医学晚期非小细胞肺癌治疗

晚期非小细胞肺癌治疗培美曲塞多西他赛随机N=571OSJMEI培美曲塞安慰剂随机N=663OSJMEN培美曲塞顺铂吉西他滨顺铂随机N=1725OSJMDBJMEI二线治疗JMEN维持治疗JMDB一线治疗培美曲塞治疗非鳞癌的NSCLC患者更为有效：来自三项大型、III期、随机研究的荟萃分析2结果JMEIJMDB*JMEN类型*培美曲塞多西他赛培美曲塞顺铂吉西他滨顺铂培美曲塞安慰剂非鳞癌205194618634325156MST(月)9.38.011.010.1*15.510.3经调整的HR0.780.840.7095%CI0.61-1.000.74-0.960.56-0.88P0.0480.0110.002鳞癌789424422911666MST(月)6.27.49.410.89.910.8经调整的HR1.561.231.0795%CI1.08-2.261.00-1.510.77-1.50P0.0180.0500.678*:PFS:5.1个月3问题一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?维持治疗:进展与局限?二线治疗:怎样实现个体化治疗?4JMDB:研究设计5JMDB：亚组分析结果GiorgioVittorioScagliotti,JClinOncol2008,26:3543-3551.6JMDB：亚组分析结果ManegoldCetal,Presentedat14thEuropeanCongressofClinicalOncology:Sept27,2007;Barcelona,Spain.*MST=中位生存时间#PFS=无进展生存**RR=缓解率MST*,mos调整

P-值HR(95%CI)PFS#,mos调整

P-值HR(95%CI)RR**,%P-值C/PC/GC/PC/GC/PC/G腺癌

(n=847)12.610.9P=0.033

0.84(0.71,0.99)5.55.0P=0.125

0.90(0.78,1.03)31.924.50.024大细胞

(n=153)10.46.7P=0.027

0.67(0.48,0.96)4.54.2P=0.499

0.89(0.65,1.24)31.330.90.954鳞癌

(n=473)9.410.8P=0.050

1.23(1.00,1.51)4.45.5P=0.002

1.36(1.12,1.65)26.936.70.033NSCLC,其他(n=252)8.69.2P=0.586

1.08(0.81,1.45)4.55.6P=0.064

1.28(0.99,1.67)33.024.20.1567ECOG1594组织学类型与生存期关系分析

未发现病理组织学类型的选择性方案鳞癌腺癌大细胞癌其他PMST(月)顺铂紫杉醇6.95.3-9.49.17.9-10.96.12.9-63.9-9.10.09顺铂吉西他滨9.45.7-15.68.16.8-9.89.74.5-17.17.96.3-11.30.63顺铂多西他赛8.15.5-11.27.76.5-9.46.85.9-11.78.25.6-12.40.91卡铂紫杉醇9.37.3-12.17.66.6-9.88.33.6-16.76.94.9-11.60.37P0.180.390.390.828Rodrigues-PereiraJ,

etal..JTO(tobepress)泰索帝75mg/m2+

卡铂[AUC]=5mg/mLxmin培美曲赛500mg/m2D1,卡铂[AUC]=5mg/mLxmin既往未化疗的IIIB/IV期非鳞NSCLC分层因素PS:0or1Vs2StageIIIbVsIV(N=260)R主要终点：无毒性(3/4级)生存时间(SWT)激素预处理:泰索帝组地塞米松8mgPObid，6次(在泰索帝静滴前12小时给予首剂)S380研究:培美曲赛/卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗

晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究全球23个中心参与9S380研究:培美曲赛/卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗

晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究Unadjusted:HR=0.45[95%CI,0.34to0.60],P<0.001Adjusted:HR=0.45[95%CI,0.34to0.61],P<0.001Log-rankP-value<0.001SWT

Unadjusted:HR=1.01[95%CI,0.72to1.42],P=0.933Adjusted:HR=0.93[95%CI,0.66to1.32],P=0.698Log-rankP-value=0.934Overallsurvival

Unadjusted:HR=0.96[95%CI,0.72to1.29],P=0.801Adjusted:HR=0.91[95%CI,0.67to1.23],P=0.534Log-rankP-value=0.800Progression-freesurvival

[A1]SOURCE:TableS380.6.8.1.2.13.2months0.7months10血液系统与非血液系统毒性反应Treatment-emergentAdverseEventPem/Carb(N=106)Doc/Carb(N=105)P-valueHematologiceventsNeutropenia 35 (33.0) 68 (64.8)<0.001Leukopenia 17 (16.0) 42 (40.0)<0.001Anemia 13 (12.3) 2 (1.9)0.006Thrombocytopenia 10 (9.4) 3 (2.9)0.082Febrileneutropenia 0 (0.0) 9 (8.6)0.002Non-hematologiceventsDiarrhea 1 (0.9) 4 (3.8)0.212Peripheralsensoryneuropathy 2 (1.9) 1 (1.0)1.000Vomiting 1 (0.9) 2 (1.9)0.621Nausea 1 (0.9) 1 (1.0)1.000Stomatitis 1 (0.9) 0 (0.0)1.00011目前研究显示三代药物一线治疗晚期NSCLC均不受组织学类型的影响泰索帝联合卡铂与培美曲赛联合卡铂有相似的PFS和OS,但无毒性生存时间培美曲赛方案优于泰索帝方案,实际上反映的是培美曲赛更好的耐受性培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?12问题一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?维持治疗:进展与局限?二线治疗:怎样实现个体化治疗?13既往NSCLC治疗的模式由于蓄积毒性，患者只能接受有限的化疗周期

ASCO指南推荐，对疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到疾病进展，即采用“观察并等候”的策略1确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗

(4–6周期)‘观察并等候’PD二线或后续治疗PDPfisterDG,etal.JClinOncol2004;22:330–353.14既往“观察并等待”模式的局限性100例接受一线含铂两药化疗~75例

临床获益(CR/PR/SD)~38例接受二线治疗“观察并等待”2-3个月很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不接受更多的治疗“能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处.”StinchcombeandSocinski,2009StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.15既往研究证明：接受多线治疗的患者

可获得更长的生存期，达到近2年接受多线治疗与仅接受一线治疗相比，生存期可延长16.3个月SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.16(JMEN)17健择/顺铂一线化疗获益患者继续健择

单药治疗显著延长KPS>80的总生存BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)全程(始于诱导)维持(始于维持)18JMEN：非鳞癌亚组，力比泰维持治疗延长患者生存期，显著降低死亡风险HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430时间(月)364248力比泰(n=325):15.5m安慰剂(n=156):10.3mCiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.非鳞癌亚组中，力比泰显著降低30%的死亡风险

(全组中，力比泰显著降低21%的死亡风险)19厄洛替尼维持治疗突变人群获益更多Log-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20时间(周)厄洛替尼(n=22)安慰剂(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20时间(周)厄洛替尼(n=199)安慰剂(n=189) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896EGFR突变型EGFR

野生型交互检验p<0.001PFS率Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异20吉非替尼维持治疗PFS获益主要来自突变人群020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6个月安慰剂(n=15)中位PFS,2.8个月EGFR突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7个月安慰剂(n=24)中位PFS,1.5个月EGFR突变阴性ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.21大部分安慰剂组的患者未能接受有效的二线治疗目前大多数维持治疗研究设计上的缺陷使之不能证明其优于传统治疗2230%—50%安慰剂组患者保持疾病控制.怎样筛选此部分患者?以疗效”稳定”或”EGFR突变”去筛选合适否?

从分子角度,哪些患者适合维持治疗尚无定论23优化晚期NSCLC维持治疗策略需选择PS评分好的患者进行维持治疗要根据组织学类型进行维持治疗－力比泰®是非鳞癌患者的优先选择TKI进行维持治疗需选择EGFR突变人群在临床实践中还要考虑病人的经济情况和治疗的意愿等因素未来应从分子角度筛选一线治疗后疾病易复发进展者给予维持治疗24问题一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?维持治疗:进展与局限?二线治疗:怎样实现个体化治疗?25FDA批准的NSCLC二线治疗药物DocetaxelPemetrexedErlotinib（Gefitinib）怎样选择?26晚期NSCLC二线治疗概览临床研究入组人数研究分组mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西紫杉醇75mg/m2vs.多西紫杉醇100mg/m2vs.长春瑞滨/异环磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(w)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571力比泰®vs.多西紫杉醇2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西紫杉醇2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰剂+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰剂2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.27

二线治疗疗效考量

QualityofLifeSurvivalTumorResponse&SideEffectsMalignancy生存期延长-最重要的指标

OS,1YS,etc治疗毒性反应轻

生活质量改善症状改善TTP延长DCR评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好Treatment28

2nd-lineTherapyNSCLC：PemetrexedVDocetaxelRANDOMIZEDPemetrexed

500mg/m2i.v.q3wks(n=283)

Docetaxel75mg/m2i.v.q3wks(n=288)

29OverallSurvivalPemetrexedDocetaxelSurvivaldistributionfunctionMonths1.000.750.500.250 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589–97302nd-lineTherapyNSCLC：PemetrexedVDocetaxel31WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328JMEI根据组织学的回顾性分析非鳞癌:中位=8.2鳞癌:中位=7.450100PercentSurviving总生存(月)0随机化接受多西他赛的患者结果50100PercentSurviving总生存(月)随机化接受培美曲塞的患者0非鳞癌:中位=9.2鳞癌:中位=6.232INTERESTV-15-32ISTANASIGNN1466489161141区域全球日本韩国欧洲研究分期IIIIIIIIIII亚裔(%)221001005男性(%)65626269非腺癌(%)432232NR吸烟(%)80685974荟萃分析2257436438*75NR=未报道；*排除SIGN研究ShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.GefitinibVsDocetaxel:metaanalysis:基线特征显示入组患者没有经过临床选择33荟萃分析主要研究终点分析方法HR/OR95%CIPOS(n=2224,事件数1608)经过调整1.000.91-1.100.9912PFS(n=2005，事件数1710)经过调整0.960.87-1.050.3784ORR(n=2005)经过调整1.651.24-2.210.0007经过调整：包括对随机治疗和研究、吸烟史、既往化疗方案、体力状态PS评分、性别、年龄和对既往化疗疗效的调整ShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.34吉非替尼vs.多西他赛：总生存期相似,显著延长PFS时间(亚裔患者)自随机时间(月)生存概率40363228242016128400.00.20.40.60.81.0

N=963HR(95%CI)1.04(0.88-1.22);p=0.6506吉非替尼多西他赛总生存期主要采用未经调整的分析；HR<1提示吉非替尼的死亡风险更低ShepherdFA,etal.2009wclc.总生存期疾病进展时间无进展概率3228242016128400.00.20.40.60.81.0N=839HR(95%CI)0.81(0.69-0.94);p=0.0059自随机时间(月)无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR<1提示吉非替尼的进展风险更低35吉非替尼生活质量改善显著优于多西他赛FACT-L改善(%)生活质量：FACT-L总评分改善P=0.63P=0.023P=0.93P<0.0001CuferT,etal.Anti-CancerDrugs2006;17:401-409.MaruyamaR,etal.JClinOncol2008;26:4244-4252.KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.LeeDH,etal.presentedatASCO2008.36二线治疗的优化——根据EGFR突变状态来选择治疗EGFR突变阴性患者应用EGFR-TKI的缓解率很低临床研究治疗药物ORR(%)总体人群EGFR突变阳性EGFR突变阴性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.DouillardJY,etal.JClinOncol2010;28(5):744-752.TasoMS,etal.NEnglJMed2005;353(2):133-44.

37力比泰®与厄洛替尼用于晚期NSCLC

二线治疗比较的临床研究研究设计：厄洛替尼150mg/d力比泰®500mg/m2,d1,q3w组织学或细胞学确诊的IIIB/IV期NSCLC*年龄≥18既往接受铂类为基础的化疗患者年龄<65岁ECOGPS0-2332例*自2008年7月后只入组腺癌患者主要终点：TTP次要终点：ORR、OS和安全性数据随机分组ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation38对于非鳞癌患者，力比泰®组的DCR

显著优于厄洛替尼组鳞癌非鳞癌力比泰®组N=36厄洛替尼组N=38P值力比泰®组N=125厄洛替尼组N=125P值ORR95%CI1(2.8%)-2.59-8.1%2(5.2%)-2.59-8.1%0.58818(14.4%)7.91-19.78%11(8.8%)3.77-13.55%0.167DCR7(19.4%)9(23.7%)0.65849(39.2%)32(25.6%)0.022mOS(月)(范围)95%CI8.7(0.4-19.8)4-13.47.0(0.5-36.5)3.4-10.60.7818.9