缺血性心肌病的代谢治疗与康复

缺血性心肌病的代谢治疗与康复第1页，课件共65页，创作于2023年2月

主要内容IHD面临的严峻挑战及治疗理念的转变IHD的代谢治疗的理论与实践IHD与心脏康复

主要内容IHD临床治疗的前景与展望第2页，课件共65页，创作于2023年2月缺血性心血管病的发病率大幅度增加，并且20年内仍然会大幅度增长心血管疾病介入治疗及药物治疗与国际接轨危险因素的预防和治疗已经成为心血管临床的常规任务aspirinACEIβ-blocker术前术后缺血性心脏病，已经成为

威胁人类健康的重大的公共卫生问题第3页，课件共65页，创作于2023年2月冠状动脉疾病（CAD）=缺血性心脏病（IHD）？动脉狭窄是最关键问题？心绞痛患者均一致有冠脉粥样硬化性阻塞表现吗?否瑞典注册研究：超过60%的女性胸痛患者和30%的男性胸痛患者，冠脉造影显示无狭窄瑞典冠脉血管造影和血管成形术注册研究，入选2006-2008年间12200例稳定性胸痛患者，评估诊断性冠脉造影和心血管药物应用的合理性，并检测冠脉造影发现和临床终点之间的关系1VD：1支血管病变；≥2VD：2支或2支以上血管病变第4页，课件共65页，创作于2023年2月冠脉狭窄对心肌灌注有可预测的影响吗?ParkSJ,etal.Circulation.2011;124:951-957.FFR:血流储备分数MLA:minimallumenarea,最小管腔面积狭窄程度并不能预测冠脉血流第5页，课件共65页，创作于2023年2月对心绞痛治疗，解除狭窄能持续控制症状吗?COURAGE研究PCI+最佳药物治疗仅最佳药物治疗34%42%治疗后1年心绞痛发作比例治疗后1年心绞痛发作比例N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛BodenWE,etal.NEnglJMed.2007;356:1503-16第6页，课件共65页，创作于2023年2月心肌缺血机制的不断更新：具有多种病因机制，且可能多重机制重合冠脉微循环心外膜冠状动脉动脉粥样硬化血管痉挛稳定性斑块易损斑块CFR下降斑块破裂血栓缺血±心绞痛ACS或梗死局造性/短暂血管痉挛持续性血管痉挛变异性心绞痛心肌梗死有危险因素的患者发生冠脉生理机能受损或心肌血流受损微血管功能障碍心肌缺血严重急性缺血Takotsubo心绞痛三种病因可叠加EuropeanHeartJournal(2014)35,1101–1111第7页，课件共65页，创作于2023年2月缺血性心脏病的治疗原则：

心肌代谢需求与冠脉血供平衡控制危险因素稳定冠脉斑块减少心肌缺血改善症状和生活质量预防冠脉疾病事件延长预期寿命缺血性心脏病是一种多因素共同作用的综合征。新的治疗更新：代谢治疗和运动康复治疗第8页，课件共65页，创作于2023年2月抗心肌缺血治疗措施降低氧耗增加氧供钙离子拮抗剂Β阻滞剂硝酸酯类旁路手术溶栓治疗PCI激光，旋切，旋磨主动脉内气囊反搏仅仅改善血流动力学？第9页，课件共65页，创作于2023年2月缺血性心脏病理念的重要更新1.缺血性心脏病可能是由多种血管或非血管性机制共同参与的结果。2.无论何种机制导致的缺血，关注心肌细胞的缺血保护是临床治疗的关键所在。3.恢复心肌氧供平衡，改善心肌能量代谢

美国心脏病学会美国心脏学会美国内科学会欧洲心脏病学会中华医学会心血管病学分会缺血性心脏病治疗策略：代谢治疗第10页，课件共65页，创作于2023年2月心肌氧供特点器官占体重（%）血流量（ml/min/100g）动静脉氧差（ml/L）耗氧量（ml/min/100g）脾5.735.041.01.4骨骼肌40.04.060.00.2肾0.5350.017.06.0脑2.055.063.04.0皮肤10.00.510.00.1心脏0.585.0114.09.0其他35.735.022.00.8心肌氧摄率NO.1第11页，课件共65页，创作于2023年2月心肌氧供特点组织需氧增加时增加血流量增加氧摄取率正常情况下的主要来源，潜力有限，调节空间小需求增加时的主要来源，调节空间相对大第12页，课件共65页，创作于2023年2月血管调节机制：冠状动脉阻力型小动脉：构成对血流的阻力，直径：100-450um控制进入心肌的血流量第13页，课件共65页，创作于2023年2月阻力型小动脉张力调节机制1.压力机制：舒张压（DBP）和心肌张力70-150mmHg波动，血流量变化约40%2.神经机制：交感：a1，增加Ca-内流，收缩ß2，小动脉，扩张ß1，大动脉，扩张

副交感（胆碱能受体），血管扩张第14页，课件共65页，创作于2023年2月冠脉血管调节重要机制：微循环每一根心肌纤维都有一条毛细血管第15页，课件共65页，创作于2023年2月冠状微循环调节机制1.神经性调控系统：收缩/扩张2.血管内皮调节系统：释放一氧化氮——扩张

释放内皮素——收缩3.代谢性血管扩张系统：心脏局部代谢产物（重要）

作用部位：小动脉平滑肌

毛细血管前括约肌第16页，课件共65页，创作于2023年2月冠脉微循环调节机制第17页，课件共65页，创作于2023年2月腺苷对冠脉血流的调节作用作用：正常情况下对冠脉血流影响小

病理情况下（缺血、缺氧）生成，并发挥重要作用来源：ATP降解生成

摩尔比：ATP:腺苷=1:1000靶点：1.直接作用

阻力型小动脉，直径<100um，毛细血管前括约肌2.间接作用ATP敏感性钾通道第18页，课件共65页，创作于2023年2月腺苷对冠状血流的调节作用嘌呤类受体P1受体对腺苷敏感P2受体对ATP敏感A1型心肌细胞A2型血管平滑肌细胞抑制cAMP形成，作用于抑制性G蛋白，使窦房结细胞超级化，心脏停搏。增加cAMP形成，血管扩张。激活ATP敏感性K通道，血管扩张。

ATP病理情况下冠脉血流调节的重要物质第19页，课件共65页，创作于2023年2月正常心肌能量代谢低效途径：合成单位ATP需6.3分子氧高效途径：合成单位ATP需5.6分子氧葡萄糖氧化脂肪酸氧化约占心肌供能的70%约占心肌供能的30%FABPpm:细胞质膜脂肪酸结合蛋白；GLUT：葡萄糖转运蛋白；CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脱氢酶；VLDL：极低密度脂蛋白葡萄糖脂肪酸1分子葡萄糖氧化产生38分子ATP一分子软脂酸可净产生129分子ATP第20页，课件共65页，创作于2023年2月万爽力，代谢调节剂

对血流动力学参数无影响Fundamental&ClinicalPharmacology.2003;17:133EuropeanHeartJournal.2006;27:942*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶万爽力选择性抑制3-KAT酶，使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变每消耗1个氧分子，葡萄糖氧化产生6.4分子ATP，游离脂肪酸氧化产生5.6分子ATP，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出Fundamental&ClinicalPharmacology.2003;17:133EuropeanHeartJournal.2006;27:94212％～28％第21页，课件共65页，创作于2023年2月缺血条件下，有氧脂肪代谢相对增强，无氧糖酵解增加，有氧糖代谢减少缺血情况下，血脂肪酸水平在应激状态下显著增加，脂肪酸氧化增加，抑制无氧糖酵解产物丙酮酸进一步发生氧化代谢，无氧糖酵解产物乳酸增加，进而造成细胞酸中毒和钙超载作为应激能源的血脂肪酸水平显著增加H+，Ca2+有氧代谢，柠檬酸循环有氧糖代谢StanleyWC.EuropeanHeartJournalSupplements.2001;3,O2–O7(2H+O=H2O)第22页，课件共65页，创作于2023年2月曲美他嗪的作用

利用有限的氧产生更多ATP,改善心肌能量代谢抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖代谢，优化心肌能量代谢；通过非血流动力学机制，作用于线粒体水平，直接细胞保护作用；是抗心肌缺血传统治疗的重要补充，或联合应用减少心肌缺血发作-心绞痛增加缺血心肌收缩力-缺血性心肌病减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡减轻缺血导致的心肌纤维化稳定细胞膜-减少缺血性心律失常减轻左室重构第23页，课件共65页，创作于2023年2月万爽力安全性不良反应发生的比率第24页，课件共65页，创作于2023年2月万爽力：联合用药β-受体阻滞剂非二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝酸酯类药物万爽力*血脂/血糖代谢紊乱＋抑郁/情感障碍/梦魇＋支气管收缩＋反跳现象＋假性低血糖＋＋性功能障碍＋四肢发麻＋低血压＋＋＋血管＋疲劳＋水肿/潮红＋＋＋心动过缓＋＋＋胃肠反应＋＋＋＋第25页，课件共65页，创作于2023年2月IHD患者消除症状和恢复活动同等重要JAmCollCardiol2012;60:e44–164.全面或近乎完全的消除心肌缺血症状保持和恢复物理活动，功能状态和生活质量第26页，课件共65页，创作于2023年2月另一个误区：心功能决定机体功能？心脏病能运动？

何时运动？

怎么运动？

安全性？

效果？

药物？第27页，课件共65页，创作于2023年2月全身慢性炎症身体成分的改变运动能力下降骨骼肌损害–无力–萎缩心理改变全身效应全身效应：生活质量全面下降对其它器官的损害糖尿病周围血管病变慢性肾病肺部疾病………运动系统神经系统心血管系统呼吸系统内分泌系统免疫系统…心血管疾病的全身效应第28页，课件共65页，创作于2023年2月1.GrigaliunieneA,etal.HellenicJCardiol.2013;54:107-1182.KinnardDR,etal.JAmCollCardiol.1988;12(3):791-7963.GiullauriaF,etal.EurJPrevCardiol.2012;19(6):1410-194.RedfieldMM,etal.JAMA.2013;309(12):1268-77研究显示：IHD患者运动耐量

显著下降40-60%健康人群（20-60岁）1稳定性心绞痛2心梗后3周内3左心功能不全4运动耐量（METs)第29页，课件共65页，创作于2023年2月运动耐量下降与心肌缺血/心绞痛发作相关2220181614121081.00.90.80.70.60.50.4峰值耗氧量(ml/kg/min)血流储备分数(FFR)TanakaS,etal.CircJ.2009;73:2308-2314N=15，男性稳定性心绞痛患者，通过心肺运动试验测量患者峰值耗氧量，评估心肌缺血严重度(用血流储备分数-FFR衡量)和运动耐量之间的关系y=25.4x-4.3第30页，课件共65页，创作于2023年2月肌少症导致心衰患者

运动耐量下降，肌肉力量下降运动耐量下降肌肉力量下降FulsterS,etal.EuropeanHeartJournal(2013)34,512–519横断面研究，评估心衰患者中肌少症的发生率及临床影响。入组了200例稳定性心衰患者，测量患者的肌肉量、力量，峰值耗氧量、六分钟步行距离等指标第31页，课件共65页，创作于2023年2月握力降低与全因及心血管死亡风险和心血管疾病（CVD）发生风险升高有关第32页，课件共65页，创作于2023年2月运动康复是稳定性冠心病治疗的Ia推荐美国IHD诊治指南(2012)1ESC稳定性冠心病诊治指南(2013)2中国心脏康复专家共识(2013)31.FihnSD,etal.Circulation.2012Dec18;126(25):e354-4712.EurHeartJ.2014Sep1;35(33):2260-13.中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志.2013;41(4):267-275第33页，课件共65页，创作于2023年2月34心脏运动康复的作用和可能机制增强心肌收缩力增加冠状动脉血流，促冠脉侧支形成，增加电稳定性可调节血压和心率，降低血管阻力抑制心肌纤维化和病理性重构抑制或延缓动脉硬化的发生和进展减少血小板聚集改善内皮功能抑制炎症反应第34页，课件共65页，创作于2023年2月35调节糖、脂代谢，增加胰岛素的敏感性减轻体重或保持理想体重改善神经内分泌和自主神经功能消除情绪紧张，有助于改善睡眠提高机体的最大摄氧量和运动耐力提高骨骼肌摄氧和利用氧能力改善生活质量和社会适应能力冠心病患者规律的运动训练可降低15-31%

的全因死亡和心脏性死亡心脏运动康复的作用和可能机制第35页，课件共65页，创作于2023年2月CPET6MWTETStressEcho心脏康复的运动评估方式第36页，课件共65页，创作于2023年2月37制定运动处方运动强度：中低强度有氧运动

无氧阈或60～80%VO2max/kg（METs）

以最大心率的60%－85%为指标

RPEBorg分级约13-15级

运动方式：步行、自行车、太极拳……运动时间和频率：10-60分钟有氧训练第37页，课件共65页，创作于2023年2月

以运动为基础的心脏康复项目中并发症的发生率

b死亡率14%；c死亡率75%；d死亡率0Exerciseandacutecardiovascularevents;placingtherisksintoperspective.AScientificStatementfromtheAmericanHeartAssociationCouncilonNutrition,PhysicalActivity,andMetabolismandtheCouncilonClinicalCardiology.Circulation,2007:1643-55.调查者年数患者运动小时数心脏停搏心肌梗死死亡事件心肌梗死和心脏停搏VanCamp(48)1980~189423519161/111996b1/2929901/7839721/81101Digenio(10)1982~19884800001/120000c_____1/1600001/120000Vongvanich(49)1986~19952685031/89501d1/268503d0/2685031/67126Franklin(13)1982~19982922541/146127d1/97418d0/2922541/58451平均1/1169061/2199701/7523641/81670第38页，课件共65页，创作于2023年2月药物治疗是提高运动耐量的重要途径1.LadageD,etal.CardiovascTher.2013，31(2):76-832.ToshimaH,etal.JpnHeartJ.1986Sep;27(5):701-153.NybergG,etal.EurHeartJ.1986;7:835-8424.StroesES,etal.EurHeartJ.2015;36(17):1012-225.FragassoG,etal.EurHeartJ.2006;27(8):942-86.MontiLA，etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2006;290:E54–E5912345,6第39页，课件共65页，创作于2023年2月万爽力独特作用机制

优化“心”“肌”能量代谢5.FragassoG,etal.EurHeartJ.2006;27(8):942-86.MontiLA，etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2006;290:E54–E59第40页，课件共65页，创作于2023年2月心脏康复五大处方专家共识冠心病康复二级预防共识心血管科就诊患者心理处方专家共识心血管疾病戒烟处方专家共识心血管疾病营养处方专家共识冠心病患者运动指导专家共识冠心病心脏康复药物处方管理专家共识中国康复医学会第四届心血管病专业委员会目的是为了规范心脏康复中的药物使用，明确药物对运动耐量和运动风险的影响，药物对心理状态的影响，指导心脏康复的医护人员合理、规范用药。第41页，课件共65页，创作于2023年2月冠状循环缺血性心脏病的管理不仅关注冠状动脉，还要关注微血管不仅关注血管，还要关注心肌（线粒体）不仅要关注心肌，还要关注骨骼肌第42页，课件共65页，创作于2023年2月缺血性心脏病的管理即使经最佳药物或血运重建治疗，早期心绞痛复发风险仍高，且缺血病变仍在进展心肌细胞是真正发生缺血的部位，能量代谢异常贯穿缺血性心脏病的始终骨骼肌细胞的有氧代谢能力，是运动耐量的重要体现，与心功能有重要的代偿关系及早联合万爽力，显著改善SCAD患者症状、提高心功能、增加运动耐力并有可能改善长期预后第43页，课件共65页，创作于2023年2月心脏康复中心第44页，课件共65页，创作于2023年2月心脏运动康复解读王磊

---心脏运动康复临床实践培训教材

---ClinicalCardiacRehabilitationTrainingTextbook第45页，课件共65页，创作于2023年2月46谢谢电话mail：pitx3@163.com第46页，课件共65页，创作于2023年2月万爽力：心脏影响β-受体阻滞剂非二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝酸酯类药物万爽力*心率↓↓↓OO心肌收缩性↓↓OO心脏传导性↓↓OO心脏兴奋性↓OOO血压↓↓↓O第47页，课件共65页，创作于2023年2月48血管平滑肌

类硝酸酯作用NO尼可地尔Ca2+Ca2+敏感性↓

KATP通道开放作用K+超极化cGMP产生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒张尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制48激活Ca2+泵，钙离子外流降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭，Ca2+内流↓第48页，课件共65页，创作于2023年2月曲美他嗪显著降低无症状心肌缺血发作糖尿病合并缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20mgt.i.d.）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测010-10-20-30-4037%42%曲美他嗪安慰剂无症状心肌缺血发作次数/24h无症状心肌缺血发作总时间min/24hP<0.01P<0.01IntJCardiol.2007;120:79与基线相比变化比例（%）第49页，课件共65页，创作于2023年2月及早联合曲美他嗪

显著增加患者最远步行距离达23%VitaleC,etal.PharmacolRes.2001;63(4):278-83N=100，外周动脉疾病且跛行患者，随机接受安慰剂或曲美他嗪治疗3个月，通过平板试验评估患者最远步行距离P<0.001最远步行距离(米)86%的患者正在服用他汀第50页，课件共65页，创作于2023年2月曲美他嗪快速提高缺血阈值及运动耐量助力患者更早运动双盲、安慰剂对照、交叉研究，入选10名稳定性心绞痛患者，患者分别单次服用曲美他嗪(单次60mg)或安慰剂，服药后2h测量运动耐量，评估曲美他嗪对运动耐量的影响Sellier,etal.PresseMed.1986;15(35):1771-1774曲美他嗪服药2小时即显著增加缺血阈值17%P<0.020.8METsP<0.02第51页，课件共65页，创作于2023年2月曲美他嗪曲美他嗪是一种抗心肌缺血的代谢调节剂，对血流动力学无影响

曲美他嗪20mgtid与普萘洛尔具有相同的抗心绞痛疗效曲美他嗪35mgbid与β受体阻滞剂联合应用，改善劳力诱发的心肌缺血曲美他嗪改善糖尿病患者的糖化血红蛋白和高血糖

缺乏曲美他嗪对稳定性冠心病预后影响的大规模研究第52页，课件共65页，创作于2023年2月ATPCI研究：将揭示曲美他嗪对SCAD患者长期预后的影响研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究10300例PCI术后稳定心绞痛患者(中国入选900例)曲美他嗪35mg，bid，n=3433安慰剂n=3433随访24-48个月随机曲美他嗪70mg，bid，n=3433主要终点：复合终点，包括心源性死亡，因心脏事件入院，因再发/持续性心绞痛而加药、换药或药物加量，或进行冠脉血管造影研究进程：于2012年9月启动，2013年3月开始招募患者，预计2017年11月，全部研究结束研究意义：ATPCI是第一个大型临床研究，揭示代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的影响第53页，课件共65页，创作于2023年2月ManchandaSC,etal.Heart;1997;78:353-3572000年欧洲的多中心研究（EMIP-FR）选择了19725例急性心肌梗死在24小时内的患者作随机、双盲、安慰剂对照研究，将患者给与溶栓治疗分层。患者在溶栓同时给与曲美他嗪40mg静脉注射，然后60mg/d持续静脉给与48小时结果：曲美他嗪和安慰剂组的短期病死率（30/d）差异无统计学意义。溶栓组曲美他嗪和安慰剂组的短期病死率无差异（11.3%vs10.5%,P=0.98），但非溶栓组曲美他嗪可降低30天死亡率（13.3%vs15.1%,P=0.027）第54页，课件共65页，创作于2023年2月曲美他嗪治疗对急性心肌梗死的作用KAMIR研究13733急性心肌梗死患者分为用曲美他嗪和不用曲美他嗪组2013第55页，课件共65页，创作于2023年2月曲美他嗪显著降低急性心肌梗死患者死亡率和MACE事件死亡率下降69%MACE事件下降76%第56页，课件共65页，创作于2023年2月代谢调节剂万爽力治疗扩张型心肌病具有心脏和心脏外益处2008第57页，课件共65页，创作于2023年2月血液指标万爽力组：血糖和胰岛素减低，胰岛素抵抗指数减低HDL显著增高，对照组无显著差异第58页，课件共65页，创作于2023年2月11项研究，644例患者第59页，课件共65页，创作于2023年2月联合万爽力改善扩张型心肌病患者左心室射血分数和6分钟最大步行距离第60页，课件共65页，创作于2023年2月心衰和胰岛素抵抗的恶性循环打破心衰与胰岛素抵抗的恶性循环是心衰治疗的新策略和新靶点

第61页，课件共65页，创作于2023年2月曲美他嗪导致锥外症状的机制Trimetazidine曲美他嗪目前曲美他嗪导致锥外症状的机制尚无定论，凡是提及该机制的的文献认为，曲美他嗪分子式中含哌嗪核心，后者及其衍生物可阻滞中枢多巴胺D2受体，从而