PKC）。IP3生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合，从而促进这些钙储库内的Ca2+迅速释放，使胞浆内Ca2+浓度升高。在DAG和膜磷脂共同诱导下，PKC被激活。7/24/202350激素和其作用机制PKC的结构与生理功能

（1）PKC的结构与分型其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（Ｖ），分为调节结构域和催化结构域。C1：富含Cys，DAG、ATP结合部位C2：Ca2+结合部位调节结构域C3：ATP结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所催化结构域7/24/202351激素和其作用机制（2）PKC的生理功能

对代谢的调节作用催化一系列靶蛋白的丝/苏氨酸残基磷酸化而改变功能蛋白的活性和性质。

靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶，从而影响细胞内信息的传递，启动一系列生理、生化反应。对基因表达的调节作用7/24/202352激素和其作用机制Ca2+-钙调蛋白(CAM)依赖性蛋白激酶途径Ca2+浓度≥10-2mmol/LCa2+与CaM结合Ca2+-CaM激酶磷酸化蛋白质的丝/苏氨酸残基激活功能蛋白或使之失活7/24/202353激素和其作用机制（三）cGMP-蛋白激酶途径信息分子靶细胞膜受体/胞内可溶性受体鸟苷酸环化酶(GC)GTPcGMP

cGMP依赖性蛋白激酶（蛋白激酶G）有关蛋白或有关酶类的丝/苏氨酸残基磷酸化7/24/202354激素和其作用机制使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化PKG的功能NOGCPKG

蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素R胞膜*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。可溶性受体7/24/202355激素和其作用机制酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-proteinkinase,TPK)1.受体型TPK：催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化2.非受体型TPK：位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。二、通过相关蛋白激酶的信号转导7/24/202356激素和其作用机制组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,

Raf蛋白，MAPK系统

GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2)：接头蛋白，含有SH2和SH3结构域

SOS(sonofsevenless)：富含脯氨酸，可与SH3结合；并具有核苷酸转移酶活性，促使Ras的GDP换成GTP

Ras蛋白：原癌基因产物，类似于G蛋白的G亚基

Raf蛋白：具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性

MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)系统三、有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导7/24/202357激素和其作用机制细胞外信号受体型TPK自身磷酸化，并磷酸化中介分子GRB2和SOS激活Ras蛋白(Ras-GTP)活化Raf蛋白(丝氨酸/苏氨酸激酶活性)激活有丝分裂原蛋白激酶系统（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）