免疫系统关键调节

免疫系统关键调节免疫调节（immunoregulation）是指在抗原驱动的免疫应答过程中免疫细胞之间、免疫细胞与免疫分子之间以及免疫系统与其他系统之间的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和时限，以保证机体免疫功能的稳定。其本质是在遗传基因控制下由多因素参与的调节过程。免疫系统关键调节主要内容第一节抗原、抗体对免疫应答的调节第二节免疫细胞对免疫应答的调节第三节细胞介素与免疫调节第四节免疫耐受免疫系统关键调节第一节抗原、抗体对免疫应答的调节一、抗原的调节二、抗体的调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应免疫系统关键调节一、抗原的调节(一)抗原的性质p191多糖类抗原：IgM蛋白质类抗原：体液免疫和细胞免疫可溶性抗原：体液免疫细胞型抗原：细胞免疫(二)抗原的剂量p192剂量与免疫应答强度成正相关剂量过小或过大可引起免疫耐受免疫系统关键调节P191图9－1免疫系统关键调节(三)抗原的结构特点p191

先进入的抗原可抑制随后进入的另一种结构相似的抗原所诱导的免疫应答的强度抗原的竞争：实质是两种相似的T细胞表位之间对MHC复合物竞争免疫系统关键调节(四)抗原进入途径p192皮下可激发较强的免疫应答口服或雾化吸入有可能引起免疫耐受免疫系统关键调节二、抗体的调节(一)抗体的反馈调节p192

特异性抗原刺激产生的相应抗体，可对体液免疫应答产生抑制作用，称为抗体的反馈性抑制。(二)抗体的非反馈调节作用p1931.抗体竞争抗原，使一部分抗原决定簇被封闭2.免疫复合物对B细胞有受体交联抑制作用，使抗原受体分子发生交联(p194图9－4a)免疫系统关键调节免疫系统关键调节(三)抗体亲和力的调节p193

具较强受体亲和力的B细胞产生的抗体也有较强的亲和力，从而刺激这些B细胞的分化与成熟。(四)免疫复合物对抗原递呈细胞的正调节作用

APC和B细胞表面有补体受体和Fc受体，有利于捕捉复合物上的抗原，吞噬加工进行抗原递呈(p194图9－4b)。但当抗体大量产生后，调节作用便转向抑制。免疫系统关键调节(五)免疫复合物的调节作用抗体与抗原结合形成免疫复合物（Immunecomplex,IC），不仅促进抗原的清除，而且能够发挥特异性抗体的正、负反馈调节作用。（1）由IgM形成的免疫复合物：具有正反馈调节作用，可增强对该抗原的免疫应答。（2）由IgG形成的免疫复合物：具有负反馈调节作用。免疫系统关键调节IgM形成的免疫复合物具有正反馈作用IgM形成的免疫复合物激活补体，产生C3d并结合于抗原表面B细胞表面CD21结合C3d，通过CD19传送信号协同受体与BCR交联导致B细胞活化免疫系统关键调节IgG形成的免疫复合物具有负反馈作用封闭作用IgG与BCR竞争抗原交联抑制IgG形成的免疫复合物上的游离抗原表位与BCR结合免疫复合物上的抗体Fc段与FcγRIIB结合,BCR与FcγRIIB交联，导致B细胞产生抑制信号，阻断B细胞应答免疫系统关键调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应（1974，Jerne)(一)独特型的概念独特型是指抗体分子可变区及淋巴细胞（T、B）抗原受体上相应部位所具有的抗原决定簇，是抗体分子、淋巴细胞克隆及其产物的重要标志。

抗原进入体内后，选择出表达特定BCR的B细胞发生克隆扩增，大量分泌特异性抗体（Ab1），当数量足够大时，Ab1可以作为抗原在体内诱发抗抗体（Ab2）的产生。抗抗体所针对的抗原表位只能是抗体分子上的独特型，因而Ab2称抗独特型抗体（AId）。同种型（isotype）：IgC区同种异型（allotype）：IgC区独特型（idiotype）：（Id）HVR/CDR免疫系统关键调节(二)抗独特型抗体的类别

Ab2α抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或

Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的活化

Ab2β抗Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活，故称为抗原的内影像（internalimage）免疫系统关键调节Ab2Ab2免疫系统关键调节(三)独特型网络

*独特型分布部位:

主要覆盖CDR，部分位于CDR相邻的骨架区。*独特型网络的形成：抗原（表位）进入机体→产生抗体（Ab1）→Ab1的独特型刺激机体→产生抗独特型抗体（Ab2）↓↓抑制Ab1产生产生抗Ab2抗体(Ab3)

（抗抗独特型抗体）免疫系统关键调节免疫系统关键调节以独特型网络为核心的两种调控格局1.通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答2.通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答

通过诱导Ab2的产生（或抗独特型T细胞的产生），以最终减弱或去除体内原有Ab1（或相应的细胞克隆）所介导的抗原特异性应答，主要用于防治自身免疫病。

应用抗原内影像（Ab2β）所具有的结构特点通过诱导产生Ab3（与Ab1有相同独特型）增强机体对抗原的特异性应答。主要用于抗感染免疫，特别针对哪些不宜直接对人体进行接种的病原体。免疫系统关键调节独特型网络学说的主要内容1.抗体、TCR分子具有双重性，既可识别并结合抗原，又具有抗原性；2.独特型不同于一般的抗原，它有很强的自身免疫原性，导致体内一系列互补的AId产生，以Ab1－Ab2－Ab3……并呈逐渐减弱的闭合式周期循环；3.这种形式使免疫细胞相互牵制，有利于维持免疫系统的自稳状态；

免疫系统关键调节4.由于Id的自身免疫原性，独特型网络的形成并不依赖外来抗原的刺激，外来抗原只是打破了网络内的平衡，造成免疫应答。随着免疫应答的衰减，网络内又达到新的平衡；5.由于淋巴细胞抗原受体的多样性，数字庞大的具有内影像的Id或AId可以模拟整个外来抗原世界；6.独特型网络内的成员相互作用，在免疫应答中起重要作用

免疫系统关键调节第二节免疫细胞对免疫应答的调节一、T细胞的免疫调节二、其他细胞的免疫调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节免疫系统关键调节一、T细胞的免疫调节(一)辅助T细胞的调节作用

Th1主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等

Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等免疫系统关键调节

IL-12CD4+Th0细胞Th1主要介导细胞免疫和炎症反应

Th2主要参与B细胞

IL-4

增殖、抗体产生和超敏反应性疾病免疫系统关键调节Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-γIL-4IL-2IFN-γIL-4、5、6IL-10、13－－细胞免疫细胞因子对Th1和Th2细胞的调节作用体液免疫CD4+Th细胞分化的调节

局部微环境中的CK是调控Th0、Th1和Th2细胞分化的关键因素，它们不仅影响机体的免疫应答类型，同时也影响Th1和Th2细胞亚群之间的平衡。免疫系统关键调节Th1占优势，抑制Th0向Th2分化→细胞免疫↑Th2占优势，抑制Th0向Th1分化→体液免疫↑Th1或Th2的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。免疫偏离免疫系统关键调节44免疫系统关键调节(二)抑制性T细胞(Ts)的调节作用

经Th细胞的作用可活化抑制性T细胞（Ts），使之分化成为效应Ts细胞，它可分泌抗原特异及非特异抑制因子，可抑制杀伤性T细胞（TC）、辅助性T细胞（Th）及B细胞的功能，发挥负反馈调节作用。

免疫系统关键调节(三)抑制表位与辅助表位的调节作用辅助表位：增强抗原应答的决定簇，递呈给Th。抑制表位：抑制免疫应答的决定簇，递呈给Ts。(四)协同刺激信号的“正负”调节B7-CD28：正调节B7-CTLA-4：负调节免疫系统关键调节免疫系统关键调节二、其他细胞的免疫调节(一)B细胞的免疫调节p1991.分泌抗体，反馈调节抗体的分泌2.通过独特型来抑制或增强免疫3.通过膜表面抗原受体，捕捉和富集抗原，以及通过MHC将抗原递呈给T细胞，以活化免疫应答抑制细胞（Bs）的免疫负调控作用免疫系统关键调节(二)巨噬细胞的免疫调节p199

1.吞噬消化能力强的Mφ(不表达MHC分子)，降解抗原肽，减弱其免疫原性。

2.表达MHC分子的Mφ对吞入的抗原，在加工处理中可调节抗原的量，使免疫应答恰如其分。

3.巨噬细胞分泌多种细胞因子对免疫应答实施正、负调节作用。

免疫系统关键调节(三)NK细胞的免疫调节p2001.在接受抗原刺激后，NK细胞可产生干扰素，参与T、B细胞及NK细胞自身的活化增殖、分化调节。2.对T、B细胞有负调节作用。细胞活性低下时，机体易患自身免疫疾病和肿瘤。免疫系统关键调节

三、凋亡对免疫应答的负反馈调节

（一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答

1.AICD即活化诱导的细胞死亡，通过T细胞-B细胞或T细胞-T细胞之间的FasL(CD95L)和Fas(CD95)的结合，启动AICD，使自身反应性T细胞或B细胞被消除。凋亡机制FasL+Fas→死亡信号转导→细胞特征性变化→细胞凋亡免疫系统关键调节2.半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡FADD（Fas-associatingproteinwithanoveldeathdomain)，即具有死亡功能区的Fas相关蛋白，Fas与相应配体FasL结合→Fas受体三聚化而活化→激活的受体与FADD结合→与caspase（天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶）-8相互作用使后者激活→形成死亡诱导信号复合物→激活一系列的Caspase-1,3,7等→促进Fas蛋白所在细胞的凋亡发生免疫系统关键调节3.线粒体相关的细胞凋亡信号转导线粒体在细胞凋亡中的作用可能具有普遍意义.细胞编程性死亡即细胞凋亡是健康个体中的一个正常过程.近年来发现细胞凋亡与线粒体的结构与功能有着密切的关系.线粒体氧化磷酸化过程中生成活性氧,使线粒体上PT孔道开放,削弱了线粒体膜两侧的质子梯度,导致ATP合成下降;同时向细胞液释放了与凋亡有关的活性物质,包括各种促凋亡蛋白(如细胞色素c,凋亡诱导因子等)的释放,激活Caspases,引起细胞凋亡.

免疫系统关键调节Caspase级联反应细胞凋亡FaslFasDDFADDCaspase8线粒体缺乏细胞因子刺激射线半胱天冬蛋白酶（Caspase）参与Fas和线粒体相关的细胞凋亡信号转导CytoCApaf-1凋亡蛋白酶活化因子Caspase9免疫系统关键调节

（二）活化诱导的细胞死亡及其临床意义

结合引发死亡信号的传导，是CTL和NK细胞杀伤的机制之一，同时也可杀伤活化的T、B细胞，下调细胞免疫和体液免疫。或FasL基因突变，其产物可无法配接而不能启动死亡信号，就不能形成负反馈调节。如：自身反应性T细胞，无反馈调节，则会成为病理性T细胞，引起淋巴结和脾脏肿大，呈现系统性红斑狼疮(SLE)样的全身反应。3.免疫细胞完成任务后，参与特异性应答的T、B淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡。免疫系统关键调节FasCD40LCD40BThThTCRMHC巨噬细胞Th凋亡T凋亡B凋亡FasLFasFasFasLFasCD28B7自杀他杀分子抗原肽激发诱发的细胞死亡（AICD）使得参与特异性应答的T、B淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡自相残杀免疫系统关键调节第三节细胞介素与免疫调节一、细胞介素的概念二、细胞介素的分类和功能免疫系统关键调节一、细胞介素的概念p200

细胞介素是指主要由免疫细胞分泌的能调节细胞功能的小分子多肽。免疫系统关键调节二、细胞介素的分类和功能根据功能，可将细胞因子大致分为六大类：⒈白细胞介素（IL）⒉干扰素（IFN）⒊肿瘤坏死因子超家族（TNF）⒋集落刺激因子（CSF）⒌趋化因子（chemokine）⒍生长因子（GF）其中前五类和免疫调节的关系很大，而生长因子类中的很多细胞因子主要作用是促进细胞增殖，与免疫调节的关系较小。免疫系统关键调节细胞因子的共同特征1.低分子量蛋白或糖蛋白:以单体形式存在。IL-5、IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β等少数细胞因子以二聚体形式存在，TNF则呈三聚体形式2.必须与受体结合才发挥作用3.细胞活化过程中产生4.同一细胞因子可由不同细胞产生，多种细胞因子可由同一细胞产生5.细胞因子功能网络免疫系统关键调节

表1细胞因子的产生细胞T细胞

B细胞巨噬细胞基质细胞血管内皮细胞纤维母细胞IFN-γIFN-αTNF-αIL-1IL-1IL-6TNF-βTNF-βIL-1IL-6IL-6IL-7IL-2～6IL-1IL-8IL-7IL-7IL-8IL-9IL-2GM-CSFIL-8IL-8GM-CSFIL-10IL-6M-CSFGM-CSFGM-CSFG-CSFGM-CSFIL-10IFN-α,γG-CSFG-CSFIFN-βTGF-βIL-12TNF-βEPOIFN-βTGF-βIL-13IL-11IL-14免疫系统关键调节免疫系统关键调节自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于比邻细胞作用于分泌细胞自身细胞因子分泌的方式细胞因子的作用方式：1.自分泌作用。2.旁分泌作用。3.内分泌作用。免疫系统关键调节(一)白细胞介素(IL)

最初是指由白细胞产生的介导白细胞间相互作用的细胞因子（也可由其他细胞产生，作用于其他细胞）。

是能够介导白细胞之间和白细胞与其他细胞之间相互作用的细胞因子。已报告的IL已有30种。免疫系统关键调节1．IL-1

IL-1来源广泛，主要由活化的单核-巨噬细胞产生，其它如淋巴细胞、内皮细胞及角化细胞等也能合成和分泌IL-1。IL-1家族包括IL-1α，IL-1β。

免疫调节作用:主要的炎症反应介质；帮助T细胞和B细胞的活化；维持吞噬细胞和NK细胞的杀伤能力。免疫系统关键调节2．IL-2IL-2主要由活化的T细胞产生，以自分泌与旁分泌方式作用于局部的靶细胞。是参与免疫应答的重要的细胞因子,能促进T细胞、B细胞、CTL细胞、NK细胞的活化；促进抗体、IFN、TNF的形成。免疫系统关键调节3.IL-3：由活化的T细胞产生，促进肥大细胞、多能干细胞、单核细胞、粒细胞、血细胞的生长和分化。4.IL-4IL-4主要来源于T细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞能促进B细胞的增殖分化，诱导IgE和IgG1的产生.5.IL-5

促进B细胞增殖分化诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgA类抗体诱导嗜酸性细胞的成熟，B细胞和T细胞产生IL-2受体，诱导CTL产生免疫系统关键调节：单核-巨噬细胞、成纤维细胞及内皮细胞等多种细胞产生。T细胞和B细胞生长及分化因子：抑制性细胞因子，抑制TH1细胞合成分泌细胞因子8.其他IL：IL-7、IL-8、IL-9、IL－11、IL－12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18免疫系统关键调节

表2白细胞介素的特性白细胞介素产生细胞

效应IL-1单核巨噬细胞(树突状细胞)T、B细胞的增殖分化,炎症反应

IL-2活化的T细胞

T、B细胞的增殖分化，增强NK杀伤活性

IL-3活化的T细胞

促进多能造血干细胞增殖IL-4活化的T细胞

T、B细胞的增殖,造血祖细胞增殖分化IL-5活化的T细胞

B细胞的增殖分化IL-6淋巴细胞(单核细胞）促进B细胞分化，参与炎症反应IL-7骨髓及胸腺基质细胞促进前T、前B细胞增殖和T细胞生长IL-8单核巨噬细胞(血管内皮细胞)

中性粒细胞活化和趋化作用IL-9活化的T细胞

促进TH细胞的增殖IL-10活化的T细胞（B细胞等）抑制TH细胞产生细胞因子IL-11骨髓基质细胞促进B细胞分化IL-12B细胞

促进Tc,NK,LAK细胞杀伤功能免疫系统关键调节(二).干扰素（interferon，IFN）是最早发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力而得名。1.Ⅰ型干扰素：Ⅰ型干扰素包括IFN-α、IFN-β。白细胞产生IFN-α和少量IFN-β。纤维母细胞主要产生IFN-β。病毒感染是合成Ⅰ型干扰素最强有力的天然诱生剂。具有抗肿瘤、抗病毒参与免疫调节的作用。免疫系统关键调节ActionsoftypeI(,)interferons

免疫系统关键调节2.Ⅱ型干扰素：干扰素γ（IFN)来源：活化的T细胞和NK细胞产生功能：免疫调节提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性抑制TH2细胞形成，下调体液免疫应答趋化作用抗病毒和抗肿瘤作用（次要）免疫系统关键调节Actionsofinterferon-

免疫系统关键调节(三).集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）是指能够刺激多能造血干细胞和其他造血祖细胞增殖分化而形成相应细胞集落的细胞因子。包括干细胞因子（SCF），粒细胞集落刺激因子（G-CSF），粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）等。免疫系统关键调节集落刺激因子的作用免疫系统关键调节

表3集落刺激因子的特性细胞因子产生细胞

效应GM-CSF

活化的T细胞(巨噬细胞等）刺激粒细胞,巨噬细胞集落形成G-CSF

纤维母细胞刺激粒细胞集落形成及其功能M-CSF

巨噬细胞刺激巨噬细胞集落形成及其功能SCF纤维母细胞（骨髓基质细胞等）刺激髓系、淋巴系等造血祖细胞EPO

肾细胞刺激红系造血祖细胞TPO

肝、肾细胞刺激骨髓巨核细胞分化和成熟免疫系统关键调节(四).肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）使肿瘤发生出血坏死的细胞因子。TNF-α：由活化的单核-巨噬细胞和T细胞等分泌。诱发炎症反应，还具有抗肿瘤和免疫调节作用。高浓度TNF-α可进入血流，起内分泌激素样作用可诱发急性期蛋白的合成，引起发热等。TNF-β：淋巴毒素（lymphotoxin，LT），主要由活化的T细胞等产生。在局部发挥免疫效应。免疫系统关键调节免疫系统关键调节(五).趋化性细胞因子（chemokine）

是指主要由白细胞等分泌的招募粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等进入感染部位的蛋白质家族。CXC亚族：IL-8——中性粒细胞CX3C亚族：Franctalkine——单核与淋巴细胞CC亚族：MCP-1——单核细胞C亚族：淋巴细胞趋化蛋白免疫系统关键调节免疫系统关键调节(六).生长因子（growthfactor，GF)是指具有刺激细胞生长的作用的细胞因子。包括TGF-β、EGF、VEGF、FGF、NGF、PDGF转化生长因子-β（TGF-β）：

对免疫系统有显著的负调节作用。主要表现在抑制免疫效应细胞的增殖、分化和活性，如抑制T细胞增生、抑制CTL的成熟、抑制巨噬细胞的激活等。还可抑制炎性细胞因子的产生及其免疫调节作用。免疫系统关键调节第四节免疫耐受一、免疫耐受的基本概念二、影响免疫耐受形成的因素三、免疫耐受的机理免疫系统关键调节一、免疫耐受的基本概念(一)概念免疫耐受（immunologictolerance）是指免疫活性细胞接触抗原性物质后所导致的一种特异性免疫无应答或低应答性。

免疫耐受也称为负免疫应答。

免疫系统关键调节耐受原——诱导免疫耐受的抗原自身组织抗原天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)

免疫原特异性免疫应答耐受原无特异性免疫应答Ag2→→T、B细胞不活化，IR(-)耐受

无效应物→不排斥Ag2(耐受原)Ag1→→T、B细胞活化，IR(+)

免疫效应物→排斥Ag1(免疫原)机体免疫系统关键调节是免疫应答的一种形式：需抗原刺激，有潜伏期、抗原特异性、免疫记忆；与免疫抑制不同点：无抗原特异性，对各种抗原均无应答或低应答。免疫系统关键调节免疫原耐受原免疫原免疫原

免疫反应

+++

4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正应答免疫负应答免疫系统关键调节(二)分类按形成的特点分为天然免疫耐受：机体对自身组织成分不发生免疫应答，也即自身耐受性。获得性免疫耐受免疫系统关键调节(三)免疫耐受的一般特点耐受是抗原特异性的未成熟的淋巴细胞容易诱导耐受耐受性的维持需要耐受原的持续存在成熟的淋巴细胞在一定条件下也可诱导耐受免疫系统关键调节二、影响免疫耐受形成的因素免疫系统关键调节免疫耐受的形成及表现胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受

1.胚胎期嵌合体中形成的耐受owen于1945年首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受的现象。这种耐受具有抗原特异性。

2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受owen和medawar等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗原诱导而诱导了免疫耐受的产生。免疫系统关键调节异卵双生小牛中，可在1头小牛的血液中同时存在2种不同血型抗原的红细胞，成为血型镶嵌体；血型镶嵌体小牛不但允许抗原不同的血细胞在体内存在，不产生相应抗体，而且还能接受双胞胎另一小牛的皮肤移植而不产生排斥反应，但是不能接受其他无关个体的皮肤移植。Owen称这一现象为天然耐受。

免疫系统关键调节免疫系统关键调节

结论:

处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或同种异型)可诱导免疫耐受。机制：胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除，从而产生免疫耐受。此期所形成的耐受具有特异性、持久性。免疫系统关键调节㈠抗原方面

1.抗原的性状：

耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量：

1964年Mitchison的实验,牛血清蛋白（BSA）剂量在

10-8M------10-7~10-6M------10-5M

耐受有应答,抗体生成耐受

免疫系统关键调节低剂量→低带耐受→仅使T细胞耐受。高剂量→高带耐受→T、B细胞均耐受。TI-Ag需高剂量才能诱导耐受；TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。T细胞耐受易于B细胞耐受。免疫系统关键调节免疫系统关键调节

低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞T细胞T和B细胞产生速度快，1天慢，8～15天持续时间长,120～135天短，40～50天免疫系统关键调节

天然牛血清蛋白（BSA)Ab离心单体

Ab3.抗原类型：单体蛋白易诱导耐受抗原单体分子易形成免疫耐受，其原因是由于蛋白单体不易被巨噬细胞吞噬处理，不能被APC提呈，T细胞不能被活化。免疫系统关键调节4.抗原进入机体的途径口服或静脉注入易致耐受。易致耐顺序：经鼻内、口服、静脉注射>腹腔注射>皮下及肌肉注射辅以佐剂不易引起免疫耐受低剂量抗原长期在体内易致耐。免疫系统关键调节⒈机体免疫系统的成熟度（年龄）免疫系统越成熟越不易诱导耐受。胚胎期〉新生期〉成年期㈡机体