药物性肝病病理及诊治的研究进展课件

药物性肝病病理及诊治的研究进展

济南军区总医院ICU1

药物性肝病临床表现和程度变化很大。一般分为急性和慢性两大类。医学科学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超过3个月者。为急性肝损伤。而我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性。发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性。急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。慢性药物性肝病包括慢性肝炎和肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、肝血管病变、肝良性肿瘤和恶性肿瘤。2一、急性药物性肝损害

(一)肝细胞毒损害1、肝炎很多药物可引起肝实质细胞的变性和坏死，以异烟肼、氟烷最受重视，造成肝炎的潜伏期分别为1～3个月(或以上)、8～13天。不同药物引起的病理改变有差异。轻症仅呈点状坏死或灶性坏死，重症有带状或大块状坏死．伴有网状支架塌陷。如氟烷可引起小叶中心坏死。异烟肼、甲基多巴引起急性弥漫性肝炎，氨甲喋呤、门冬酰胺酶可引起肝细胞变性，坏死，合并肝细胞脂肪变性。临床表现类似一般病毒性肝炎，黄疸出现前l～2天有乏力、纳差、上腹不适、恶心，但病程中无发热，肝脏肿大有压痛。血清AIT、AST明显增高，凝血酶原时间延长。严重者可呈肝衰竭表现，可并发肝性脑病而死亡。轻症病例表现为无黄疸型肝炎，症状多轻微。3

2、脂肪肝常见者系由于大剂量静滴四环素，男女均可发生，但多见于妊娠期肾盂肾炎的妇女。四环索引起脂肪肝的病理为微泡性(脂肪小滴)，氨甲喋呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝为巨泡性(脂肪大滴)。脂肪肝的发生机理可能是由于药物抑制肝内蛋白质的合成，使极低密度脂蛋白减少。肝脏分泌甘油三酯受阻临床上有乏力、肝区下坠感或隐痛，可伴有肝肿大，质软，血清ALT轻度升高。生化检查无特殊意义。肝穿刺活检有助鉴别。4(二)急性肝内淤胆

单纯性淤胆临床表现为瘙痒，其它全身症状轻微，胆碱酯酶及胆固醇呈中度升高，病理见肝细胞、毛细胆管内胆汁潴留，但炎症及坏死罕见，多因口服避孕药引起。小胆管炎性淤胆临床表现与肝外阻塞性淤胆表现相似。黄疸和瘙痒为其主要特征，可有上腹疼痛、大便灰白、小便色深。生化检查显示胆碱酯酶、胆固醇显著升高，而转氨酶升高不明显。病理见明显的胆汁淤积、肝细胞坏死、汇管区及小叶内白细胞浸润。氯丙嗪、丙酸酯红霉索为常见致病药物。5(三)混合性肝损害有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变，因此称为混合性。国际医学科学组织委员会将急性肝损害分为3组：当丙氨酸氨基转移酶>正常上限2倍或ALT／碱性磷酸酶>5时，为急性肝细胞型；当ALP>正常上限2倍或ALT／ALP<2为胆汁淤积型；当和ALT均升高，／ALP在2～5之间为混合型。6二、慢性药物性肝病

(一)慢性肝炎潜伏期较长，6个月到2年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生。轻者仅有非特异症状。重者可出现门脉高压、肝功能不全的表现。酚丁、呋喃妥因所致时出现类似自身免疫性肝炎的组织学改变，异烟肼、氟烷所致时则类似慢性病毒性肝炎的改变，阿司匹林可致非特异性灶状坏死。最终均可发展至肝纤维化或肝硬化。7(二)慢性淤胆性肝损害临床上有长期黄疸的表现。肝、脾肿大。肝功能异常，ALP和胆固醇明显升高，结合性胆红素增高。具有多环芳香结构的药物。如氯丙嗪、卡马西平等可引起小胆管破坏，严重者出现胆管消失综合征。8(三)慢性脂肪肝长期应用生长激素、肾上腺皮质激素等可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝样的病理改变和临床表现。9(四)、肝血管病变药物可损伤肝脏任何一级血管，最明显的是肝静脉闭塞症。组织学以终末肝静脉支的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为特征。6一巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征。10(五)肝硬化以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变为坏死肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化11三、药物性肝损害的诊断要准确诊断药物性肝病，首先应提高认识，尤其是对不明原因的肝病，应想到药物性肝病的可能。药物性肝病在诊断上主要依据用药史，发病的时间过程和临床表现并排除其它因素。用药史指发病前3个月内服用过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其它药物。详细询问非处方药、中草药及保健药应用情况。12

药物性肝损害的特点是①可疑药物从给药到发病多数在1周到3个月；②停止药物治疗后肝脏功能很快好转，常常数周内可完全恢复正常。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过5O％以上．则对诊断非常有意义；⑧再次给药致肝损害是诊断药物性肝病的“金标准”，但不可故意重新给予可疑损肝药重新给一次药有时会引起暴发性肝炎。13

临床诊断药物性肝病的依据：大于5O岁，服用许多药物，出现自身抗体，血液药物分析阳性，肝活检有药物沉积及肝损害证据。并需要排除其它能够解释肝损伤的病因，如急性病毒性肝炎、心功能不全、胆道梗阻和感染、自身免疫性肝炎等，年青患者应排除Wilsons病。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损害程度。细胞色素P450抗体的出现有助于药物性肝病的诊断。然而在目前，检测这些抗体还较困难。1997年Maria等在《Hepatology》杂志上发表了新的诊断标准．见附表。（略）14四、治疗(一)停用致病药物一旦明确诊断，立即停用有关药物。绝大多数病人停药后可以很快恢复，但也有一些药物，如苯妥英钠停药后几周内病情仍可继续加重并需要数月的时间才能康复。但是如果某些患者的药物是不能停用的，甚至不能改用其他药物，这时往往需要权衡基础疾病和药物性肝病对患者的影响，通过减少药物剂量或改变药物的用法等达到目的。(二)早期清除和排泄体内药物服药6小时内可通过洗胃导泻、吸附等清除胃肠残留的药物。也可采用血液透析、血液超滤、渗透性利尿等促进药物的排泄。15

(三)一般治疗卧床休息，给予高蛋白(无肝性脑病先兆时)、高糖、丰富维生素及低脂肪饮食，补充维生素、氨基酸、蛋白、血浆或全血，有出血倾向时可用维生素K1。(四)应用特殊解毒剂如N一乙酰半胱氰酸、还原型谷胱氨酸等。N一乙酰半胱氨酸可降低扑热息痛所致急性肝衰竭的病死率。

(五)护肝退黄治疗当血清转氨酶、胆红素或血浆白蛋白降低时，可酌情给予护肝药物，如甘利欣、门冬氧酸钾镁、易考来烯胺、s～腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。唐善令等采用静滴还原型谷胱甘肽(阿拓木兰)治疗药物性肝病42例，取得了满意疗效。16

(六)皮质激素治疗多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，并且只考虑短程适量使用肾上腺皮质激素。激素试用的药物性肝病主要有肝内胆汁淤积、暴发性肝炎、肉芽肿肝炎和肝紫癜病等。激素的作用机理主要有：(1)非特异性抗炎作用，能促进汇管区和胆小管炎症水肿消退，增加胆汁排泄。(2)改善与胆汁生成有关的肝细胞内亚微结构的功能，增加胆汁流的生成。(3)抗过敏和免疫抑制反应，减轻药物及其代谢产物对肝脏的免疫损害。17

(七)人工肝支持治疗通常分为两大类：一类是旨在将药物吸附的透析灌注；另一类是人工肝支持系统。生物人工肝支持系统是基于培养肝细胞的体外肝支持，其不仅可以部分弥补肝脏的解毒功能，而且可产生凝血因子，甚至提供部分代谢活性。分子吸附再循环系统(MARS)是新的肝体外支持的技术。MARS治疗能有利于肝性脑病的恢复、凝血酶原活动度提高和胆红素和血氨降低有报道14例中有13例病人在住院期间生存，出院后有2例病人在随后6到12月中死亡18

(八)肝移植中毒与药物性肝衰竭，肝移植后生存率较高，可达60%-90%。资料表明，在美国1990年到2002年期问，因药物性肝病而行肝移植病例数占同期肝移植病例数的15％19简要病例汇报病人中年男性，44岁，以“胸背部疼痛1月余，加重伴活动受限半月”于2006年10月13日收入我院，经各项化验检查，骨髓涂片发现“骨髓瘤细胞”于10月21日明确诊断为多发性骨髓瘤，即日开始VAD方案化疗，10月28日联合万珂治疗，11月9日病人出现发热伴头痛、顽固性呃逆等症，10日持续高热不退，最高39.3℃，11月11日化验血WBC1.37×10E9/L；N76.1%；HGB126g/L；PLT128X10E9/L；肝功ALT993u/L；AST389u/L；GGT869u/L；TBIL75umol/L；DBIL48.9umol/L。综合考虑是万珂导致的药物性肝损害，遂立即予以停用，开始保肝治疗。2012月4日化验血HGB60g/L，黄疸持续加重总胆红素升至431.4umol/L，表现间歇性发热，伴恶心、呕吐及顽固性呃逆。药物性肝损害导致肝内胆汁淤积，长时间胆汁淤积造成肝功能进一步恶化，倦怠乏力，食欲减退，精神萎靡，全身状况日渐恶化，血ALB跌至29g/L球蛋白8.3g/L并出现电解质紊乱，治疗上先后给予苦黄、古拉定、凯西莱、促肝细胞生长素、门鸟