第六章-解热镇痛药课件

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药

第一节解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics解热镇痛药的作用解热使发热的体温降至正常镇痛对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等

解热镇痛药的作用部位

作用于下丘脑的体温调节中枢，

可能的作用机理通过抑制花生四烯酸环氧化酶的活性抑制

前列腺素（Prostaglandine，PG）的生物合成一种导致发热的物质解热镇痛药与镇痛药比较

作用部位作用靶点镇痛效果成瘾性解热镇痛药镇痛药外周中枢环氧酶阿片受体只对慢性钝痛有良好的作用创伤性剧痛内脏痛无有

分类（结构）

水杨酸类（阿司匹林）苯胺类（对乙酰氨基酚）吡唑酮类（安乃近）思考题：1.阿司匹林、对乙酰氨基酚在生产和储存的过程中可能引入或产生哪些杂质，如何鉴定？2.aspirin与扑热息痛有哪些区别？

一、水杨酸类

在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛发现-早期历史

发现-早期历史

在1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来。

发现–水杨酸

1860年Kolbe合成开辟了一条工业生产的道路

发现

乙酰水杨酸于1853年被合成但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。阿司匹林Aspirin

结构和化学名

又名：乙酰水杨酸化学名：2-乙酰氧基苯甲酸理化性质1、水解

遇湿气即水解水解生成SalicylicAcid弱酸性，微溶于水，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。

理化性质

2、氧化SalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。理化性质3、鉴别反应-1Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色理化性质3、鉴别反应-2Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气

合成

SalicylicAcid未反应的原料产品储存水解产生SalicylicAcid检查法：用铁盐产生紫堇色，检查游离SalicylicAcid的存在杂质1合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成可引起过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响杂质2乙酰水杨酸酐

药典规定应检查碳酸钠中不溶物其它杂质

阿司匹林的体内代谢

代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外

阿司匹林的作用

百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等

作用靶点

不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展

不良反应

阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，可引起胃及十二指肠出血等症状游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）水杨酸酰胺保留镇痛作用，对胃肠道几无刺激，但抗炎作用也基本消失。水杨酸衍生物双水杨酸酯利用前药设计原理，修饰了药物分子中的游离羧基，减少了药物口服后对胃的刺激性，在体内被吸收后经酶分解产生药物的有效成分而发挥药效。

Aspirin衍生物

利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式阿司匹林铝水杨酸胆碱赖氨匹林由于胆碱的存在，加速了水杨酸的吸收，其解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小成盐，水溶性增大，可以制成注射剂使用，避免了胃肠刺激，且起效快，血药浓度高。在胃内几乎不分解，进入小肠才分解成两分子乙酰水杨酸，故对胃几无刺激。Aspirin衍生物贝诺酯（扑炎痛）前药原理和拼合原理阿司匹林对乙酰氨基酚口服对胃无刺激在体内分解又重新生成原来的两个药物共同发挥解热镇痛作用协同前药贝诺酯的副作用较小适合老人和儿童使用。Aspirin衍生物在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性二氟尼柳（Diflunisal）抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍体内的维持时间长达8~12h胃肠道的刺激性小可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。

二、苯胺类

在1886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。其毒性太大高剂量可导致出现高铁血红蛋白和黄疸在临床上已不用发现

发现

苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性较大。随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，在1887年合成非那西汀（Phenacetin），对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性被各国陆续废弃使用我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。发现1893年将对乙酰氨基酚作为解热镇痛药上市良好的解热镇痛作用临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，毒性低于Phenacetin。在非那西汀被撤消后，成为主要用药

对乙酰氨基酚又名：扑热息痛N-（4-羟基苯基）乙酰胺

理化性质

1、稳定性2、水解性3、鉴别反应

1、稳定性

本品在空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关pH6时最为稳定半衰期为21.8年（25℃）。

2、水解性

在酸性或碱性介质中水解生成对氨基酚3、鉴别反应-1水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色3、鉴别反应-2芳伯胺特征反应其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性β-萘酚反应，呈红色

苯胺类药物的代谢

细胞色素P450氧化酶系统N-羟基衍生物N-羟基衍生物产生肝肾毒性谷胱甘肽失活共价加成物与巯基等亲和基团反应轭合物溶于水，可从肾脏排除。

合成

主要杂质药典规定应检查对氨基酚对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色Na2[Fe(CN)5NO]

与Aspirin比较

解热镇痛作用与Aspirin相当无抗炎作用对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。三、吡唑酮类在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（Antipyrine）1884年应用于临床4仿照吗啡结构中的甲氨基解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。吡唑酮类水溶性基团亚甲基磺