自身免疫性肝病治疗进展广西详解演示文稿

自身免疫性肝病治疗进展广西详解演示文稿当前第1页\共有25页\编于星期四\11点（优选）自身免疫性肝病治疗进展广西当前第2页\共有25页\编于星期四\11点自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)女性多见免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润ALT，AST升高，-球蛋白或/和IgG增高自身抗体:ANA,SMA，抗LKM1，抗SLA/LP急性、慢性、重型免疫抑制剂治疗有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-497当前第3页\共有25页\编于星期四\11点新的简化的诊断积分系统变量cutoff值分值ANA或SMA≧1:401ANA或SMA≧1:802或LKM≧1:402或SLA阳性2IgG＞ULN1＞1.1ULN2肝组织学符合AIH1典型AIH2排除病毒性肝炎2≧6疑诊，≧7确诊。ChoiGandPetersMG.Hepatology2008;48:10-12.HennesEM,etal.Hepatology2008;48:169-176.当前第4页\共有25页\编于星期四\11点自身免疫性肝炎的治疗特异性治疗方法：抗炎或免疫抑制剂长期病情稳定维持病情稳定：强的松，硫唑嘌呤，UDCA预防和治疗免疫抑制剂的副作用骨质疏松，感染，糖尿病，消化道溃疡，精神神经症状等预防和治疗肝硬化相关的并发症门脉高压，HCC，肝衰竭（黄疸，腹水，肝性脑病等）当前第5页\共有25页\编于星期四\11点AIH治疗适应症绝对相对血清AST≥10倍正常值上限症状（乏力、关节痛、黄疸）血清AST≥5倍正常值上限，γ-球蛋白≥2倍正常值上限血清AST和（或）γ-球蛋白低于绝对指征标准组织学检查示桥接坏死或多小叶坏死界面性肝炎当前第6页\共有25页\编于星期四\11点药物治疗

联合治疗方案强的松方案给药时间(周)强的松(mg/d)硫唑嘌呤(mg/d)强的松(mg/d)130506012050402155030维持至治疗终点105020相对禁忌症血细胞减少、活动的恶性肿瘤、怀孕或计划怀孕、不能耐受硫唑嘌呤、硫代嘌呤甲基转移酶缺陷、短程（≤6个月）实验性治疗绝经期后、骨质疏松、情绪不稳定、痤疮或库兴样征、肥胖、高血压、糖尿病当前第7页\共有25页\编于星期四\11点治疗建议初始剂量：单用：60mg~40mg/日，联合硫唑嘌呤：30mg~20mg/日逐渐减量：5mg/周至5mg/月维持量：10~5mg/日基本疗程：至少1年，肝硬化者长期维持治疗巩固治疗：出现组织学改善后继续治疗至少半年。停药后持续病情稳定比例：维持治疗4年：67%，维持治疗2年：17%，维持治疗少于2年：10%KanzlerS,etal.JHepatol2001;34:354–355当前第8页\共有25页\编于星期四\11点其它有治疗价值的药物药物剂量机制环孢素5~6mg/kg/日钙调磷酸蛋白酶抑制剂，(Ciclosporin)IL-2，T细胞增值，TGF-他克莫司4mg，2次/日同上(Tacrolimus)霉酚酸酯(骁悉)1g，2次/日嘌呤抑制剂，DNA合成T细胞增值布地奈德3mg，3次/日皮质激素类，(Budesonide)但肝脏首过效应高，副作用小当前第9页\共有25页\编于星期四\11点胆汁淤积性肝病肝细胞胆管妊娠肝内胆汁淤积(ICP)原发性胆汁性肝硬化(PBC)原发性硬化性胆管炎(PSC)Be07-06胆汁当前第10页\共有25页\编于星期四\11点SherlockS,DooleyJ.DiseasesoftheLiverandBiliarySystem11thedBlackwell2002;p331原发性胆汁性肝硬化

PrimaryBiliaryCirrhosis当前第11页\共有25页\编于星期四\11点PBC的治疗药物皮质激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素(cyclosporineA)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素(cochicine)马洛替脂（malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸(UDCA)

布地奈德(budesonide)疗效可能很小无无研究中很小无无肯定有待深入副作用＋＋＋＋＋＋00＋＋0Schiff’sDiseaseoftheLiver,8thed,1999:684当前第12页\共有25页\编于星期四\11点UDCA（优思弗）UCDA为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸的一部分，约占1％。UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石对PBC，PSC，囊性纤维化并慢性肝病，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等化学合成制剂和生物提取制剂HeathcoteEJ.AASLDguideline:managementofprimarybiliarycirrhosis.Hepatology2000;31:1005–101当前第13页\共有25页\编于星期四\11点UDCA（优思弗）作用机理减轻内源性胆盐毒性稳定肝细胞膜降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏利胆作用抑制肠道内源性胆盐的重吸收抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性保护线粒体，抗细胞凋亡减轻线粒体膜通透性改变阻止Bax移位当前第14页\共有25页\编于星期四\11点UDCA（优思弗）作用机理免疫调节作用影响肝脏HLA表达抑制B细胞，降低免疫球蛋白抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化抑制-IFN产生影响细胞内信号传导UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用当前第15页\共有25页\编于星期四\11点荟萃分析评价UDCA治疗价值7个RCT临床研究，其中6个有随访。共1038例病人纳入评价结论：UDCA能够显著改善肝生化指标，但对瘙痒，乏力等无明显效果UDCA能够控制病情进展，尤其是早期病例（I和II期）。UDCA长期治疗可以减少肝移植，降低病死率。ShiJ,etal.AmJGastroenterol.2006;101:1529-1538当前第16页\共有25页\编于星期四\11点UDCA长期治疗PBC研究192例，应用UDCA15mg/kg/日，平均治疗6.8年。结果：治疗有应答的患者（治疗1年时，ALP水平下降超过基线的40%），生存率和同地区非PBC人群相当。结论：UDCA治疗有效，尤其是早期患者可获得更好效果PARÉSA,etal.GASTROENTEROLOGY2006;130:715–720当前第17页\共有25页\编于星期四\11点UDCA治疗PBC随访研究10年

不需要肝移植生存率297例PBC应用UDCA治疗，平均68个月随访10年结论：在开始治疗时无黄疸、白蛋白正常或无肝硬化者，其生存率明显提高。terBorgPCetal.AmJGastroenterol2006;101:2044–2050当前第18页\共有25页\编于星期四\11点UDCA治疗PBC随访研究10年

不需要肝移植生存率terBorgPCetal.AmJGastroenterol2006;101:2044–2050a正常胆红素水平(n=196)b胆红素升高(n=84)(p<0.0001).a白蛋白正常(n=239)b白蛋白降低(n=41)(p=0.0002).当前第19页\共有25页\编于星期四\11点UDCA单一治疗(n=24)UDCA+布地奈德(n=26)ALP[%治疗前水平]Leuschneretal.,Gastroenterology1999;117:918月UDCA和布地奈德联合治疗PBC当前第20页\共有25页\编于星期四\11点Rautiainenetal.,Hepatology2005;41:747-22-25-34-10207060-200204080-40分期纤维化炎症UDCAUDCA+布地奈德改善[%]加重(n=41/36)-3年后肝脏组织学-UDCA和布地奈德联合治疗PBC

当前第21页\共有25页\编于星期四\11点原发性硬化性胆管炎

PrimarySclerosingCholangitis(PSC)当前第22页\共有25页\编于星期四\11点PSC治疗大剂量UDCA：20~30mg/kg/日激素的治疗效果不佳内镜或介入治疗：扩张或支架肝移植当前第23页\共有25页\编于星期四\11点重叠综合症（OverlapSyndromes）AutoimmunehepatitisAutoimmunecholangitisChronicHepatitisPBCPSCCryptogenichepatitis2～8%13%10%11%10～20%U.Beuers/JournalofHepatologyS9442(2005)S93–S99当前第24页\共有25页\编于星期四\11点AIH/PBC重叠综合征