磺脲类药物的临床应用课件

2型糖尿病治疗目的改善β细胞功能，延缓其衰退改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率

减轻胰岛素抵抗

超越血糖全面关怀胰岛素分泌缺乏进一步加重疾病的进展A.BAGUSTandS.BEALEQJMed2003;96:281–288.2-4年5-7年>10年8-10年>10年8-10年5-7年2-4年一组新诊断的2型糖尿病患者进行了为期10年的随访研究%ofinsulincontent*P<0.05葡萄糖刺激下胰岛素的分泌葡萄糖是主要的生理性的胰岛素促泌剂来自于2型糖尿病的胰岛是“葡萄糖-抵抗”%ofinsulincontent磺脲类对胰岛素分泌的作用磺脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，因而称为促泌剂磺脲类药物的疑问？对心血管事件有益还是有害？严重低血糖？体重增加？导致b细胞衰竭？？磺脲类药物与心血管系统问题的提出60年代UGDP：SU组与饮食控制对照组比较SU组因心血管事件及猝死（为心血管原因）发生风险增高而提前终止并在SU说明书上加上有心血管病变慎用对UGDP研究结果的质疑：部分入选病例已存在心血管病未重视大血管病变危险因子血糖在不同组差别不够显著SUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲类药物受体存在的部位

且此作用无胰岛素时仍存在，此为拟胰岛素作用机制之一。亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖1995;333:541-549-Bailey&Turner.%ofinsulincontentSchieletal.UKPDS16,6-年随访亚莫利可增加GLUT4数目并增强其活性，增加外周组织对葡萄糖摄取并降血糖，起效更快、作用时间更长3个月后HbA1c>6.心血管副作用少，致动脉粥样硬化的可能性小磺脲类对胰岛素分泌的作用无严重不良事件,无严重低血糖报告6%的中国患者体重正常1995;28Suppl:S67-80.磺脲类药物延缓Ｂ细胞功能衰退亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性（2008ADA/EASD共识更新版）Cumulativeincidenceof

Hypoglycaemia(%)DelGuerra,etal.亚莫利组69%的病人HbA1c<7.亚莫利®:

唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成3组(每组15位患者)，使用亚莫利®，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响%平均ST段变化Klepzigetal.EurHeartJ1999;20:439.UKPDS试验10年随访结果显示：

磺脲类强化治疗可显著降低并发症及死亡风险UKPDS80.NEngJMed2008;359:

1997年2007年UKPDS结束10年随访所有糖尿病相关终点微血管疾病心肌梗死全因死亡0.0290.00990.0520.440.60.81.01.20.0400.0010.010.0070.60.81.01.2相对风险相对风险磺脲类药物并未加速胰岛β功能的衰竭UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.饮食磺脲二甲双胍n=511

非肥胖病人细胞功能(%)02550751000123456††n=376

UKPDS16,6-年随访（年）细胞功能(%)0255075100肥胖病人0123456††n=110

n=159

†P<0.0001（年）UKPDS49：超重者取得HbA1c<7%的比例

磺脲类药物延缓Ｂ细胞功能衰退罗格列酮vs二甲双胍5.8%,P=0.003罗格列酮vs格列本脲-0.8%,P=0.67012345时间(年)060100807090格列本脲二甲双胍罗格列酮β-细胞功能(%,HOMA

分析)Adaptedfrom

KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.磺脲类是降糖效力最强的口服降糖药物口服降糖药A1c下降幅度（％）

磺脲类1-2

二甲双胍1-2

噻唑烷二酮类1-1.5α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8

格列奈类1-1.5口服降糖药降糖效力比较（2008ADA/EASD共识更新版）磺脲类的降糖效力最强中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类(两者之一)、α-糖苷酶抑制剂3个月后HbA1c>6.5%超重/肥胖患者（BMI≥24kg/m2）饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类(两者之一)、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素3个月后HbA1c>6.5%非超重患者（BMI<24kg/m2

）中国糖尿病防治指南推荐的治疗流程3个月后HbA1c>6.5%61.6%的中国患者体重正常指南推荐：

不同作用机制的降糖药物联合2007年AACE指南不同作用机制的降糖药物联合更有利2008年中国指南由于不同种类口服降糖药物作用的环节不同，在临床上常常需要口服药联合治疗2008年ADA/EASD共识不同作用机制的降糖药物联合可达到最大的协同作用磺脲类药物可与多种降糖药物联合磺脲类α-糖苷酶抑制剂二甲双胍噻唑烷二酮类胰岛素*格列美脲（亚莫利）是被FDA批准的可与胰岛素联合的磺脲类药物亚莫利®与传统磺脲类的结合位点不同K+K+亚莫利®（格列美脲）格列苯脲溶解作用格列苯脲格列美脲65kDa140kDa65kDa140kDa

细胞膜磺酰脲受体钾通道KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.0102030405060708090

分钟亚莫利®格列本脲10080604020结合的3H磺脲类(%)结合的3H磺脲类(最大%)亚莫利

格列本脲051015202530354045分钟80604020100亚莫利与受体的结合速度比优降糖快2.5-3倍亚莫利与结合受体的解离速度比优降糖快8-9倍50150250血糖Amaryl02040胰岛素分泌量

8am12noon6pm10pm2am24Hrs安慰剂6mg格列美脲一天一次亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药亚莫利与胰岛B细胞结合和解离动力学亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖DavidS.Schadeetal–AplacebocontrolledrandomisedstudyofglimepirideinT2diabeticpatientsforwhomdiettherapyisunsuccessfulJournalofClinicalPharmacology1998;38:636-41P<0.001P<0.001P<0.001亚莫利组69%的病人HbA1c<7.2%；FPG下降28%；PPG下降

40%随机研究，格列美脲和安慰剂比较，

2492型糖尿病，口服降糖药物未用，10周将剂量调整到8mg，接着给予12周的随访(3)DillsDGetal.ClinicalevaluationofglimepirideversusglyburideinNIDDMinadoubleblindcomparativestudyHormMetabRes1996;28:426-9格列本脲2.5－20mg/天

(n=288)-2.7-1-0.5-3-1-2-2.4-0.85-0.83亚莫利®1-16mg/天(n=289)HbA1c的下降(%)空腹血糖的下降(mg/dl)单药治疗：与格列本脲相比较时间：1年多中心、随机双盲、平行、Amaryl(n=455)glibenclamide(n=451)

B 2 4 6 8 10 12Months108642MeanHbA1c(%)oneachvisitCumulativeincidenceof

Hypoglycaemia(%)2724211815129630246Time(week)8101214162026354352Amaryl(n=289)glibenclamide(n=288)临床结果：取得相似降糖效果，亚莫利的低血糖发生率明显为低双盲、长程临床试验证实：亚莫利降糖效果与优降糖相似但低血糖更少（前者1.7%,后者5%)先前优降糖治疗稳定的病人分为亚莫利和优降糖组，为期12个月的对照研究血浆胰岛素(mU/l)40302010060120180240300360420480分钟格列本脲(10mg)计算均值的患者数(n=8)格列美脲(2mg)血浆胰岛素的变化在相同的血糖的情况下，所需胰岛素更低，提示：节省胰岛素的作用中国糖尿病防治指南推荐的治疗流程Diabetologia.BAGUSTandS.中国糖尿病防治指南推荐的治疗流程与-细胞上SUR的不同位点结合BAGUSTandS.说明亚莫利可改善胰岛素抵抗状态给予亚莫利3mg/天(早晨)+甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG72-100mg/dL治疗无严重不良事件,无严重低血糖报告血浆胰岛素(mU/l)1995;28Suppl:S67-80.248随机分3组，接受甘精胰岛素联合格列美脲（3mg/天），或联合格列美脲（3mg/天）+二甲双胍（850mgbid），或维持之前预混胰岛素治疗%ofinsulincontent亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的假设模型亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快亚莫利与结合受体的解离速度比优降糖快8-9倍亚莫利®1-16mg/天且此作用无胰岛素时仍存在，此为拟胰岛素作用机制之一。在相同的胰岛素浓度下，亚莫利的葡萄糖滴注浓度更高，3个月后HbA1c>6.提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？目的:

评价亚莫利对胰岛素抵抗的作用

设计:

安慰剂对照;双盲;随机;交叉;10名T2DM后代,IR冻干亚莫利0.15M盐水3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注(0.5,1.0,and1.5U/kg/min);自身胰岛素分泌被生长抑素抑制冻干亚莫利0.15M盐水*比较了每一胰岛素水平的代谢清除率随访1随访2Volketal.Diabetologia2000;43(suppl1):A39.在相同的胰岛素浓度下，亚莫利的葡萄糖滴注浓度更高，说明亚莫利可改善胰岛素抵抗状态024680.511.5PlaceboGlimepiride胰岛素滴注率[U•kg-1•min-1]结果:**葡萄糖滴注率

[mg•kg-1•min-1]*P.025亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性

GLUT4转位/去磷酸化GLUT4的转位受分子磷酸化状态的调整GLUT4羧基端丝氨酸残基磷酸化使其内化胰岛素抵抗时，GLUT4的磷酸化增加亚莫利可增加GLUT4数目并增强其活性，增加外周组织对葡萄糖摄取并降血糖，且此作用无胰岛素时仍存在，此为拟胰岛素作用机制之一。亚莫利增加GLUT4表达的机理GPI位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，GPI-PLC可使GPI脱落胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI-PLC胰岛素抵抗时，胰岛素较难激活GPI-PLC(EC50:1.9vs.5.1nM)，而亚莫利仍能激活(EC50亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的假设模型亚莫利拟胰岛素作用机制之二亚莫利：独特双重药理作用DatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.EndocrinolMetabClin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-19031%~2%+++++HbA1c降低

作用于胰岛素抵抗

作用于胰岛素分泌1%~2%传统磺脲类药物0/+++++1%~2%双胍类+++00.9~1.7%格列奈类0++0.5%~1.3%格列酮类+++00.5%~1%-糖苷酶抑制剂00亚莫利®亚莫利®—血糖、剂量依赖性促进胰岛素分泌(µmol/L)葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量(µU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利®药物浓度DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41体外研究磺酰脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，因而称为促泌剂MATTHEWC.RIDDLE.DiabetesCare.2008;31(2):S125-130.患者可接受高剂量的格列美脲治疗100500248HbA1C降低最大效应的比例（%）低血糖剂量（mg/天）亚莫利®4mg/天可达到最大降糖效应

而不提高低血糖风险Schieletal.亚莫利®：4mg安全性与1mg相当亚莫利®与传统磺脲类的结合位点不同给予亚莫利3mg/天(早晨)+甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG72-100mg/dL治疗UKPDS16,6-年随访1995;28Suppl:S67-80.超越血糖全面关怀2001;17:467-731998;129:38-41SUR2A/Kir6.2007;76(1):111-8.研究显示：亚莫利®4mg/天的治疗有效且安全。SUR2A/Kir6.JClinEndocrinolMetab.不同作用机制的降糖药物联合更有利格列本脲(10mg)胰岛素分泌缺乏进一步加重疾病的进展胰岛素分泌，因而称为促泌剂亚莫利和优降糖刺激胰岛素分泌急性作用的比较预混人胰岛素(70/30)亚莫利®：4mg安全性与1mg相当不良反应安慰剂(n=74)亚莫利®1mg(n=78)4mg(n=76)低血糖(FPG<3.3mmol/L)0(0%)0(0%)0(0%)头痛0(0%)0(0%)1(1.3%)恶心0(0%)2(2.6%)1(1.3%)皮疹0(0%)1(1.3%)0(0%)焦虑1(1.4%)0(0%)0(0%)视物模糊1(1.4%)0(0%)0(0%)DiabetesCare.1996;9(8):849-856研究显示：亚莫利®4mg/天的治疗有效且安全。在较低葡萄糖浓度时，优降糖的促泌作用更强，而在较高葡萄糖浓度时，两者作用相似亚莫利和优降糖刺激胰岛素分泌急性作用的比较Insulinsecretion(µU/ml)低血糖事件*(/1000患者·年)格列本脲(n=6789)

DiabetesMetabResRev.2001;17:467-73亚莫利®(n=6976)研究时间：4年*严重低血糖：定义为需要静脉用葡萄糖或胰高糖素且证实血糖<2.8mmol/L的事件亚莫利®长期治疗量优化，低血糖风险小一针一片，平稳降糖一项为期24周、开放性、单组研究入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG≥140mg/dl)给予亚莫利3mg/天(早晨)+甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG72-100mg/dL治疗无严重不良事件,无严重低血糖报告基线终点早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前3AM血糖（mg/dl）（2h）（2h）（2h）250200150100500169.1237.1172.8231.3175.4234.9219.3167.596.8168.3110.3199.4152.7209.7187.4121.3KawamoriR,etal.DiabetesResClinPract.2008;79(1):97-102.亚莫利®—联合应用,减少胰岛素用量46例男性2型糖尿病患者

(45-70

岁)接受格列美脲（亚莫利®）、二甲双胍或二者联合治疗血糖控制不佳

(HbA1c>7.5%)加用预混人胰岛素（70/30）治疗治疗6个月02468100.21U/kg

HbA1c(%)BaselineEndoftrialHbA1c7%0.51U/kg

0.42U/kg

预混人胰岛素(70/30)

+安慰剂(n=8)0.82U/kgP<0.05预混人胰岛素(70/30)+二甲双胍(n=12)预混人胰岛素(70/30)+格列美脲(n=14)预混人胰岛素(70/30)+格列美脲＋二甲双胍Kabadi&Kabadi.DiabetResClinPract2006;72(3):265-70.

一针一片，低血糖风险更小4548513901250100200300400500严重低血糖夜间低血糖症状性低血糖甘精胰岛素+格列美脲NPH胰岛素+格列美脲P<0.01P<0.01P=0.03(n=220)(n=223)发生低血糖患者数（%）PanCY,etal.DiabetesResClinPract.2007;76(1):111-8.亚莫利®(n=6976)1999;20:439.GLUT4的转位受分子磷酸化状态的调整二甲双胍、噻唑烷二酮类、提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用结合的3H磺脲类(最大%)DiabetesResClinPract.UKPDS结束10年随访JClinEndocrinolMetab.1995;28Suppl:S67-80.SUR1/Kir6.1999;7:139-153.中国糖尿病防治指南推荐的治疗流程SUR2A/Kir6.EurHeartJ亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖%ofinsulincontent亚莫利®:

唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类Klepzigetal.一针一片，不增加胰岛素用量为期16周的随机、对照、开放式、平行组、单中心研究纳入的52例之前接受预混胰岛素治疗但HbA1C≥8.0%的2型糖尿病患者随机分3组，接受甘精胰岛素联合格列美脲（3mg/天），或联合格列美脲（3mg/天）+二甲双胍（850mgbid），或维持之前预混胰岛素治疗R.Schieletal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2008Jan;116(1):58-64P=0.009n=17n=18n=17一针一片，不显著增加体重KawamoriR,etal.DiabetesResClinPract.2008;79(1):97-102.联合胰岛素一项为期24周、开放性、单组研究入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG≥140mg/dl)给予亚莫利3mg/天(早晨)+甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG72-100mg/dL治疗无严重不良事件,无严重低血糖报告起效更快、作用时间更长每天服用一次在较小的剂量下起到相同的降糖效果在相同剂量下较少刺激胰岛素分泌心血管副作用少，致动脉粥样硬化的可能性小胰岛素分泌相对较少在脂肪和肌肉细胞中具有模拟胰岛素的作用与-细胞上SUR的不同位点结合可不通过胰岛素受体使IRS－1磷酸化，从而使信号下传SUR选择性更强亚莫利在治疗上优于第二代磺脲类谢谢亚莫利®:

唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成3组(每组15位患者)，使用亚莫利®，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响%平均ST段变化Klepzigetal.EurHeartJ1999;20:439.指南推荐：

不同作用机制的降糖药物联合2007年AACE指南不同作用机制的降糖药物联合更有利2008年中国指南由于不同种类口服降糖药物作用的环节不同，在临床上常常需要口服药联合治疗2008年ADA/EASD共识不同作用机制的降糖药物联合可达到最大的协同作用亚莫利®与传统磺脲类的结合位点不同K+K+亚莫利®（格列美脲）格列苯脲溶解作用格列苯脲格列美脲65kDa140kDa65kDa140kDa

细胞膜磺酰脲受体钾通道KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.0102030405060708090

分钟亚莫利®格列本脲10080604020结合的3H磺脲类(%)结合的3H磺脲类(最大%)亚莫利

格列本脲051015202530354045分钟80604020100亚莫利与受体的结合速度比优降糖快2.5-3倍亚莫利与结合受体的解离速度比优降糖快8-9倍50150250血糖Amaryl02040胰岛素分泌量

8am12noon