医学交流课件：中国人群替格瑞洛抗血小板治疗的安全性和有效性探索

大禹研究：中国人群替格瑞洛抗血小板治疗的安全性和有效性探索2016

CIT公布替格瑞洛重要研究：大禹研究/CIT/2016/专门针对中国人群的IV期临床研究内容研究背景和目的研究设计主要结果研究意义替格瑞洛用于冠心病患者的疗效和安全性

已获两项大型国际研究证实2009ACS患者2015既往有MI史患者WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.BonacaMP,etal.NEnglJMed2015;372:1791-800.PLATO研究证实

替格瑞洛降低缺血事件同时不增加出血风险WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.PLATO研究：国际多中心、双盲、双模拟、随机对照研究，入组18624例ACS患者，在阿司匹林基础上，随机给予替格瑞洛180mg负荷剂量，90mgbid维持剂量，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mgqd维持剂量。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血HR：风险比；ARR:绝对危险度减少;RRR:相对危险度减少1.9%ARRP<0.00116%RRRNNT=5411.7%9.8%替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷组(n=9,291)两组均包含阿司匹林HR0.8495%CI0.77-0.92024681012024681012随机后时间(月)发生率(K-M%)246810120121086420随机后时间(月)发生率(K-M%)11.6%11.2%P=0.43HR1.0495%CI0.95-1.13替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷组(n=9,291)两组均包含阿司匹林心血管死亡/心梗/卒中主要出血PEGASUS同样证实：

延长替格瑞洛双抗疗程显著降低心血管事件风险随机化后时间(月)1086420061218243036安慰剂（n=7050）替格瑞洛90mg（n=7076）替格瑞洛60mg（n=7045）9.04%7.85%7.77%替格瑞洛90mgvs.安慰剂HR=0.85

(95%CI0.75-0.96)，P=0.008替格瑞洛60mgvs.安慰剂HR=0.84

(95%CI0.74-0.95)，P=0.004主要终点事件发生率（%）主要终点事件：心血管死亡、心梗、卒中复合终点1.2%ARRP=0.00116%RRR替格瑞洛两剂量合并7.81%vs.9.04%HR=0.84(95%CI

0.76-0.94)P=0.001替格瑞洛延长治疗60mg与90mg获益一致BonacaMP,etal.NEnglJMed2015;372:1791-800.PEGASUS证实：

延长替格瑞洛双抗疗程不增加致死性或颅内出血TIMI主要出血TIMI轻微出血致死性出血或颅内出血颅内出血致死性出血P<0.001P=NSP=NSP=NSP<0.001（n=7050）（n=7045）（n=7076）BonacaMP,etal.NEnglJMed2015;372:1791-800.基于PLATO研究：

欧美指南推荐ACS患者抗血小板治疗优选替格瑞洛2014ESC/EACTS心肌血运重建指南1

：STEMI（抗血小板治疗）推荐一种P2Y12受体抑制剂与阿司匹林联用，并维持治疗12个月，除非存在禁忌症如大出血风险IA普拉格雷（60mg负荷剂量，10mgqd维持剂量）：用于无禁忌症的患者IB替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mgbid维持剂量）：用于无禁忌症的患者IB氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mgqd维持剂量）：

当普拉格雷或替格瑞洛无法获得或有禁忌症时，才可使用氯吡格雷IBWindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541-2619WengerNK,etal.Circulation.2014;130:e344-e426RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2016;37:267–3152014ACC/AHANSTE-ACS指南2对于接受早期侵入性治疗或缺血指导策略治疗，且无禁忌症的NSTE-ACS患者，推荐应用P2Y12受体抑制剂联合阿司匹林治疗12个月替格瑞洛：180mg负荷剂量，继而90mgbid；氯吡格雷：300mg或600mg负荷剂量，继而75mgqdIB接受早期侵入性治疗或缺血指导策略治疗的NSTE-ACS患者，相比氯吡格雷优先选择替格瑞洛作为P2Y12抑制剂疗法是合理的IIaB2015ESCNSTE-ACS指南3在阿司匹林基础上建议加用一种P2Y12受体抑制剂，应用时间12个月，除非患者存在禁忌证如过度出血风险：IA替格瑞洛(负荷剂量180mg，日剂量90mgbid)：推荐用于所有无禁忌证*、缺血中-高风险患者（如肌钙蛋白升高），不论患者的起始治疗方案如何，都应使用替格瑞洛，包括已服用氯吡格雷的患者（应该在开始替格瑞洛治疗时停用氯吡格雷）IB氯吡格雷(负荷剂量300–600mg，日剂量75mg)：推荐仅用于无法获得替格瑞洛或普拉格雷或需要口服抗凝药治疗的患者IB*替格瑞洛禁忌证：既往有颅内出血或进行性出血2016ACC/AHADAPT疗程指南同样推荐：

高缺血风险的冠心病患者优选替格瑞洛LevineGN,etal.JAmCollCardiol.

2016

Mar23.pii:S0735-1097(16)01699-5推荐对于冠脉支架置入后接受DAPT治疗的ACS(NSTE-ACS或STEMI)患者，以及仅接受药物治疗(未行血运重建)的NSTE-ACS患者，维持P2Y12抑制剂治疗中选择替格瑞洛优先于氯吡格雷是合理的IIaB-R冠脉支架置入后接受DAPT治疗的ACS(NSTE-ACS或STEMI)患者中，对于无出血并发症高风险和无卒中/TIA病史者，维持P2Y12抑制剂治疗中选择普拉格雷优先于氯吡格雷是合理的IIaB-R普拉格雷不应该用于既往有卒中/TIA病史的患者IIII:有害B-RB-R：证据等级B-随机研究证据基于PEGASUS研究，2016ACC/AHA指南同时推荐

有MI病史者需考虑延长双抗疗程超过12个月1-3年前发生MI的SIHD患者1-3年前发生MI且正在使用双抗治疗的SIHD患者，如果能够耐受双抗治疗，无出血并发症且无增高的出血风险（如之前双抗治疗出血、凝血功能障碍、口服抗凝药物），进一步延长双抗治疗是合理的。IIbALevineGN,etal.JAmCollCardiol.

2016

Mar23.pii:S0735-1097(16)01699-5替格瑞洛在中国患者的疗效和安全性如何？PLATO中国队列研究：初探替格瑞洛用于中国患者的疗效和安全性PLATO研究中共416例中国患者（3%），其中209例随机接受替格瑞洛治疗，207例接受氯吡格雷治疗，两组患者基线资料基本均衡。吴永健.中国医学论坛报2013年10月小样本量研究显示，替格瑞洛用于中国患者的有效性和安全性与PLATO研究总体人群基本一致吴永健.中国医学论坛报2013年10月*由于该亚组为探索性研究，因此未标注P值全球/PLATO总体亚洲/澳大利亚中国主要终点事件风险比(HR)0.840.800.77(0.77-0.92)(0.61-1.04)(0.42-1.43)主要出血事件：替格瑞洛组n=14和氯吡格雷组n=8，无统计学意义的显著差异CV死亡/MI/卒中CV死亡发生率(%)8.64.311.15.8HR*(95%CI):0.77(0.42，1.43)HR*(95%CI):0.74(0.31，1.76)替格瑞洛90mgbid(n=209)氯吡格雷75mgqd(n=207)由于中国亚组患者样本量较小，故其主要心血管事件的95%可信区间必然较宽。但由于其范围跨越了全球可信区间范围，并无偏移，从统计学角度看，结果与PLATO总人群结果一致。此外，与PLATO研究的总体结果比较，中国亚组患者主要出血事件发生率相对较低。为了获取更多中国ACS

患者替格瑞洛应用证据

——2013年6月启动大禹研究2012年11月，中国食品药物监督管理局（CFDA）批准替格瑞洛上市CFDA要求进行IV期临床研究以描述替格瑞洛在中国ACS患者中的安全性特征吴永健.中国医学论坛报2013年10月大禹研究的目的在中国ACS患者中，通过评估随访1年的出血事件和其他严重不良事件(SAEs)，来描述替格瑞洛治疗的安全性和耐受性。在中国ACS患者中，通过评估随访1年的主要心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中），来描述替格瑞洛治疗的有效性。内容研究背景和目的研究设计主要结果研究意义大禹研究：多中心、IV期研究大禹研究覆盖区域台湾辽宁(7)上海(8)浙江(5)新疆(3)西藏(Nosite)甘肃(Nosite)青海(Nosite)内蒙古(Nosite)重庆(no

site)贵州(Nosite)湖南(6)山西(2)山东(13)河北(5)江苏(9)安徽(Nosite)江西(Nosite)福建(4)广东(2)

广州

(6)香港海南(Nosite)北京

(10)天津

(2)2013年7月—2014年9月，来自中国21个省或自治区的104个研究中心的2004例患者入选大禹研究93

(89.4%)

个中心是CFDA认证的临床研究机构黑龙江(3)吉林(3)广西(1)湖北(5)河南(5)陕西(2)四川(1)云南(1)主要入选和排除标准入选标准中国女性或男性年龄≥18岁非ST段抬高或ST段抬高的ACS事件患者因胸痛且疑为ACS住院静息时心肌缺血症状持续至少10分钟在计划行PCI的2个或多个相邻导联，持续ST段抬高≥1mm（0.1mV)新发或推测为新发左束支传导阻滞（LBBB）且计划行直接PCI至少1项下列标准：心电图ST段缺血改变心肌坏死生物学标记物阳性证据排除标准存在替格瑞洛禁忌症从入选开始7天内患者有计划行紧急冠状动脉旁路移植术（CABG）不能停止非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）和前列环素（PGI2）治疗入选前30天内口服抗凝药物治疗或无法停止抗凝治疗有心动过缓事件增加风险伴随使用强CYP3A抑制剂、具有窄治疗指数的CYP3A底物或强CYP3A诱导剂研究设计前瞻性、多中心、单支、IV期研究，入选2013年7月—2014年9月，我国21个省或自治区的104个研究中心的2004例未计划行紧急CABG的ACS患者，其中UA

24.4%,

NSTEMI21.2%,

STEMI53.2%≥18岁的中国男性/女性有/无ST段抬高的ACS住院患者入选替格瑞洛180mg负荷剂量，随后90mgbid维持剂量+低维持剂量阿司匹林(75-100mg/d)时间(月)随访计划V1入选时V26周V33月V46月V59月V612月1515

(75.7%)

例患者使用替格瑞洛治疗≥360天,

平均治疗天数308天研究终点安全性终点：PLATO-定义的致死/威胁生命的出血PLATO-定义的主要出血PLATO-定义的主要出血+小出血PLATO-定义的主要出血+小出血+轻微出血除出血外的其他严重不良事件疗效终点：主要心血管事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中)出血事件定义PLATO-定义的主要/威胁生命的出血事件：致死性出血颅内出血心包内大出血并心包填塞由出血导致的低血容量性休克或严重低血压需要升压药或手术治疗临床显性或明显出血导致血红蛋白降低超过50g/L因出血输血≥4个单位[全血或单纯红细胞(PRBCs)PLATO-定义的其他主要出血事件：显著的功能丧失（如，眼内出血导致永久性失明）临床显性或明显出血导致血红蛋白降低30-50g/L因出血输血2-3个单位[全血或单纯红细胞(PRBCs)PLATO-定义的小出血事件：需要药物干预以停止或治疗出血的事件

(如，需要去医疗机构填塞的鼻出血).PLATO-定义的轻微出血事件：无需干预或治疗的出血事件

(如，瘀斑、牙龈出血、注射部位渗血等).内容研究背景和目的研究设计主要结果研究意义PLATO-定义的出血事件：

中国ACS患者发生率低替格瑞洛

90

mg

bid

(N=2001)出血严重程度出血患者数出血事件数总体主要出血威胁生命/致死

致死

威胁生命其他主要出血27

(1.3%)17

(0.8%)4

(0.2%)13

(0.6%)11

(0.5%)281741311主要&小出血

小出血93

(4.6%)66

(3.3%)10678主要

&小出血&轻微出血轻微出血426

(21.3%)353

(17.6%)640534除出血外的总体严重不良事件发生率低替格瑞洛90

mg

bid

(N=2001)*全部严重不良事件包括治疗期间和治疗后的严重不良事件。治疗期间的严重不良事件定义为首次用药日期到最后一次用药日期并延长7天。治疗后的严重不良事件定义为最后一次用药超过7天后。不良事件/或严重不良事件收集至最后一次随访。特征全部事件*至少发生1次严重不良事件患者数122

(6.1%)严重不良事件除外死亡死亡112(5.6%)13(0.6%)导致停用研究药物的严重不良事件4

(0.2%)与IP相关的严重不良事件11

(0.5%)特殊不良事件不良事件全部事件*呼吸困难至少存在1次不良事件的患者数至少存在1次严重不良事件的患者数68

(3.4%)2

(0.1%)由首选术语定义的呼吸困难呼吸困难68

(3.4%)高尿酸血症和痛风相关事件至少发生1次不良事件的患者数至少发生1次严重不良事件的患者数184

(9.2%)3

(0.1%)由首选术语定义的高尿酸血症和痛风相关事件高尿酸血症痛风血尿酸增高痛风风湿病130

(6.5%)8

(0.4%)47

(2.3%)3

(0.1%)*全部严重不良事件包括治疗期间和治疗后的严重不良事件。治疗期间的严重不良事件定义为首次用药日期到最后一次用药日期并延长7天。治疗后的严重不良事件定义为最后一次用药超过7天后。不良事件/或严重不良事件收集至最后一次随访。替格瑞洛

90

mgbid

(N=2001)主要心血管事件终点发生事件的患者数总体事件数CV死亡/MI/

卒中

(主要心血管事件)85

(4.2%)94CV死亡50

(2.5%)50MI19

(0.9%)21卒中23

(1.1%)23替格瑞洛

90

mg

bid

(N=2001)*全部严重不良事件包括治疗期间和治疗后的严重不良事件。治疗期间的严重不良事件定义为首次用药日期到最后一次用药日期并延长7天。治疗后的严重不良事件定义为最后一次用药超过7天后。不良事件/或严重不良事件收集至最后一次随访。内容研究背景和目的研究设计主要结果研究意义1.

证实替格瑞洛中国人群的安全性大禹研究的意义大禹研究证实

中国人群替格瑞洛治疗的主要出血发生率低大禹研究和PLATO研究替格瑞洛治疗主要出血发生率比较发生率（%）WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.CIT2016大禹研究的低出血发生率与其他中国人群研究一致我国替格瑞洛治疗6个月随访研究：

替格瑞洛未增加出血，平衡了缺血与出血风险入选1200例ACS并行PCI的患者，随机分为氯吡格雷和替格瑞洛组，观察6个月出血发生情况发生率(%)研究定义的小出血大出血：致命性颅内出血，血红蛋白下降≥50g/L或输血≥4U，需要升压药物或手术治疗的低血压；伴心脏压塞的心包内出血；低血容量性休克，显著的功能丧失，如眼内出血伴永久性失明，输血2-3U或血红蛋白下降30-50g/L。小出血：除大出血外的鼻出血、牙龈出血及注射部位渗血、瘀斑等。替格瑞洛在抑制血小板聚集同时并未增加出血风险，与PLATO研究的结果相似，说明替格瑞洛更强的抗血小板作用及与P2Y12可逆结合的特点，达到了缺血与出血之间的平衡李志华，等。中国介入心脏病学杂志，2015；23（8）：45-49Kaplan-Meier法估算

我国人群替格瑞洛2年出血风险仅为2.3%发生率(%)2.3%1970例接受至少1剂替格瑞洛治疗的ACS患者，用Kaplan-Meier法估算2年缺血和出血事件发生情况Kaplan-Meier法估算2年出血事件王贺阳，等。中国循证心血管医学杂志，2015；7（4）：468-471出血事定义为包括所有具有明显临床征象的出血，以及经检查确认的脏器或腹膜后出血在内的全部出血事件替格瑞洛引起的2年出血事件发生率仅为2.3%，甚至低于PLATO研究中替格瑞洛组患者随访1年时大出血的发生水平（7.9%），也低于其中的亚洲人群（10.0%）和东亚人群（8.0%）替格瑞洛不增加出血风险

主要与可逆性结合机制有关替格瑞洛结合位点为“囊袋”，可逆结合构象不变，解离后血小板功能迅速恢复替格瑞洛与受体可逆结合并完整离开受体替格瑞洛ADPP2Y12噻吩并吡啶类药物占据ADP结合位点，共价结合结构改变，受体永久失活。血小板功能恢复依赖于新生的血小板噻吩并吡啶类药物ADP:二磷酸腺苷可逆结合使得：替格瑞洛较氯吡格雷快速恢复血小板原有功能，降低出血风险1,2HustedS,vanGiezenJJJ.CardiovascTher2009;27:259–274.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.大禹研究中发生除出血外的严重不良事件比例低，

多不危及生命特征全部事件*至少发生1次严重不良事件患者数122

(6.1%)严重不良事件除外死亡

死亡112(5.6%)13(0.6%)导致停用研究药物的严重不良事件4

(0.2%)与IP相关的严重不良事件11

(0.5%)大禹研究未发现新的安全性问题，

安全性特征与处方信息一致大禹研究除出血外，替格瑞洛主要不良反应为呼吸困难不良反应按照发生频率和系统器官分类。发生频率分组按照以下方式定义：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100，＜1/10）、偶见（≥1/1000，＜1/100）、罕见（≥1/10,000，＜1/1000），十分罕见（＜1/10,000），未知（无法从现有数据估计）替格瑞洛处方信息：按发生频率和系统器官归因的不良事件不良事件全部事件呼吸困难至少存在1次不良事件患者数至少存在1次严重不良事件患者数68(3.4%)2(0.1%)高尿酸血症痛风0.4%血尿酸增高性痛风2.3%风湿病0.1%与PLATO研究总体人群相比，

大禹研究证实中国人群呼吸困难发生率更低大禹研究呼吸困难发生情况2PLATO研究呼吸困难亚组1发生率（%）呼吸困难严重呼吸困难因呼吸困难停药至少存在1次呼吸困难至少存在1次严重呼吸困难患者比例（%）3.4%0.1%数据来自PLATO研究，共纳入18421例ACS患者，其中9235例接受替格瑞洛、9186例接受氯吡格雷。主要终点事件：心梗卒中和心源性死亡复合终点1.

StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–1546我国研究：呼吸困难多发生在30天内，可耐受发生率(%)李志华，等。中国介入心脏病学杂志，2015；23（8）：45-49替格瑞洛与氯吡格雷治疗患者随访1、3、6个月呼吸困难发生情况本研究中替格瑞洛组患者呼吸困难发生率只在1个月时高于氯吡格雷，但都未轻度，发生时间多在口服药物1-2周内，持续时间较短，患者可耐受，无停药现象，随访3、6个月使两组患者呼吸困难发生率明显减少，且两组的差异无统计学意义呼吸困难不影响肺功能StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–1546T：替格瑞洛；C：氯吡格雷；FEV1：1秒钟用力呼气量43210TCTCTC30-40d治疗结束时治疗后43210TCTCTC30-40d治疗结束时治疗后吸入两种受体激动剂前

FEV1绝对值(L)吸入两种受体激动剂后20min时FEV1绝对值(L)30-40d治疗结束时治疗后100500TCTCTC吸入两种受体激动剂前预计FEV1百分比(%)PLATO肺功能亚组分析纳入199例PLATO研究患者，比较入组时(研究药物治疗30-40天后)、治疗结束时(停药前10天)以及停药后20-30天倍林达®90mgbid或氯吡格雷75mg/day治疗的FEV1结果。呼吸困难可能与细胞外腺苷水平升高有关，

为一过性1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164-172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-617.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121-5126.ENT：平衡型核苷转运载体√抗血小板效应抑制P2Y12受体1,2加强的局部腺苷反应可导致：√额外的血小板聚集/活化抑制作用3√心肌保护6√血管舒张5,7,8√一过性呼吸困难7抑制ENT-1对腺苷再摄取3,4,6红细胞替格瑞洛ENT-1腺苷血小板活化/聚集血小板P2Y12A2A抑制抑制2.

证实替格瑞洛中国人群的有效性大禹研究的意义后羿研究显示：

中国ACS患者使用替格瑞洛强效、一致抑制血小板聚集随机、开放标签、多中心研究，将患者随机分为替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mgQD)组，同时均接受阿司匹林(300mg负荷剂量，100mgQD)治疗，随访6周。主要终点事件：首剂量后2小时IPA；次要终点事件：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPAChenYD,etal.IntJCardiol.2015;doi:10.1016/j.ijcard.2015.06.030

替格瑞洛（n=28）氯吡格雷（n=29）8.0-4.448.29.868.425.027.479.426.00.5h2h8h24h6周血小板聚集抑制率（IPA,%）P=0.0396P=0.0021P<0.0001P<0.0001P<0.000178.024h

PRU<240的患者比例替格瑞洛100%氯吡格雷75.9%VSACS：急性冠脉综合征；二磷酸腺苷；IPA：血小板聚集抑制率；PRU：P2Y12反应单位大禹研究提供了临床终点证据：

中国ACS患者替格瑞洛治疗缺血事件发生率低4.3%(95%CI

3.5-5.3)首次用药后时间(月)存在风险的患者数出现首次心血管事件的患者百分比（%）到首次主要心血管事件的时间

(KM曲线)替格瑞洛90mg终点患者比例（%，n）CV死亡50(2.5%)MI19

(0.9%)卒中23

(1.1%)PLATO研究：替格瑞洛治疗1年显著获益，

缺血事件发生率为9.8%PLAO研究：国际多中心、双盲、双模拟、