社区慢性乙型肝炎防治指南解读

社区慢性乙型病毒性肝炎

防治(fángzhì)指南解读四川省医学科院·四川省人民(rénmín)医院

赵光斌主任医师第一页，共四十七页。编辑课件讨论(tǎolùn)的内容乙肝的概述乙肝的临床(línchuánɡ)诊断乙肝的治疗乙肝母婴传播的预防第二页，共四十七页。编辑课件病原学

乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒，入侵肝细胞，在肝细胞内形成共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA半衰期较长，很难从体内彻底清除。

HBV己发现有8个基因型，在我国以C型和B型为主。C型患者病变较活动，HBeAg血清转换延迟，发生肝硬化和肝癌(ɡānái)的机会较多。第三页，共四十七页。编辑课件乙型肝炎流行病学(liúxínɡbìnɡxué)

HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度有很大差异

慢性HBV携带者:9300万(中国(zhōnɡɡuó))

慢性乙肝患者:2000万(中国)10~20%发展肝硬化

1~5%发展肝癌全球每年死于HBV感染相关疾病约100万人中国：约30万人/每年。第四页，共四十七页。编辑课件传播(chuánbō)途径HBV是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接触传播。血液传播：输血(shūxuè)、血液制品、侵入性诊疗操作、不安全注射、其他如修脚、文身、扎耳孔、牙刷、剃须刀及医务人员工作中意外暴露；母婴传播：围产期感染、宫内感染、哺乳传播。随着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白的应用，母婴传播己大为减少。性接触传播：无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。第五页，共四十七页。编辑课件自然史

HBV感染时的年龄是影响慢性(mànxìng)化的最主要因素，在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25~30%将发展成慢性感染；而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染。婴幼儿期HBV感染的自然史可划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期和再活动期。第六页，共四十七页。编辑课件HBV感染(gǎnrǎn)四期的特点免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA＞1×106IU/ml，血清ALT水平正常，肝组织学无明显损害。免疫清除期：HBVDNA＞2000IU/ml，ALT持续或间歇升高，肝组织中度或严重炎症坏死，肝纤维化进展快。非活动或低复制期：HBeAg阴性、抗—HBe阳性、HBVDNA低于最低检测限、ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。再活动期：HBeAg阴性、抗—HBe阳性、HBVDNA复制、ALT持续或反复异常(yìcháng)，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。第七页，共四十七页。编辑课件慢性HBV感染与肝硬化发生(fāshēng)的关系感染状态：免疫耐受期、非活动或低复制期发生(fāshēng)肝硬化少，免疫清除期、再活动期肝硬化发生(fāshēng)率高。病毒载量：肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关。ALT、HBeAg：HBeAg阳性，ALT升高肝硬化发生率高。嗜酒、合并HCV、HDV、HIV感染都增加肝硬化的发生。第八页，共四十七页。编辑课件慢性HBV感染(gǎnrǎn)与HCC发生的关系非肝硬化患者较少发生(fāshēng)HCC，肝硬化患者中HCC的年发生率为3~6%；HBV病毒载量与HCC呈正相关；年龄大、男性、HBeAg阳性、ALT水平高都是肝癌高发的危险因素。第九页，共四十七页。编辑课件乙肝疫苗预防(yùfáng)

接种乙型肝炎疫苗是预防(yùfáng)HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗接种对象是新生儿、婴幼儿、15岁以下未免疫人群和高危人群。乙肝疫苗全程应接种三针，按照0、1、6个月程序。接种的部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。第十页，共四十七页。编辑课件新生儿乙型肝炎疫苗(yìmiáo)预防

新生儿要求在出生后24小时内接种，越早越好。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后12小时注射100单位(dānwèi)HBIG，同时在不同的部位接种乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗。可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg阳性母亲的哺乳。第十一页，共四十七页。编辑课件成人(chéngrén)乙肝疫苗接种

成年接种乙肝疫苗20ug；免疫功能低下或无应答者应增加疫苗的剂量(60ug)和针次。对完成3针免疫程序无应答者可再接种3针，如仍无应答可接种一针60ug重组酵母乙型肝炎疫苗。

接种乙肝疫苗后有抗体(kàngtǐ)应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。第十二页，共四十七页。编辑课件临床(línchuánɡ)诊断

既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV仍为阳性者，可诊断为慢性(mànxìng)HBV感染。慢性HBV感染分为：慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化携带者隐匿性慢性乙型肝炎第十三页，共四十七页。编辑课件慢性(mànxìng)乙型肝炎1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBVDNA阳性，ALT升高，肝组织学有炎症(yánzhèng)改变。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性﹑HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA阳性，ALT升高，肝组织学有炎症改变。

根据病情可进一步分为轻度、中度和重度。第十四页，共四十七页。编辑课件乙型肝炎肝硬化代偿期肝硬化：有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等严重并发症。失代偿期肝硬化：患者有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。上述(shàngshù)两种肝硬化可再分为活动期或静止期。第十五页，共四十七页。编辑课件HBV携带者慢性HBV携带者：HBsAg、HBeAg和HBVDNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。慢性HBV携带者暂不需抗病毒治疗，但应3―6个月进行肝功、病毒学、AFP和影像学检查非活动性HBsAg携带者：HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA低于最低检测线，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Knode肝炎活动指数（HAI）＜4或病变轻微。

非活动性HBsAg携带者一般(yībān)不需抗病毒治疗，但应每6个月进行1次肝功、病毒学、AFP及肝脏超声显像检查。第十六页，共四十七页。编辑课件隐匿性慢性(mànxìng)乙型肝炎

血清HBsAg阴性，但血清和或肝组织中HBVDNA阳性(yángxìng)，并有临床症状和体征。除HBVDNA阳性外，患者可有血清抗-HBe和（或）抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙肝患者的血清标志物均为阴性，诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。第十七页，共四十七页。编辑课件生物化学(shēnɡwùhuàxué)检查血清ALT和AST反映肝细胞损伤；血清胆红素与肝细胞坏死程度有关；血清白蛋白、凝血酶原时间反映肝脏合成功能；甲胎蛋白明显升高主要见于肝细胞肝癌，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生(zàishēng)，所以注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST水平关系。第十八页，共四十七页。编辑课件HBV血清学标志物

HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。

HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种(jiēzhòng)乙型肝炎疫苗；

HBeAg阳性表示HBV活动性复制，抗-HBe阳性表示HBV无明显活动性复制，传染性弱；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；

抗-HBcIgG阳性提示感染过HBV，无论病毒是否清除，此抗体多为阳性。第十九页，共四十七页。编辑课件慢性(mànxìng)乙型肝炎治疗总体目标最大限度地长期抑制HBV的敏殖；减轻肝细胞炎症性坏死和肝纤维化；延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其他并发症的发生改善生活质量和延长(yáncháng)存活时间。第二十页，共四十七页。编辑课件慢乙肝的主要(zhǔyào)治疗措施

抗病毒治疗(zhìliáo)抗炎、抗氧化保肝治疗抗纤维化治疗免疫调节治疗抗病毒治疗是关健，只要有适应症，

且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。第二十一页，共四十七页。编辑课件CHB治疗(zhìliáo)策略的演变（1）对症治疗策略：抗炎保肝（九十年代以前(yǐqián)）

有效原因：炎症发作通常为数周～数月的自然过程单药治疗策略：LAM与IFN-α类（九十年代～2005年）

依据：拉米夫定耐药后改用其他药治疗有效；单药优化策略（2005年～现在）

NUCs单药耐药后序贯：指南已经否定

NUCs单药耐药后加药：指南推荐。第二十二页，共四十七页。编辑课件CHB治疗(zhìliáo)策略的演变（2）初始联合策略（2009年～现在）

-NUCs+IFN-α类：仍处于探索阶段

-核苷类+核苷酸类：大多主张限定(xiàndìng)特殊人群（如可疑耐药史）广义优化（“大优化”）策略（2011年～现在）

-将单药优化与初始联合均纳入广义优化策略范畴第二十三页，共四十七页。编辑课件乙肝抗病毒治疗(zhìliáo)适应症1.HBeAg+CHBHBVDNA≥105拷贝(kǎobèi)/ml(204IU/ml),HBeAg-CHBHBVDNA≥104拷贝/ml(203IU/ml)；2.ALT≥2×UIN,如用干拢素治疗，ALT应≤10×UIN，血清总胆红素＜2×ULN；3.ALT＜2×ULN，但肝组织学显示炎症活动度KnodeHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

第二十四页，共四十七页。编辑课件慢乙肝抗病毒治疗(zhìliáo)适应症4.对持续HBVDNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑抗病毒治疗：（1）对ALT大于ULN且年龄＞40岁者，也应考虑抗病毒治疗。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（＞40岁），应密切随访，最好进行肝活动检查：肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。（3）动态观察病情发现脾脏增大(zēnɡdà)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。第二十五页，共四十七页。编辑课件乙肝肝硬化抗病毒治疗(zhìliáo)适应症代偿(dàichánɡ)期乙型肝炎肝硬化（1）HBeAg阳性，HBVDNA≥104拷贝/ml；（2）HBeAg阴性，HBVDNA≥103拷贝/ml；（3）ALT正常或升高。失代偿乙型肝炎肝硬化（1）不论ALT或AST是否升高；（2）只要能检出HBVDNA；建议在知情同意的基础上及时应用核甘（酸）类似物抗病毒治疗。第二十六页，共四十七页。编辑课件抗HBV的主要(zhǔyào)药物普通干拢素

IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFN

PEG-IFNα2a

PEG-IFNα2b

应避免(bìmiǎn)替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉病症。

核甘（酸）类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替米夫定替诺福韦酯第二十七页，共四十七页。编辑课件药物剂量(jìliàng)与疗程干扰素普通干扰素3~5MU：每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月；如有应答，疗程可延长至1年或更长。

PEG-IFNα2a：180μg，每周1次,皮下注射,

疗程一年核甘酸类药物拉米夫定100mg、阿德福韦酯10mg、替米夫定600mg、恩替卡韦0.5mg。疗程：HBeAg(+)CHB患者至少(zhìshǎo)2年;HBeAg(-)CBB患者至少2.5年，甚至更长，失代偿期肝硬化可能终生服药。第二十八页，共四十七页。编辑课件抗HBV治疗(zhìliáo)监测生物化学指标(zhǐbiāo)：ALT、AST、胆红素、白蛋白、肾功、CK；病毒学标志物：：HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能、AFP、免疫球蛋白及自抗体；肝脏、脾脏、门静脉；第二十九页，共四十七页。编辑课件干扰素的不良反应流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛；一过性外周血细胞减少：白细胞（中性(zhōngxìng)粒细胞）和血小板减少；精神异常：抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状自身免疫性疾病：甲状腺疾病、糖尿病、银屑病、白斑及类风湿关节炎；其他少见的不良反应：肾脏损害、心律失常、心肌病、缺血性心脏病第三十页，共四十七页。编辑课件干扰素治疗(zhìliáo)的禁忌证

妊娠、精神病史、严重(yánzhòng)的抑郁症，癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、心脏病、甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、白细胞及血小板减少。第三十一页，共四十七页。编辑课件核甘(酸)类药物治疗(zhìliáo)副作用

核甘(酸)类药物总体安全性和耐受性良好,但少数(shǎoshù)病人可见严重不良反应：肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解和乳酸中毒等，所以在疗中要监测血清肌酐、CK、和乳酸脱氢酶第三十二页，共四十七页。编辑课件核甘(酸)类似物治疗(zhìliáo)乙肝停药标准HBeAg+CHB:

在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔(jiàngé)6个月)仍保持不变；总疗程至少己达2年者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。HBeAg-CHB：在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变；且总疗程至少达到2年半者，可考虑停药；由于停药后复发率较高，可以延长疗程。第三十三页，共四十七页。编辑课件母婴传播(chuánbō)途径宫内感染(gǎnrǎn)产时感染(gǎnrǎn)产后感染第三十四页，共四十七页。编辑课件HBV传播:何时(héshí)发生?宫内感染少见(<10%);与高HBVDNA水平(shuǐpíng)相关[1]

在羊膜腔穿刺术时罕见;有2例的系列感染报道[2,3]

出生时!HBeAg阳性母亲:85%HBeAg阴性母亲:31%[4]1.WangZ,etal.JMedVirol.2003;71:360-366.2.AlexanderJM,etal.InfectDisObstetGynecol.1999;7:283-286.3.TowersCV,etal.AmJObstetGynecol.2001;184:1514-1518.4.BeasleyRP,etal.AmJEpidemiol.1977;105:94-98.第三十五页，共四十七页。编辑课件HBVDNA水平(shuǐpíng)与母婴传播如果将血清HBVDNA水平降低(jiàngdī)到≤1.0×16IU/ml母婴传播率将下降大约30%.ChineseJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.第三十六页，共四十七页。编辑课件HBeAg阳性(yángxìng)患者妊娠时母婴传播率高IL0EJEUH，杨懐壹，陈建仁.慢性乙型肝炎病毒(bìngdú)感染的疾病进展：病毒(bìngdú)持续复制的作用[J].肝脏，2006,11（6）:410-412.15%~20%80%~85%研究显示，妊娠期在无任何(rènhé)干预措施的情况下，HBeAg阳性的孕妇其HBV母婴传播率为80.0%～85.0%第三十七页，共四十七页。编辑课件妊娠(rènshēn)HBV携带者如何处理?不干预(gānyù)

-迄今母婴传播所致HBV感染居高不下的原因妊娠后期用HBIg-循证医学证据不足（有效性和安全性）

-无任何指南/共识支持使用妊娠B级NAs-计有：LdT、TDF、LAM

-妊娠后期肝功能正常—阻断母婴传播（FDA未纳入

-妊娠早、中期炎症活化—抗炎及阻断母婴传播第三十八页，共四十七页。编辑课件计划怀孕的慢性HBV感染患者管理(guǎnlǐ)流程低HBVDNA没有(méiyǒu)显著的纤维化基线评估:HBsAg,HBeAg,anti-HBe,HBVDNA水平,评估肝病的严重性,评价(píngjià)HIV和HCV合并感染计划怀孕的CHB患者肝硬化高HBVDNA或显著纤维化（非肝硬化）计划怀孕：妊娠期不用抗病毒治疗妊娠期内进行监测如果持久应答孕前治疗计划怀孕：妊娠期继续抗病毒治疗妊娠期内进行监控如果持久应答孕前治疗妊娠期的后三个月:HBVDNA>7logcopies/mL妊娠期后三个月使用安全性为B级的药物SwatiSinha.HepatologyResearch2010;40:31–48.第三十九页，共四十七页。编辑课件妊娠(rènshēn)后期HBV携带者用LAM还是LdT?LAM-有循证医学证据

-安全性记录良好，不用担心(dānxīn)CK增高（相当于

LdT的1/3）LdT-是明确的妊娠B级药物

-更强效快速，耐药率更低

-CK问题不大：疗程短，孕妇活动少，用药简单第四十页，共四十七页。编辑课件尚未怀孕者：优先考虑选用基于干扰素的治疗(IA)，在干扰素治疗期间不宜怀孕怀孕需要(xūyào)治疗:可以用LdT或TDF*治疗(IIA)为了防止母婴传播，对于HBVDNA>2x106IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用LdT(IIA)治疗，TDF也可作为选择之一(IIIA)2012APASL建议

10育龄期女性(nǚxìng)患者*妊娠B级药物：在动物试验(shìyàn)无风险,人体试验未知

第四十一页，共四十七页。编辑课件预防(yùf