肠道菌群在系统性红斑狼疮中的作用与临床应用

2022肠道菌群在系统性红斑狼疮中的作用与临床应用（全文）系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，以各种循环自身抗体和以I型干扰素为特征的系统性炎症损伤为特征。在人体的屏障表面，特别是肠道，定植了最复杂的微生物群落。近年来，人们对狼疮肠道菌群组成的变化进行了深入研究，认为肠道生态失衡是狼疮重要的环境自身免疫原和炎症诱因。基于肠道微生物的SLE评估为预测治疗疗效和预后提供了新视角。肠道菌群的修饰可能为SLE治疗提供新的有前景的治疗方法，甚至是个性化治疗。在此背景下，李兰娟院士团队综述这一领域的研究进展，并讨论了调节肠道菌群在控制SLE中的应用前景。该综述8月2日发表于期刊JAutoimmun.（影响因子14.511）。肠道菌群在SLE中发挥作用遗传、环境、激素、生活方式和用药史同时作用于免疫系统和肠道菌群。肠道菌群及其代谢产物，以及受损的肠道屏障，通过与肠粘膜上皮细胞（IEC）、先天免疫细胞（pDCs、cDCs、ILCs、cNK、MAIT细胞和中性粒细胞）和适应性免疫细胞（Th17/Treg平衡和IgA产生细胞）相互作用，一起调节SLE的免疫稳态。肠道菌群也可能影响改善病情抗风湿药的代谢和生物转化，从而与这些药物的篇黏#上成:垠Micraboa ,ii篇黏#上成:垠Micraboa ,iiIohiftunxs^urrwija,aCjlntrftarfc' pwiLliPR.PaST1*4.uiEtal>RU<|1lF5TlRU.Will)I.I.IL・A.j,Alk秀无SfeSFniH»・deDCiILChUdcNK^IbMAlTixlhiNMIhipbilfi-•••道网柱貌笛1h1Tlnr|iiKiMruclg.A-|madBEin^MukculireiektyR-jhlandkrarln-ilJiH!9cT生浩方式种遗传基因身体腮素Fu^ohacumr*pruiiriEfilJSlrcpttKTKL'UiarvirHiMii-Eusiinnccfcu!：^hsl-ui|efAu-IiIccJIhMtcvYindirL如pn：HE.t稀道代H精改韭KC'IFA-aIiiiddn-Jihil^-innnJ|JK!»虬LmKF^hc-dcrmTd.mikNAsP5ATPS|图1肠道菌群在系统性红斑狼疮中的作用总述调控肠道菌群以更好地控制SLE肠道微生物的特异性可能包含疾病特有的变化和个体特征，这可以部分解释SLE患者治疗的异质性和不同的临床应答，因此，基于肠道微生物组成或相关代谢的治疗策略，通过饮食、益生菌/益生元、抗生素/噬菌体、粪便菌群移植或蠕虫来调节肠道菌群，以恢复免疫耐受和内稳态可能是一种有前景的SLE干预措施，目前仍在研究中。粪菌移植粪菌移植（FMT）旨在通过将健康供体的全肠道微生物转移到受体，恢复受体肠道菌群的多样性和丰富度，恢复肠道生态系统稳态。虽然其机制尚不清楚，但FMT的作用是多方面的，包括纠正肠道通透性、增加免疫球蛋白和抗菌肽的产生、驱逐条件致病菌和补充有益微生物、支持交叉饲喂和增加共生的协调性、改善必需代谢以满足宿主的多种营养需求。通过这种“系统恢复或重新加载”措施，有望纠正“错误”，治愈患者的肠道生态系统。研究表明，在狼疮小鼠中，FMT可有效逆转因早期接触抗生素而导致的疾病恶化，并抑制疾病进展。在首个活动性SLE患者的FMT临床试验中，患者对这种潜在有效的治疗方法表现出了积极反应，与基线相比，第12周时SLEDAI-2K评分和血清抗ds-DNA抗体水平显著降低。益生菌和益生元益生菌被定义为当给予足够数量并停留在适当的生态位置时对宿主健康有益的活微生物。相比于使用整个粪便微生物群，使用益生菌作为治疗的优点是组成简单、特征明确，且易于被抗生素消除。益生元是一组被肠道菌群降解并滋养有益肠道细菌的营养物质。乳酸菌和双歧杆菌是SLE中研究最广泛的益生菌。研究显示，发酵乳酸菌CECT5716（LC40）可改善狼疮疾病活动度，减少心血管并发症和SLE小鼠的肾脏损伤；发酵乳酸菌CECT5716（LC40）和/或短双歧杆菌CECT7263治疗，可以预防toll样受体9激活小鼠狼疮模型的高血压和内皮功能障碍；通过比较三种不同的乳酸菌菌株(L.caseiB255、L.reuteriDSM17,509和L.plantarumLP299v)，发现干酪乳杆菌对狼疮易感小鼠的狼疮发展/进展减缓最有效。饮食调节饮食对肠道菌群组成、微生物代谢和免疫激活有显著影响，可分为促炎饮食和抗炎饮食。例如，西方饮食富含糖、饱和脂肪和高热量，可能导致生态失调和促炎代谢物引发炎症反应；地中海饮食富含纤维和不饱和脂肪酸，已被证实与拟杆菌门和普雷沃氏菌门的增加、厚壁菌门和毛螺菌科的减少有关，是一种有益的抗炎饮食，被认为是RA和SLE的辅助治疗方法。实际上，一些初步研究已经揭示了食物疗法的潜力。膳食中补充维生素A可提供视黄酸，促进乳酸菌的扩张，对狼疮易感小鼠的狼疮症状有缓解作用。饮食偏嗜，如饮用水的pH值和纤维浓度也会影响狼疮的发病率，并影响肠道微生物群的组成。在自发性SLE小鼠模型中，给予酸性pH水的小鼠发生肾炎的速度比给予中性pH水的小鼠慢。抗生素/噬菌体通过特定的抗生素消除特定的细菌菌株或噬菌体群落来调节肠道微生物群可能是操纵微生物群的另一种方法。在狼疮易感小鼠中，活动性疾病期间给予万古霉素可通过清除毛螺菌科和增加乳酸菌的相对丰度，改善全身自身免疫和肾脏组织病理。但抗生素治疗可能加剧肠道失调，并导致耐药性微生物等问题。因此，寻找作用范围小的抗生素，在不引起肠道菌群紊乱的情况下，有针对性地消灭目标菌群是重要的问题。蠕虫疗法根据卫生学假设，越来越多的自身免疫性疾病病例是由于缺乏接触蠕虫所致。蠕虫疗法可能是过敏性和自身免疫性疾病（如炎症性肠病）的一种有前景的治疗措施。有NZBWF1SLE倾向的基因敲除小鼠感染后，其自身抗体产生、蛋白尿、肾小球组织病理学和