第四章缩合反应药物合成反应

第四章缩合反应药物合成反应第一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五第一节a-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、a-羟烷基化反应1.醇醛缩合反应(Aldol缩合)(1)含有a-活泼氢的醛或酮的自身缩合以碱催化剂为主，酸催化剂应用较少2第二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

碱催化机理:

3第三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五4第四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五甲醛与含有a-活泼氢的醛、酮之间的缩合三羟甲基丙烷5第五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五(a)烯醇盐法6第六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五(b)烯醇硅醚法7第七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五(c)亚胺法8第八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（2）芳醛与a-活性氢的醛、酮的缩合9第九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五碱催化下，1位比3位较易形成碳负离子；而在酸性催化下，取代基多的烯醇式比较稳定。10第十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五应用特点制备反式芳丙醛（Claisen-Schmidt）11第十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五12第十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五制备手性b-羟基醛13第十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五有机小分子脯氨酸催化

直接

Aldol反应List,B.etal,J.Am.Chem.Soc.2000,122,2395制备手性b-羟基醛14第十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（3）分子内的羟醛缩合15第十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Robinson环化16第十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五17第十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五18第十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五19第十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五20第二十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五2.不饱和烃的a-羟烷基化（Prins反应）21第二十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五22第二十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Mechanism23第二十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五24第二十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五25第二十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五3.安息香缩合（Benoin缩合）26第二十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五27第二十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五影响因素①芳醛结构的影响强吸电子、强供电子对反应都不利；自身缩合、交叉缩合28第二十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五②催化剂的影响NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替29第二十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五30第三十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五31第三十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Example32第三十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五33第三十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

4.有机金属化合物的a-羟烷基化

(1)Reformatsky反应:醛或酮与a-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得b-羟基酸酯或脱水得a、b-不饱和羧酸酯的反应：

34第三十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五35第三十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五metal:Zn,Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce;metalsalt:SmI2,CrCl2,TiCl2,CeX3,Na2Te,R3SnLi,R3Sb/I2,Et2AlCl36第三十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五mostoftenethersolventsareusedsuchasdiethylether,tetrahydrofuran(THF),1,4-dioxaneanddimethoxyethane(DME),butmixturesofthesesolventswitharomatichydrocarbonsandmorepolarsolventssuchasacetonitrile,dimethylformamide(DMF),dimethylsulphoxide(DMSO),andhexamethylphosphorictriamide(HMPTA)arealsoused.37第三十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五催化剂锌粉必须活化，常用20%盐酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，真空干燥。亦可用K、Na、Li等还原无水氯化锌，此法活性较高。Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce等。38第三十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五39第三十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

例如:

加入(CH3O)3B/THF可提高收率40第四十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五41第四十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五42第四十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（2）Grignard反应43第四十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五44第四十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五45第四十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

机理:46第四十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五47第四十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五③影响因素1)thereagentsarepredominantlypreparedbyreactingalkyl,aryl,orvinylhalideswithmagnesiummetalinaproticnucleophilicsolvents(e.g.,ethers,tertiaryamines);2)thereagentsareusuallythermodynamicallystablebutairandmoisturesensitiveandincompatiblewithacidicfunctionalgroups(e.g.,alcohols,thiols,phenols,carboxylicacids,1°,2°amines,terminalalkynes);48第四十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五49第四十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五50第五十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五二、

a-卤烷基化反应(Blanc反应)氯甲基化反应为亲电取代反应51第五十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五影响因素也可用ZnCl2(干)等Lewis酸。苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行。(87%)52第五十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五53第五十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

引入-CH2Cl后，可进一步转化成其他官能团并增长碳链。54第五十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五55第五十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五三、a-氨烷基化反应

Mannich反应：有活泼氢的化合物(醛、酮等)与甲醛、胺进行缩合，H原子被a-氨甲基取代称为a-氨甲基化反应(Mannich反应)1.Mannich

reaction56第五十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五反应机理57第五十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五58第五十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五碱催化反应59第五十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

如：(90%)抗胆碱药阿托品的中间体60第六十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五61第六十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五62第六十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五63第六十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Introduction64第六十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五1.MetalCatalysis2.ProlineCatalysis3.BrønstedAcid-Catalysis4.ProtonatedChiralCatalysis5.ACDC6.H-BondCatalysis7.PTC65第六十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Trost,B.M.J.Am.Chem.Soc.2006,128,2778-2779.66第六十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Prolinecatalysis67第六十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五68第六十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Brønstedacid-catalysis

磷原子的四齿结构

(2)磷酸的酸性足以诱捕亚胺(3)双功能手性催化剂

69第六十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五ProtonatedChiralCatalysisJ.Am.Chem.Soc.2004,126,3418-3419

70第七十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Ishihara,K.J.Am.Chem.Soc2008,130,16858–16860.71第七十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五H-BondCatalysis72第七十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

Jacobsen,E.N.

Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,466–468.73第七十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五2.

Pictet-Spenglerreaction74第七十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五75第七十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

反应机理可能如下：

芳乙胺与醛首先作用得α-羟基胺，再脱水生成亚胺，然后在酸催化下发生分子内亲电取代反应而闭环，所得四氢异喹啉以钯／碳脱氢而得异喹啉。76第七十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五77第七十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Baldwin环化规则78第七十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Baldwin环化规则SP3=tet；SP2=trig；SP=digSP3:5-6-endo禁阻SP2:3-5-endo禁阻SP:3-4-exo禁阻其他允许79第七十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五3.Strecker反应（1）反应通式80第八十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（2）反应机理81第八十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五醛或酮与氰化氢和过量氨（可用氰化钠及氯化铵水溶液代）作用得到-氨基腈，经酸或碱水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法。82第八十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五83第八十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五84第八十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

第三节b-羟烷基、b-羰烷基化反应

一b-羟烷基化反应

1.反应通式-F-C反应85第八十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五2.反应机理86第八十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五苯环连在取代基多的C上3.应用特点（1）区域选择性87第八十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（2）立体选择性构型反转88第八十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（3）制备环内酯89第八十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五二、b-羰烷基化反应

Michael加成反应90第九十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五91第九十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五100%53%92第九十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Robinson增环反应63~65%93第九十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五94第九十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五95第九十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Micheal反应的应用

96第九十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五97第九十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

第四节亚甲基化反应

一羰基烯化反应（1）反应通式及机理98第九十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（2）影响因素99第九十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五theylidesarewateraswellasoxygen-sensitive；thephosphorousylideschemoselectivelyreactwithaldehydes(fast)andketones(slow),othercarbonylgroups(e.g.,esters,amides)remainintactduringthereaction;thestereoselectivity,E-orZ-selectivity,isinfluencedbymanyfactors:typeofylide,typeofcarbonylcompound,natureofsolvent；100第一百页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五101第一百零一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五102第一百零二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五此外，Wittig试剂尚可与烯酮、异腈酸酯、酸酐、亚胺、亚硝基物反应，生成Wittig产物，例如：103第一百零三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Wittig试剂亦可与二氧化碳反应，产物经水解得羧酸或羟热解脱羧成丙二烯衍生物。104第一百零四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五TheWittigreactionhasseveralimportantvariants:HWEReaction105第一百零五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Wittig试剂改良106第一百零六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Wittig-Horner反应：主要是E-式烯烃产物107第一百零七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五利用膦酸酯反应进行Wittig反应，其产物烯烃主要是E-式异构体。但金属离子、溶剂、反应温度及膦酸酯中醇的结构均可影响其立体选择性，如膦酸酯（55）与苯甲醛在溴化锂存在下可得单一E-式异构体（56）。而膦酸酯(57)与醛(58)在低温下反应，产物主要是Z-式异构体（59）。108第一百零八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五109第一百零九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五110第一百一十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五111第一百一十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五二羰基a位的亚甲基化反应Knoevenagel反应

112第一百一十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、及其盐类、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)或其羧酸盐的存在下发生醇醛型缩合，再脱水得到a,b-不饱和化合物。113第一百一十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（2）反应机理114第一百一十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五115第一百一十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好116第一百一十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五117第一百一十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五118第一百一十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五119第一百一十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五120第一百二十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五2.Stobbe反应（1）反应通式121第一百二十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（2）反应机理122第一百二十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五123第一百二十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（3）应用制备烯酸124第一百二十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五125第一百二十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五126第一百二十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五127第一百二十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五3.Perkin反应

(1)反应通式128第一百二十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（2）反应机理129第一百二十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五130第一百三十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（3）影响因素①芳香醛结构影响吸电子活性增强，给电子相反131第一百三十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五

碘番酸中间体132第一百三十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五②催化剂的影响相应羧酸的钾盐、钠盐；铯盐效果更好133第一百三十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五（4）应用134第一百三十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五135第一百三十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五136第一百三十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五137第一百三十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五第五节a、b-环氧烷基化反应(Darzens反应)1.反应通式EWG=CO2R,CN,SO2R,CONR2,C(=O),C(=NR);Y=O,NR;138第一百三十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五2.反应机理139第一百三十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五3.影响因素Aliphaticaldehydesusuallygiveloweryields；α-Chloroestersarepreferabletobromooriodoesters,sincetheygivehigheryields；α-halosulfones,nitriles,ketones,ketimines,thiolesters,oramides,canalsobeusedtoobtainthecorrespondingderivatives；140第一百四十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五4.应用特点141第一百四十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五醛、酮同系化C+1142第一百四十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五143第一百四十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五布洛芬的合成144第一百四十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五不对称Darzens反应145第一百四十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五第六节环加成反应EDG(electron-donatinggroup)=alkyl,O-alkyl,N-alkyl,etc.EWG(electron-withdrawinggroup)=CN,NO2,CHO,COR,COAr,CO2H,CO2R,COCletc.一、D-A反应146第一百四十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Mechanism147第一百四十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五影响因素及应用特点①共轭二烯双键必需是顺型的②顺式原理148第一百四十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五③内向加成原理149第一百四十九页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五④加成定位规则150第一百五十页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五Example151第一百五十一页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五152第一百五十二页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五153第一百五十三页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五154第一百五十四页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五155第一百五十五页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五156第一百五十六页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五二、1,3偶极环加成HuisgenCycloaddition/1,3-DipolarCycloaddition

157第一百五十七页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五1,3-Dipolarcompoundscontainoneormoreheteroatomsandcanbedescribedashavingatleastonemesomericstructurethatrepresentsachargeddipole.158第一百五十八页，共一百七十八页，编辑于2023年，星期五MechanismoftheHuisgen1,3-DipolarCycloaddition1,3-偶极环加成与Diels-Alder反应机理类似，为协同反应。159第