特发性矮身材的诊断与治疗

关于特发性矮身材的诊断与治疗第1页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三ISS定义身高：低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差(即-2SD)GH激发试验：正常（峰值≥10ng/ml）--

GHD出生时身高、体重处于同胎龄儿的正常范围--SGA排除：系统性疾病

内分泌疾病

营养性疾病

染色体异常

心理情感障碍等NEnglJMed2006;354:2576-82JClinEndocrinolMetab.2008,93(11):4210–4217第2页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三ISS是病因未明的导致身材矮小疾病的总称排除了GHD、小于胎龄儿等其它内分泌疾病，以及其它确定的因素导致的矮小还包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等ISS的发病率为2.1%ISS在所有矮小症中所占比例在70%左右基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期第3页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三小儿内分泌学第2版颜纯、王慕逖主编病因未明的身材矮小家族性身材矮小有矮身材家族史，生长速率正常，生长曲线与正常儿童平行年龄与骨龄一致。青春发育按正常年龄出现体质性青春期发育迟缓骨龄、促性腺激素和性激素水平均低于同年龄的正常值第4页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三ISS发病机制1.WilliamstextbookofEndocrinology12thedition2.基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期ISS是排它性的疾病，病因不明，可能的机制包括下面2个方面：下丘脑垂体前叶肝长骨GHRIGF-1RGH-IGF1轴相关基因异常1GHR基因突变1GHBP水平低1SHOX基因缺陷2其它GH信号途径遗传缺陷等1GH-IGF1轴外异常2例如，一个未表征的软骨发育障碍1第5页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三ISS的诊断排他性诊断病史体格检查实验室检查特殊检查第6页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三病史

---出生及母孕期情况出生时的身长、体重；胎龄---SGA，比例是否匀称母孕期情况宫内生长迟缓---SGA宫内感染---影响胎儿生长臀位产，黄疸时间延长---垂体功能障碍J.M.Witetal.GrowthHormone&IGFReserch18（2008）89-110第7页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三病史

---发育情况既往生长资料---生长曲线有助于正确评价是否存在生长异常性发育开始的时间及进程---CPP快进展型青春期营养情况---营养不良，情感障碍，神经性厌食智力落后---综合征、染色体疾病、代谢病第8页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三病史

---既往史既往疾病或手术史颅咽管瘤术后、中枢肿瘤放疗史、中枢神经系统感染史慢性肝肾疾病、先天性心脏病、肺结核、糖尿病等药物史如糖皮质激素的长期应用

第9页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三病史近亲---遗传代谢病父母身高---家族性矮身材母亲初潮年龄；父亲阴毛出现时间、生长加速的年龄、生长持续时间家族史---自身免疫性疾病、甲状腺疾病、生长异常、骨骼疾病、内分泌疾病第10页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三实验室检查常规实验室检查血常规、尿常规---感染、贫血生化检测---肝肾疾病、钙磷代谢障碍、吸收障碍血气分析---肾小管酸中毒甲状腺功能

第11页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三骨龄（BA）是评估发育情况的良好指标左手腕、掌、指骨正位X线片目前国内外使用最多的方法：G-P法（Greulich&Pyle）正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间，落后或超前过多即为异常

第12页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三特殊检查GH-IGF1轴功能测定IGF1、IGFBP3测定其他内分泌激素的检测下丘脑、垂体的影像学检查染色体核型分析

第13页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三ISS的内分泌特征---GHGH激发试验：GH峰值>10ng/mlGH自主分泌轻度降低与正常儿童相比：基础GH水平-0.48SDSGH峰值-0.36SDS总的GH分泌-0.76SDS

EuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37第14页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三ISS的内分泌特征---IGF-1IGF-1正常低限或降低GHBP相对正常或降低IGF生成试验：IGF-1和IGFBP3降低

EuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37第15页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三ISS的遗传特征GHR：有GHR基因突变的报道，<5%大多数ISS患者的GHR编码区无突变发生STAT5bALS

EuropesnJournalofEndocrinology(2007)157S33-S37第16页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三ISS治疗首要目标:达到正常的成年身高第17页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三对特发性身材矮小JL童诊断和治疗的共识声明JClinEndocrinolMetab，2008，93：4210-4217治疗方法治疗目的rhGH改善身高IGF-1对GH治疗无效的少数ISS患儿可选用IGF-1以改善身高GnRH拟似物(GnRHa)与GH联用延缓骨龄进展以改善身高芳香化酶抑制剂与GH联用延缓骨龄进展以改善身高蛋白同化激素改善体质性生长发育延迟男童的身高心理咨询帮助患儿适应其矮小身材，加强应对压力的能力ISS发病机制不同，治疗方法和目的也有所不同第18页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三生长激素为什么可以促进ISS儿童生长？/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/gh.html通过给予超生理剂量的外源性rhGH促进生长下丘脑垂体前叶肝长骨rhGH的间接作用：通过促进肝脏IGF-1合成而促进软骨细胞增殖rhGHrhGH直接促进软骨细胞的增殖第19页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三rhGH治疗ISS的指征身高<-2SD出生时身长、体重正常排除其他导致身材矮小的原因GH药物激发试验GH峰值≥10μg/L基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期第20页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三rhGH治疗ISS的方案1.对特发性身材矮小JL童诊断和治疗的共识声明JClinEndocrinolMetab，2008，93：4210-42172.基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志2013年6月第51卷第6期第21页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三GH治疗剂量依赖效应207例ISSGH剂量(1)0.24mg/kg/w(0.1U/kg/d)(2)0.24mg/kg/w第一年；此后0.37mg/kg/w(3)0.37mg/kg/w(0.158U/kg/d)平均治疗时间：6.5years终身高SDS分别增加1.52,1.55,1.85终身高-基线预测身高7.2cmfor0.37mg/kg/w5.4cmfor0.24mg/kg/wJPediatr2005:146:45-53第22页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三GH治疗起始年龄与疗程NCGS数据库中，对最长GH治疗7年的ISS的有效性和安全性进行了评价分为三组：组1（n=2520）ISS患者，基线年龄大于5岁且青春期前组2（n=283）ISS患者，基线年龄小于5岁组3（n=940）ISS患者，基线进入青春期（Tanner2-5期）JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.第23页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三rhGH治疗ISS的疗效

NCGS数据:rhGH治疗使ISS的患儿的生长速率持续增加JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.GH治疗使ISS的患儿的生长速率持续增加，HtSDS增加显著。治疗时间最长为7年，或治疗直到骨骺闭合身高SDS基线1年7年7年5年第一年生长速率的增加(cm)生长速率的增加第24页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三影响rhGH治疗的因素rhGH剂量---合适治疗时的年龄---早rhGH疗程---长疗程治疗的依从性GH受体的效能受体后信号途径IGF-1转录和翻译的有效性骨骺的反应性HormRes2009:71(suppl1):70-74第25页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三评判GH治疗第一年治疗有效的指标身高SDS增加0.3~0.5以上生长速度增加>3cm/年或身高增速SDS>1HormRes2009:71(suppl1):70-74第26页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三GH治疗的安全性骨龄糖代谢IGF-1肿瘤第27页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三GH长期治疗ISS未加快骨成熟

---两组骨龄变化无差异

JClinEndocrinolMetab89:3140-3148,2004第28页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三GH长期治疗ISS血糖无升高

JClinEndocrinolMetab89:3140-3148,2004

第29页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三GH治疗对非GHD糖代谢的长期影响一项30例非GHD（其中15例为ISS、8例SGA）长期（GH治疗期4-11年）的研究显示GH治疗期间，由短期胰岛素释放试验来评价的胰岛素敏感性较正常对照组显著降低。但停止治疗后，胰岛素敏感性和胰岛素抵抗显著改善。1例患儿在治疗期间发展为糖耐量受损，其余患儿血糖水平均保持正常。结论：对非GHD患儿，长期GH治疗可能引起胰岛素抵抗，但通常不造成糖耐量受损。BareillePetal.ClinEndocrinol1999:51:347第30页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三GH治疗中对糖代谢的监测GH治疗中需密切监测用药患儿的糖代谢相关指标治疗前筛查空腹血糖、胰岛素及HbA1c对筛查异常者进行OGTT治疗起始阶段每3月监测糖代谢指标对高风险人群（如TS、SGA、肥胖者、糖尿病家族史者）需加强监测，治疗前行OGTT第31页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三GH治疗中糖代谢异常的处理处理原则轻度血糖或胰岛素升高，增加随访率，密切观察，暂不停药血糖明显升高时，GH停用观察，必要时OGTT对有糖尿病高危因素的患儿应根据适应症来权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进行GH治疗第32页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三GH长期治疗后IGF-1的变化

治疗组与对照组一样，大部分受试者的IGF-1处于±2SDSIGF-1>+2SDS的例数两组相近

JClinEndocrinolMetab90:5188-5196,2005第33页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三如何规避肿瘤发生的风险治疗前详细询问病史、规范诊治、完善辅助检查有肿瘤既往史儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用GH颅咽管瘤术后2年，方可考虑GH治疗无肿瘤既往史儿童

了解有无肿瘤家族史，尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤如必要可行实验室检查肿瘤相关指标（如CEA、AFP、CA199等）

第34页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三如何规避肿瘤发生的风险常规检查垂体MRI首诊后未即刻用药的患儿，或停药后再次用药的患儿，如果间隔一年以上，需复查垂体MRI治疗中严密随访采用GH治疗的儿童每3~6月应接受专业人员检查一次如视野、视力改变，颅内压升高症状等

第35页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三rhGH治疗ISS的安全性

NCGS：接受rhGH治疗的ISS患儿发生并发症的风险最低所有NCGSIGHDOGHDTSCRIISS其它n54,99623,3938,3515,1271,7789,7786,569AE(%)6.24.412.07.610.93.67.3SAE(%)2.41.26.81.96.50.73.1死亡(%)0.30.11.00.11.20.00.5恶性肿瘤(%)0.10.00.10.00.00.00.0颅内肿瘤复发(%)0.30.01.80.00.10.00.0白血病

(%)0.00.00.00.00.00.00.0二次肿瘤(%)0.10.00.50.00.10.00.0AI(%)0.00.00.10.00.00.00.0糖尿病(%)0.10.00.10.20.20.10.2颅内高压(%)0.10.10.20.20.30.00.1SCFE(%)0.10.10.40.20.30.00.1脊柱侧弯(%)0.40.20.50.70.10.20.6胰腺炎(%)0.00.00.00.10.00.00.0IGHD:特发性GHD;OGHD:器质性GHD;TS:特纳综合征;CRI:慢性肾功能不全;AI:肾上腺皮质功能不全;SCFE:股骨头骨骺滑脱;JClinEndocrinolMetab,2010,95(1):0000–0000

第36页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三rhGH治疗ISS的安全性

NCGS数据:长期使用rhGH治疗ISS患儿是安全的JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.在NCGS收录的8018例ISS患者中这些严重不良事件都与GH的用药无关严重不良事件

53例次(0.7%)：死亡2例

Burkitt淋巴瘤1例抑郁自杀1例第37页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三NCGS数据库8018例ISS患者中，未观察到特殊的与安全性相关的新的信息某些严重不良事件的发生率与相关普通人群流调结果进行了比较：rhGH治疗ISS的安全性

NCGS数据:长期使用rhGH治疗ISS患儿是安全的JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-53.=严重不良事件发生率与死亡风险长期使用GH的ISS普通人群长期使用GH的ISS患者不良事件谱与GH缺乏症患者类似第38页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三rhGH治疗ISS过程中定期