MARS（人工肝学习班）

MARS®—先进肝脏支持治疗分子吸附再循环系统－针对肝功能不全MolecularAdsorbentRecirculatingSystem肝脏的主要功能代谢：糖、脂、氨基酸的代谢，血浆蛋白的合成。各种炎性介质的灭活、激素的灭活。体内非营养物质〔内源、外源有毒物质〕生物转化：降低其毒性，增加溶解度有利于排泄。胆汁排泄：胆汁酸〔胆固醇的代谢产物〕和少量酶，绝大局部是身体需要排泄的物质。胆红素靠白蛋白在血液中进行运输到肝脏，进行强大摄取、转化、排泄。肝功能不全对机体的损害糖、脂、氨基酸代谢异常，血浆〔应激蛋白〕合成低下。大量的凝血因子合成障碍，出凝血的异常。胆红素、各种有毒物质聚积，对肾造成“肝－肾综合症〞，“肝性脑病〞。大量炎性介质聚积，周围血管张力下降，感染中毒性休克加重。有毒物质进一步损伤免疫机制，加重感染。胃肠道功能进一步下降，导致医源性获得性感染的加重。胆酸胆红素前列环素NO吲哚/酚类代谢产物毒性脂肪酸硫醇地高辛/内源性本氮卓类....氨乳酸毒素:进一步肝损恶性循环:坏死/凋亡脑功能，肾功能，心血管功能，免疫功能等肝衰竭–内源性中毒学说血液

肝细胞正常肝细胞的生理解毒示意血浆白蛋白结合毒素胆酸生物转化细胞转运蛋白Timeupto>15yearsLiverfunctionAcuteLiverFailure(5%)AcuteonChronicLiverFailure(95%)100%*criticalfunctioninglivercellmass大局部急性肝衰竭是可逆的MARS®

治疗流程图膜：厚度仅为肾透析膜1/100~1/500，孔径：50.000道尔顿20%白蛋白〔白蛋白滤液〕4%白蛋白(血液〕白蛋白结构示意图2个松散结合位点〔容易去除〕，1个紧密结合位点血液透析液血浆白蛋白透析液白蛋白可自由移动的低分子物质白蛋白相关结合位点白蛋白结合物质〔胆红素，酚等〕膜转运示意图MARS去除毒素功能MARSFLUX-主膜高通，特别设计白蛋白透析界面diaFLUX一般，主要普通透析功能AC250-活性炭吸附：<500D可吸附性的小分子和中低分子量物质：内源性氮苯类，部分与蛋白质结合转运的大分子物质，有机代谢废物，如肌酐，尿素，尿酸，胆酸，吲哚，酚，胍，硫醇，乳酸，激素等。不吸附，电解质，H+，氨和尿素氮，可吸附芳香族氨基酸，不吸附支链氨基酸。IE250-树脂吸附：为500-20000D的中大分子量物质：血氨，胆红素，胆酸，有机磷，安定脂溶性高，分布容积大，易与蛋白结合的毒物，对某些特异的中分子物质如TNF-α，IL-6等也有部分清除作用。生物型人工肝评价不能提供白蛋白和抗体生成等合成功能显示不出生物系统的优势没有必要用培养的肝细胞来解毒肝衰竭的血浆对培养的肝细胞具有毒性反而要用活性炭先净化血浆细胞培养,储存,物流健康,消毒,防污染后勤问题代价昂贵,难以操作2002年,ISAO主席Bartlett博士非生物型人工肝

血液净化技术血液透析(hemodialysis)血液滤过(hemofiltration)血液灌流(hemoperfusion)血浆置换(plasmaexchange)肝衰竭相关毒素水溶性毒素(小分子物质)NH3,GABA,Octopamine白蛋白结合毒素(大分子物质)硫醇,酚类,吲哚类假性神经传导介质(苯乙醇胺)芳香族氨基酸,中链饱和脂肪酸内源性benzodiazepines

类物质102103104105106

血液滤过

血液灌流

血浆分离血液透析透析

清除方法不同血液净化去除物质大小范围膜孔径0.04~0.05

,MW<1500D膜孔径0.10,MW5000D膜孔径0.20~06.0,MW<3000000D血液透析血液灌流血浆置换血液滤过

治疗肝昏迷的疗效对照1979,Opolon,存活率HD23%HF50%1990,Splendiani,意识和临床状态改善HD40%;HP50%;PE37.5%HF78%传统血液净化疗法的局限性HD去除血氨并不影响肝昏迷的病程不能治疗肝衰竭和肝肾综合征HP不能解决脑水肿,肾衰等主要并发症PE对早期,晚期患者存活率无重大影响中期患者存活率随并发症的增多而呈急剧下降趋势,HRS对病死率的影响较大不同中空纤维膜的孔径<0,01µm<0,02µm~0,09µm~0.30µm高流量高截留分子量蛋白别离器血浆别离器膜内外表的电镜照片不同模式去除总胆红素的对照39.3%14.3%25.5%不同模式去除直接胆红素的对照43.3%18.9%28.4%不同模式去除总胆汁酸的对照19.5%4.5%54.8%不同模式

24小时后总胆红素的反跳幅度0.12MARS血浆灌流膜别离技术与吸附技术的结合

动脉血路静脉血路超滤别离血浆灌流吸附后血浆BloodorPlasmaSMW-SMMW-SPB-SYSorbent活性炭灌流活性炭无条件吸附中分子物质树脂吸附剂棕色-中性树脂白色-阴离子树脂细胞因子的分子量CytokinesMW(Dalton)IL-88000IL-215000IL-117500IL-1020000IL-626000TNF35000~45000Endotoxin>90000急性肝衰竭的预后可逆性肝衰竭肝细胞如保存50%以上肝细胞功能“顿抑〞-水肿型虽有变性及功能障碍,渡过急性期,肝细胞再生迅速,可望恢复不可逆性肝衰竭肝细胞坏死面积>2/3者,视野一片荒凉肝细胞发生弥漫小泡性脂肪变性存活的肝细胞有重度变性急性肝衰竭的预后肝脏再生衰竭1周时间,经3~5次连续治疗PTA30%FP7ng/mlHGF3ng/mlAKBR(草酰乙酸/羟丁酸)0.60肝穿新生肝细胞团块面积

40%人工肝治疗观念的进展70年代肝脏有强大的再生能力Tobuytimeforregeneration80年代末肝移植前尚有残存功能的急性肝衰,及早开始治疗,有利于肝细胞再生21世纪可逆性肝衰竭,提供暂时支持不可逆性肝衰竭,肝移植的桥梁CRRT期间肝肾功能动态曲线MARS®

治疗流程图20％白蛋白：脂溶性，80％水溶性MARS肝脏支持系统-治疗套件diaMARS®IE250吸附柱

(树脂吸附罐)MARS®

管路diaMARS®AC250吸附柱

(活性炭吸附罐)MARS®FLUX透析器diaFLUX透析器MARS®

肝脏支持系统-主机MARS治疗时吸附柱外观变化肾脏透析：去除水溶性物质MARS：去除脂溶性物质血液循环透析液循环CVVHCVVD慢性透析MARS流量25mi/min25mi/min300~450mi/min150mi/min膜孔径<30.000<30.000<6000<50.000水溶性物质中分子中分子小分子（高效）中效大分子物质脂溶性物质无效无效无效高效炎性介质、内源、外源毒性物质中效（靠滤器吸附）无效高效活性炭、树脂吸附血液灌流和血浆置换血液吸附：是血液直接经过活性炭将其中的炎性介质，及各种的有毒物质吸附。造成大量的凝血因子的破坏，及活性炭微粒入血，目前已经不用。血浆置换：象血滤一样，置换液是血浆，每次约5000～6000ml，去除有限，只能去除血清中的有毒物质，而深藏于组织中的那么来不及去除，容易造成血清病，出凝血影响大。目前应用也在逐渐减少。MARS®可以有效去除的代谢物质

胆红素

胆酸

中短链脂肪酸/毒性脂肪酸

芳香族氨基酸（提升Fischer指数）

NO/硫醇及苯乙醇胺等假性神经递质

血氨

色氨酸以及吲哚/酚类代谢产物

肌酐

尿素氮

白介素-6TNF-α

苯二氮卓类

铜及其它MARS(1)Sorkine.CritCareMed2001;29(2)Awad.Surgery2001;130(3)Novelli.TransplProc2001;33(4)Mitzner.JAmSocNephr2001;12(5)Stange.LiverTranspl2000;6(6)Sorkine.TransplProc2001;33(7)Schmidt.Livertranspl2001;7MARS炎性介质的去除

细胞因子的MW(Dalton)IL-88000;IL-215000IL-117500;IL-1020000IL-626000TNF35000~45000MARS膜的孔径≤50000

MARS具体应用抗凝：同普通的血滤，ACT180～200秒。流量：MARS：150mi/min，按照白蛋白20％计算，透析滤器80％×150＝120ml/min。周期：每一套MARS系统，8～24小时，需要重新更换，因为活性炭以及树脂失效。1例deathcapmushroom15岁,5天MARS41h后清醒2周后出院同食家人死亡毒蘑菇中毒-ALFShiYu-fei,etal.Liver2002;22与其它治疗相比，更少的副作用和医源性风险血浆过敏反响/休克明显减少血液相容性问题，“丧失综合征〞明显减少血流动力紊乱/低血压/电解质紊乱明显减少MARS优点高效模拟肝细胞的生物解毒过程，高度生物相容性，无细胞操作，不接触血液，副作用明显减少。有效去除蛋白结合毒素和水溶性毒素同时具备人工肾功能，调节水电解质，酸碱、血糖等内环境平衡。支持的目标“只有：既去除了水溶性〔氨、乳酸盐、肌酐和尿素等〕

又去除了脂溶性〔胆酸、芳香氨基酸、胆红素、短及中链脂肪酸等〕，毒性物质才能得到合理有效的临床治疗〞我们并非要替代肝脏，也无法替代辅助性支持直到细胞再生功能恢复，渡过危重期在肝性脑病作用血氨水平的明显降低减少了谷氨酸的水平，从而使缓解了星状胶质细胞的肿胀和脑水肿。关于HE的发病机制目前有多种假说。但是不管那一种都和肝衰竭时导致的某种水溶性或蛋白结合毒素有关。降低颅内压，治疗肝昏迷Sorkineetal.CritCareMed2001HE-期01234MARS治疗结束时出院时入院时开始MARS治疗开始治疗中结束681012141618202224ICP(mmHg)肝肾综合症改善去除了水溶性肾毒物质去除了蛋白结合肾毒物质改善了肾血灌注(通过改善血流动力学)MARS前中后：102－179－202ml/min改善病人血流动力学状态Sorkineetal.CritCareMed2001

4005006007008009001000

MAP(mmHg)AfterDuringBefore2.53.03.54.04.55.05.5CI(L/min/m2)SVR(dyn-5.sec/cm)60728496108

Pre 12hr 24hrMAP(mmHg) 71 79 84

(55-78) (67-84) (69-91)CardiacOutput

9.7 7.8 7.6(L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9)SVR

914 1178 1098dyn.sec/cm5 (774-918) (1010-1211) (989-1189)LiverBloodFlow 354 456 443(ml/min) (213-567) (319-672) 289(256-611)RenalBloodFlow 102 179 202(ml/min) (78-178) (145-321) (156-388)Jalanetal.