药物合成反应（烃化）讲义

第二章烃化反应概述（P44）一、烃化反应●用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括在某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子的反应。●被烃化物包括醇和酚类、胺类、活性亚甲基和芳烃等。●常用的烃化剂为卤代烃、环氧乙烷和芳磺酸酯等。●烃化反应机理。二、烃化反应类型按照作用物官能团的衍变规律，主要分三类。1、O-烃化反应2、N-烃化反应3、C-烃化反应三、烃化反应的应用1、永久性烃化：制备醚类、胺类等具有不同生理活性的药物。2、保护性烃化：引入的基团作为保护基、阻断基等，提高反应的选择性

。第一节反应机理一、亲核取代反应（P44-47）1、杂原子的亲核取代反应（1）O原子的亲核取代反应①醇的O-烃化反应②酚的O-烃化反应（2）N原子的亲核取代反应2、碳负离子的亲核取代反应二、亲电取代反应（P47）第二节

氧原子上的烃化反应一、醇的O-烃化反应醇的羟基氢原子具有一定的酸性，在碱性条件下可以被烃基取代，得到醚类。1、卤代烃为烃化剂（P47-49）（1）反应通式：Williamson反应（2）反应机理

亲核取代机理①通常伯卤代烃按SN2机理，叔卤代烃按SN1机理，仲卤代烃则两种机理都有。②不同卤素的卤代烃的活性：不同卤素影响C-X键的极化度，极化度越大，活性越大。因此，当卤代烃中的烃基相同时，其活性顺序为：碘代烃>溴代烃>氯代烃SN1机理SN2机理（3）影响因素①醇结构的影响：醇的活性一般较弱，不易反应，需加入碱以生成亲核试剂RO-后才能进行。②卤代烃结构的影响：若卤代烃活性较弱，可加入适量碘化钾，使卤代烃中的卤素被置换成碘，有利于烃化反应。芳香卤化物一般不易反应。但当芳环上卤素的邻对位有吸电子基时，可增强卤原子的活性，有利于反应。

③反应溶剂的影响：（P48）溶剂可用参加反应的醇，也可将醇盐悬浮在醚类（如乙醚、四氢呋喃等）、芳烃（如苯或甲苯）、极性非质子溶剂（如DMSO、DMF或HMPTA）或液氨中。极性非质子溶剂可使醇盐的亲核性加强，有利于反应。（4）应用特点（P48-49）①二苯甲基醚的制备2、芳磺酸酯为烃化剂芳磺酸酯的通式为ArSO2OR。活性大于卤代烃。常用的芳磺酸酯是对甲苯磺酸酯（TSOR），常用于引入分子量较大的烃基。3、环氧乙烷为烃化剂（1）反应通式在酸或碱催化下，环氧乙烷与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，该反应亦称为羟乙基化反应。

（2）反应机理①

碱催化：为SN2机理，空间因素起主导作用，决定开环方向，通常生成仲醇。

②

酸催化：具有SN1性质，电子因素起主导作用，决定开环方向，通常生成伯醇。（P50）（3）应用特点①烷氧基醇的制备

②聚醚的制备用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应后，生成的产物仍含有羟基，如果环氧乙烷过量，则可继续反应形成聚醚，如吐温-80。（P51）二、酚的O-烃化

酚的酸性比醇强，更易发生O-烃化反应。1、卤代烃为烃化剂（1）反应通式反应一般加氢氧化钠或碳酸钠（钾），可用水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯等作为溶剂。（2）反应机理通常为SN2机理。芳氧负离子ArO-向显正电性的R’亲核进攻，X作为负离子离去。（3）应用特点①芳基脂肪醚的制备

酚羟基易苄基化。将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即得到相应的苄醚。2、硫酸二甲酯为烃化剂（1）反应通式（2）反应机理在碱性条件下，芳氧负离子向显正电性的甲基亲核进攻，MeSO4-作为负离子离去，芳氧负离子与甲基正离子结合便形成芳基甲基醚。（3）应用特点在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行反应，反应可在较高温度下进行。两个甲基只有一个参加反应。第三节

氮原子上的烃化反应●

氨、伯胺、仲胺与卤代烃等烃化剂进行N-烃化反应，在N原子上引入烃基，是制备胺类的重要方法。●大多数为亲核取代机理。●

氨和胺都具有碱性，亲核能力较强，比羟基更易发生反应，但也易发生多取代副反应。一、氨及脂肪胺的N-烃化1、反应通式●产物为伯、仲、叔胺及季铵盐的混合物。●卤代烃中卤素的活性顺序：I﹥Br﹥Cl﹥F2、反应机理

亲核取代机理，氨或伯、仲、叔胺带未共用电子对的N原子向显正电性的R亲核进攻，得到胺盐及季铵盐。3、应用特点（1）仲胺及叔胺的制备

（2）伯胺的制备——Gabriel反应

（3）伯胺的制备——Delepine反应

用卤代烃与环六亚甲基四胺（乌洛托品）反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。（4）伯胺的制备——三氟甲磺酰胺法（5）胺的制备——还原烃化法

●

定义：醛或酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，在N原子上引入烃基的反应。

●

不易发生多烃化副反应和生成季铵盐副产物。●

还原剂有催化氢化、金属钠加乙醇、钠汞齐和乙醇、锌粉、负氢化物以及甲酸，其中以催化氢化和甲酸最常用。

①催化氢化法

i反应通式

醛或酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，在N原子上引入烃基ii反应机理氨或胺对醛或酮的羰基进行亲核进攻，再经脱水生成亚胺，然后亚胺在催化氢化还原下生成相应的N-烃化产物。iii应用特点（a）醛的还原烃化制备伯胺（b）酮的还原烃化制备伯胺（c）还原烃化制备仲胺当芳香醛与氨的摩尔比为2:1时，以Raney镍催化加氢，烃化产物以仲胺为主。此法不适合脂肪醛酮的反应。（d）还原烃化制备叔胺甲醛的活性大，位阻最小，可用于许多胺类（伯胺、仲胺）的还原甲基化反应，反应容易进行，收率较高。（6）亚磷酸二酯法（P60）（7）Hinsberg反应法：可用于制备仲胺

（8）鏻鎓盐法（P60）二、芳香胺的N-烃化1、反应通式芳香胺氮原子的碱性较弱，反应需较强的条件。2、反应机理3、应用特点（1）卤代烃为烃化剂苯胺与卤代烃（硫酸二甲酯、芳基磺酸酯）反应，通常得到仲胺及叔胺的混合物。通过酸酐酰化或苯磺酰氯苯磺酰化，利用仲胺生成酰胺或磺酰胺而叔胺不反应的特性，用稀酸可将叔胺分离出来。（5）羧酸酰胺及苯磺酰胺法的应用（P62）（6）还原烃化法的应用（7）Ullmann反应：芳胺的N-芳烃化活性较低的卤代芳烃，在铜或碘化铜以及碳酸钾存在下并加热，可与芳香伯胺反应，生成二苯胺及其同系物，该反应叫Ullmann反应。三、杂环胺的N-烃化（P63-64）1、反应通式杂环胺氮原子的碱性较弱，反应需较强的条件。2、反应机理3、应用特点（1）卤代烃为烃化剂在含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻位或对位时，碱性较弱，可用NaNH2先制成钠盐后再进行烃化。（2）多个氮原子的选择性烃化可根据碱性不同，用硫酸二甲酯选择性烃化。（3）还原烃化法的应用

第四节碳原子上的烃化反应一、芳烃的烃化：Friedel-Crafts反应

●引入的烃基有烷基、环烷基、芳烷基。●催化剂主要有Lewis酸（如氯化铝、氯化铁、五氯化锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛等）和质子酸（如氢氟酸、硫酸、五氧化二磷等）。●烃化剂有卤代烃、烯、醇、醚及酯。●芳香族化合物可以是烃、氯（溴）化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环等。1、反应通式2、反应机理

亲电取代机理。碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物、质子化的醇及质子化的烯等。3、影响因素（1）烃化剂结构的影响（P65）

①烷基结构的影响：卤代烃、醇、醚及酯中，R为叔烃基或苄基时活性最大，为仲烃基时次之，为伯烃基时活性最小。②卤原子的影响：AlCl3催化卤代正丁烷或叔丁烷与苯反应时，活性顺序为：F﹥Cl﹥Br﹥I

（2）芳环结构的影响（P66）●芳环上有给电子基时有利于反应。当芳环上引入一个烃基后，将有利于继续烃化而得到多烃基衍生物。●烃基的结构对苯环上引入烃基的数目有重要影响。●羟基、烷氧基、氨基是比烃基更强的给电子基，但是氧、氮原子能与某些催化剂络合（如BF3），既降低了催化剂的活性，也使这些基团失去了给电子能力。因此这类化合物的Friedel-Crafts烃化反应基本无应用价值。（3）催化剂的影响（P66-67）①Lewis酸及其催化活性

一般情况下，Lewis酸的催化活性大于质子酸，其强弱程度因具体反应及条件的不同而改变。

④常用的催化剂

Lewis酸中以无水AlCl3最为常用。但其不宜用于催化多∏电子芳杂环（如呋喃、噻吩等）的烃化反应，易引起分解反应。芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，在AlCl3作用下易发生脱烃基的副反应。（4）溶剂的影响（P67）4、应用特点（1）烃基的异构化：稳定的烷基芳烃的制备（P67）

●在AlCl3存在下，氯代正丙烷及氯代异丙烷与苯反应，都得到异丙苯。●

温度对烃基异构化有重要影响，高温易发生异构化。●催化剂种类、活性、用量也可影响烃基的异构化，催化剂活性强、用量较大时，易发生异构化。●在更强烈的条件下，不仅发生烃基异构化，还得到许多其他产物。（2）烃基的定位：烷基芳烃的位置选择性（P68-69）

当芳环上引入不只一个烃基时，烃基的引入位置除了与烃基的性质有关之外，还与反应条件有关。通常，在较强烈的条件下，即在强催化剂、较长的反应时间、较高的反应温度等时，易生成不正常的间位产物。二、炔烃的C-烃化（P69-70）1、反应通式2、反应机理3、影响因素4、应用特点三、格氏试剂的C-烃化（P70-72）1、反应通式2、反应机理3、影响因素4、应用特点四、羰基化合物α位的C-烃化1、活性亚甲基化合物的C-烃化（1）反应通式亚甲基上连有吸电子基团时，氢原子的活性增大，该亚甲基称为活性亚甲基。具有活性亚甲基的化合物很容易在醇和醇盐的存在下，与卤代烃发生C-烃化反应。常见的吸电子基团的强弱顺序：

-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR>-SOR>-Ph

常见的活性亚甲基化合物有：β-二酮、β-羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、苄腈、脂肪硝基化合物等。

（2）反应机理活性亚甲基与两个吸电子基相连，氢原子的酸性较大，在碱的作用下可失去活泼氢而得到碳负离子，进而生成单一的烯醇盐，然后以SN2机理对卤代烃进行亲核取代反应，从而在碳原子上引入烃基。（3）影响因素（P73-74）①烃化剂

伯卤代烃>仲卤代烃>叔卤代烃②碱根据亚甲基上氢原子的活性选用不同强度的碱，常用醇钠。醇钠的碱性顺序：

t-BuONa>i-PrONa>EtONa>MeONa

一般多用乙醇钠。若氢原子活性较低，可改用叔丁醇钠，也可用NaH和Na等强碱；若较强，可用碱性较弱的碳酸钾。

③溶剂不同溶剂会影响碱性的强弱。如用醇钠，则选用醇类作溶剂。溶剂的酸性强度应不足以将烯醇盐或碱质子化。（P74）④副反应的影响脱卤化氢和脱烷氧羰基。

（4）应用特点①单烃化及双烃化衍生物的制备活性亚甲基上有两个氢原子，与卤代烃进行烃化反应时，是单烃化还是双烃化，取决于活性亚甲基化合物与卤代烃的活性大小和反应条件。在足够量的碱和烃化剂存在下