中药、天然药物新药研发立项阶段的几点考虑

目录一、概述二、立项阶段的常见问题及案例三、立项阶段的几点考虑四、结语当前第1页\共有56页\编于星期六\21点一、概述定义注册分类相关法规技术要求中药新药特殊性现阶段中药、天然药物研发主要方式立题重要性当前第2页\共有56页\编于星期六\21点定义中药：指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。天然药物：指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。当前第3页\共有56页\编于星期六\21点中药、天然药物注册分类1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。当前第4页\共有56页\编于星期六\21点相关法规、技术要求《药品注册管理办法》附件一、四（2007.7）《中药注册管理补充规定》（2008.1）中药、天然药物注射剂基本技术要求（2007.12）天然药物新药研究技术要求（2013.1）已上市中药变更研究的技术指导原则（2011.7）中药、天然药物改变剂型研究技术指导原则（2014.3）当前第5页\共有56页\编于星期六\21点中药、天然药物的特殊性天然药物：基于实验基础研究中药：基于临床/来源于临床当前第6页\共有56页\编于星期六\21点中药、天然药物的特殊性中医药的理论体系工艺研究的重要性物质基础的复杂性体外研究的局限性毒理研究的系统性药代研究的可行性当前第7页\共有56页\编于星期六\21点现阶段中药、天然药物研发的主要方式分离活性成分（有效成份/有效部位）中医理论指导下组方现代医药理论指导下组方二次研发当前第8页\共有56页\编于星期六\21点（1）分离提取活性成分/部位研发思路：按植物药研发，即从中药中分离活性成分或活性部位。属中药注册分类1类和5类。按化药申报：属化药注册分类1.2类（天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂）研发成功的典型案例：青蒿素、紫杉醇等特点分析：已脱离了中医理论的指导，失去了中药的特征。当前第9页\共有56页\编于星期六\21点（2）中医理论指导下组方研发思路：在中医药理论指导下，按照中医理论组方研发的中药新药，属中药注册分类的6.1类。特点分析：来源于临床经验，保持了中医药的特色。但由于受中药复方作用机理和物质基础不明的制约，使得该类新药存在缺乏能够反映中药特点的药效评价体系、药效重现性不强等缺点。所研制品种存在低水平重复、创新性不强的现象。当前第10页\共有56页\编于星期六\21点（3）现代医药理论指导下组方研发思路：基于实验基础研究，无中医临床应用经验，无中医理论指导的组方。研发现状：该类药物多数缺乏深入的研究，难以准确揭示组方的合理性；难以清楚说明提取的有效部位组方与原处方的关系；难以说明复方中化药和天然药物所发挥的作用及二者的互补性。当前第11页\共有56页\编于星期六\21点（4）二次研发研发思路：以中医理论和现代医学理论相结合的学术思想为指导的研发，运用现代化学和药理学等新技术与方法，试图发现或保留已上市中药复方的活性物质或活性成分群。如已上市品种提取有效部位后重新组方（单味药或多味药组方）；改变工艺的研发。不同类型：新的复方制剂（中6类）；工艺有重大改变的改剂型或改工艺（8类或补充申请）。当前第12页\共有56页\编于星期六\21点立题的重要性现状：对立题的认识反思：成与败的原因目的：降低研发风险立题的内涵：早期药物发现阶段－成药性研究阶段－立项当前第13页\共有56页\编于星期六\21点立题的重要性临床使用的必要性、研究现状认识不足创新性、探索性体现不足未体现阶段性开发特点，可行性评估不足以富集成分为主要目的研发的盲目性较高成药性判断欠缺当前第14页\共有56页\编于星期六\21点二、立项阶段的常见问题及案例复方类新药常见问题有效部位新药常见问题有效成分新药常见问题涉及安全性的常见问题当前第15页\共有56页\编于星期六\21点（1）复方类新药的常见问题适应症确定方面宽泛，缺乏依据不符合现阶段医学界共识定位不明确或无依据确定依据不充分组方合理性依据不充分（案例1.1）剂型选择依据不合理（案例1.2）给药方式选择不合理（案例1.3）组方配伍或配比依据不充分（案例1.4、1.5）当前第16页\共有56页\编于星期六\21点案例1.1组方合理性依据不充分某复方制剂适应症：高脂血症痰瘀内阻证研发背景：源于临床经验方，但未提供原临床应用的具体人群特点高脂血症为本虚标实之证，但该处方用药多为泄实之药味，处方用药原则与通常中医组方治疗原则有一定差异处方中山慈姑、阿魏等，临床鲜见用于高脂血症等问题处方中含毒性药材、处方选药以攻法为主，不符合高脂血症本虚标实、需长期服药的临床实际，存在安全性担忧当前第17页\共有56页\编于星期六\21点案例1.2剂型选择不合理某复方软膏制剂适应症：急性湿疹研发背景：原临床应用未水煎后采用纱布湿敷申请临床时为了方便患者使用改为软膏剂问题虽然立题时考虑到了用药的顺应性，但未结合剂型对适应症的需求考虑（皮肤科用药）软膏剂特点：本身阻止水分蒸发，且其吸收的分泌物可重新透入皮肤（反向吸收）而使炎症恶化该剂型不宜用于急性皮炎、急性湿疹等渗出较多的疾病当前第18页\共有56页\编于星期六\21点案例1.3给药方式选择不合理某复方洗剂适应症：各种阴道炎治疗方式：冲洗器冲洗阴道问题：本品剂型以及给药途径和方法是否合理？目前学术界认识阴道炎症是因阴道环境改变，菌群失调而致非正常的致病病原体异常繁殖而致的各种炎性改变不采用阴道冲洗这种可进一步导致阴道内环境破坏的方式去治疗阴道炎症阴道加压冲洗可能导致盆腔炎等更严重的疾病结论：阴道（加压）冲洗给药途径不符合目前对于阴道炎的治疗原则当前第19页\共有56页\编于星期六\21点案例1.4未进行配伍试验，动物模型选择不合适某复方制剂（A、B，比例2：1，分别来源于两味药，自拟方）适应症：慢性肝炎、肝纤维化、早期肝硬化工艺筛选试验：采用5种工艺，分别从两味药中提取A、B动物模型：小鼠急性肝损伤模型最终确定工艺：分提，水煎醇沉，过大孔树脂组方合理性依据：文献调研：确定选用两味药材进行组方（与传统应用不同）配伍试验：未进行配比试验：模型、指标同上评价：药效学对适应症选择的支持依据不充分，组方合理性依据不充分。当前第20页\共有56页\编于星期六\21点案例1.5组方配比试验不合理某复方制剂（A、B，比例4：1，来源于单味药材，以提取物投料）工艺筛选研究文献调研的基础上，从单味药材中提取分离出A及B两类成分。对4种不同工艺提取物进行药效学筛选，比较解热和抗炎活性。动物模型：发热模型、非特异性炎症模型试验结果：A——解热作用和抗炎作用B——解热作用当前第21页\共有56页\编于星期六\21点当前第22页\共有56页\编于星期六\21点（2）有效部位新药的常见问题以富集成分为主要目的（案例2.1）未与已上市品种进行比较（案例2.2）工艺筛选依据/适应症选择依据不充分（案例2.3）有效/活性物质确定依据不充分（案例2.4）当前第23页\共有56页\编于星期六\21点案例2.1以富集成分为主要目的某总黄酮适应症：上呼吸道感染立题：由已上市单味药粗制剂纯化、富集黄酮类成分功能主治：与原品种基本一致。工艺选择依据：富集总黄酮，未提供充分证据说明已上市品种中的主要有效成分是类黄酮成分；也未提供工艺路线筛选的药效学资料。药理毒理对比试验：未选择原品种进行对照；选择的对照药为自制品，工艺与原品种有差异。未能体现二次研发的优势。当前第24页\共有56页\编于星期六\21点案例2.2未与已上市品种进行比较研究某片剂从药材C中提取有效部位有效部位制剂功能主治：用于慢性乙型肝炎已上市粗制剂功能主治：用于急、慢性肝炎属湿热黄疸证者（申报资料中未涉及）原药材C标准：用于治黄（湿热黄疸）为主当前第25页\共有56页\编于星期六\21点案例2.3工艺筛选依据/适应症选择依据不充分某多糖制剂研发背景已上市品种（D多糖）的二次研发申请人认为：运用现代技术研究原药材D的药效成分，发现D多糖是利水消肿的主要活性物质研究发现低分子量多糖对慢性肾衰治疗作用强于未降解的多糖。当前第26页\共有56页\编于星期六\21点适应症选择原药材：软坚散结，消痰，利水。用于瘿瘤，瘰疠，睾丸肿痛，痰饮水肿。已上市品种：慢性肾衰二次研发品种：慢性肾衰、肾病综合症、糖尿病肾病当前第27页\共有56页\编于星期六\21点立题依据工艺筛选试验/适应症选择依据受试物：三种工艺得到的三个片段A、B、C药效学筛选试验：模型：大鼠慢性肾衰模型试验一：比较了A与B两个不同片段的作用试验二：比较了B与C两个不同片段的作用结果：A、B、C均有效，未进行组间比较问题：未进行各片段的量效关系试验A、B、C三者间差异不明显，选择B的依据？未针对肾病综合症、糖尿病肾病进行药效学筛选试验当前第28页\共有56页\编于星期六\21点案例2.4有效物质确定依据不充分某总皂苷（用于多种肿瘤治疗）研发背景：已上市单味药粗制剂的二次开发申请人认为：已上市品种存在服用量大、工艺落后、质控不合理、活性成分不明确等不足。立题依据：选择抗肿瘤药效物质总皂苷开发源于文献，但未提供文献依据也未进行药效学试验筛选研究当前第29页\共有56页\编于星期六\21点经查阅文献：药材含有多种化学成分，包括甾体苷类、三萜皂苷类、多糖类、醇类、挥发油、生物碱、有机酸类等。当前第30页\共有56页\编于星期六\21点工艺分析未进行工艺筛选研究，工艺选择的合理性？当前第31页\共有56页\编于星期六\21点其他现有药效学试验结果提示其抗肿瘤作用增强不甚明显，且试验设计与临床定位的相关性不强。长期毒性显示有明显毒性。当前第32页\共有56页\编于星期六\21点（3）有效成分新药常见问题处方确定依据不充分，成药性差（案例3.1）有效成分确定、适应症选择依据不充分（案例3.2、3.3）药代研究滞后（案例3.4）未进行初期给药途径选择的研究（案例3.5）当前第33页\共有56页\编于星期六\21点案例3.1处方确定依据不充分，成药性差某片剂适应症：血管性痴呆给药途径：口服立题依据1.未进行成分筛选研究2.适应症定位研究清除自由基活性筛选大鼠主动脉条扩张血管试验前期未进行药代研究当前第34页\共有56页\编于星期六\21点分析口服给药途径选择依据？活性代谢产物的研究？体内起效的物质基础？原型药吸收少未提供主要活性代谢产物的研究信息有效性依据不充分立项主要依据体外试验结果，但结合其药代动力学结果（体内检测不到原形药），若不是原形起效，体内浓度远未达到体外产生该作用的药物浓度，故体外试验结果对整体疗效的支持缺乏依据体外试验的细胞模型不很合理，可参考性较弱立项阶段缺少充分的体内试验研究当前第35页\共有56页\编于星期六\21点案例3.2适应症选择依据不充分某片剂：相同有效成分的2个申报品种为已知化合物，药理活性宽泛。适应症1.缺血性中风（急性期）2.降血糖当前第36页\共有56页\编于星期六\21点品种一：缺血性中风（急性期）分析目标适应症选择依据不充分原药材无用于治疗该适应症的报道，根据文献报道确定该单一有效成分的开发未提供有效成分筛选的试验资料作用机制不明确现提出的作用机制多为非特异性的作用，如抗氧化、抑制神经细胞凋亡等，无针对疾病主要作用环节的作用机制研究当前第37页\共有56页\编于星期六\21点品种二：降血糖分析原药材有治疗糖尿病的临床经验，但一般为复方制剂用药。原药材中发挥降糖作用的有效成分未确定。降糖效果？无明确量效关系，作用不强。作用特点？作用机制研究？（无明确作用靶点，非公认的降糖机制）结论：支持立题的依据不足。当前第38页\共有56页\编于星期六\21点案例3.3有效成分确定及适应症选择不充分适应症：降血糖（有效成分A）分析A成分的原药材功能主治为“凉血解毒，逐瘀消肿。用于降血脂，消化道炎症及出血”，与A成分的临床定位无相关性其立题依据源于对所含成分文献报道的间接推测，缺少药理毒理筛选研究该有效成分是否有明确的降血糖作用，需充分的试验依据支持结论：支持立题的依据不足。当前第39页\共有56页\编于星期六\21点案例3.4立项依据不充分，药代研究滞后某滴丸适应症：乙肝立题依据：未提供有效成分筛选研究资料和确定依据。作用机制未进行作用机制研究。未显示治疗乙肝的作用特点、临床价值综述资料描述：其作用机制与阳性药拉米夫定的作用机制存在着不同。但未提供试验依据。当前第40页\共有56页\编于星期六\21点前期药代研究不充分后期药代研究结果：1.生物利用度绝对生物利用度：未进行。不经口给药的吸收？相对生物利用度：滴丸相对于原料药在猕猴体内的吸收提高，是原料药的2.5倍。2.组织分布和排泄研究：大部分以原形药从粪便中排出（不清楚其中胆汁排泄的比例）当前第41页\共有56页\编于星期六\21点分析有效成分的筛选？前期药代研究不充分口服给药途径及滴丸剂型选择的合理性？动物种属选择的依据？影响安全性评价的试验设计：长毒研究采用原料药进行，未观察到毒性；未进行毒代研究，不清楚是否达到充分暴露。当前第42页\共有56页\编于星期六\21点案例3.5未进行初期给药途径选择的研究某胶囊（有效成分制剂）适应症：痔疮立项阶段：未进行药代探索性研究非临床药代研究内容及结果大鼠药代：存在明显性别差异犬药代：个体差异大药物代谢：未进行深入研究Ⅰ期临床药代研究内容及结果补充犬药代：吸收较差人体药代：几乎不吸收分析：给药途径选择是否合理？当前第43页\共有56页\编于星期六\21点（4）涉及安全性的常见问题立项时未检索或未全面了解安全性信息（案例4.1）立项时未关注毒性机制研究（案例4.2）未结合工艺对毒性成分进行筛选（案例4.3）未进行初期安全性研究（案例4.4）早期毒性物质基础研究不深入（案例4.5）当前第44页\共有56页\编于星期六\21点案例4.1立项时未检索或未全面了解安全性信息某药材中提取的有机酸类（占80%）适应症：银屑病立题依据：有效性文献依据：仅一篇原药材用于银屑病的文献（外用）有效部位确定试验依据：未提供工艺筛选的试验依据后期安评结果两种动物长期毒性试验均显示肝脏为毒性靶器官，且有明显量毒和时效关系当前第45页\共有56页\编于星期六\21点立项时未关注的内容：“XXX胶囊”案。发生严重不良反应，原因即为非法添加该有机酸。此添加剂量恰在该品种申报范围内。评论：立题时未掌握相关信息，因安全性问题导致研发失败。当前第46页\共有56页\编于星期六\21点案例4.2立项时未关注毒性机制研究某两个有效成分含量不同的品种A：制剂中某有效成分含量25%左右长期毒性试验（两种动物）显示有明确毒性，未找到安全剂量，未探索毒性机制，未探索合适的用药方式。B：该有效成分大于90%探索了产生毒性的物质，进化了纯化，去掉毒性成分，并进行了毒理学对比试验。当前第47页\共有56页\编于星期六\21点案例4.3未结合工艺对毒性成分进行筛选某复方制剂含毒性成分药味。未证明其是否对有效性有贡献（活性成分）银杏叶——银杏酸（研究发现有毒性，去掉）含马兜铃酸药材当前第48页\共有56页\编于星期六\21点案例4.4采用特殊工艺，未进行初期安全性研究某复方制剂（不含毒性药材）适应症：类风湿关节炎采用现代提取工艺与传统处方工艺比较，采用超临界萃取，且提取成分中增加了挥发油未进行不同工艺的安全性对比研究，判断安全性风险是否增加后期非临床安全