自发性脑出血诊疗进展

内容脑出血概述流行病学病理病理生理诊断临床医师头痛的问题—血肿扩大治疗展望—路在何方当前第1页\共有62页\编于星期四\11点脑出血

概念：

是一种急性脑部血管破裂，血液溢出至脑实质内的过程。当前第2页\共有62页\编于星期四\11点流行病学特征发病率：10–30/10万人全世界每年卒中病人约1500万，其中脑出血患者约2百万(10–15%)脑出血患者常有慢性高血压史，或是抗凝、溶栓和抗血小板药物的用药史。脑出血在中国人、日本人、墨西哥裔、拉美裔、非洲美国人和美国土著人群中更常见。当前第3页\共有62页\编于星期四\11点流行病学特征浅灰色：深部深灰色：脑叶黑色：后颅窝虚线：所有患者脑出血患者10年生存曲线当前第4页\共有62页\编于星期四\11点自发性脑出血部位分析图当前第5页\共有62页\编于星期四\11点脑出血概念：是一种急性脑部血管破裂，血液溢出至脑实质内的过程。根据出血的原因不同可将脑出血分为：

原发性脑出血：是指自发性小动脉破裂或慢性高血压、脑淀粉样血管病导致的小动脉损害引起的出血。

继发性脑出血：是指由外伤、动脉瘤破裂、血管畸形、凝血功能障碍或其他原因引起的出血

原发性脑出血和继发性脑出血有着相似的病理改变当前第6页\共有62页\编于星期四\11点血肿神经元、胶质细胞机械性破坏，缺血神经元、胶质细胞机械性压迫凝血酶亚铁离子氯化血红素谷氨酸释放钙内流线粒体衰竭钠潴留细胞毒性水肿坏死小胶质细胞激活自由基MMP补体TNF-αIL-1βAQ-4BBB连接破坏粘附分子表达凋亡血管源性水肿PMNS巨噬细胞聚集0-60min4h-7d0-4h病理生理变化

▪继发性脑损伤当前第7页\共有62页\编于星期四\11点病理生理变化止血机制凝血途径激活血肿机械填塞血肿扩大与3小时内CT检查相比，73%的患者在随后的CT检查中发现血肿扩大，其中有临床症状者为35%。(Kazui等通过204例HICH的CT影像资料分析，以两次CT差≥12.5cm3为标准，认为：发病后3h内血肿继续扩大的病人占30%，6h后则降当前第8页\共有62页\编于星期四\11点超早期151min(约3小时)232min（约4小时）308min（约5小时）早期血肿扩大当前第9页\共有62页\编于星期四\11点血肿扩大发生时间绝大部分血肿扩大在3小时内，也可发生于12小时内当前第10页\共有62页\编于星期四\11点病理生理变化水肿24小时，血肿周围水肿增加体积75%5-6天达到高峰（2-3倍），持续至14天当前第11页\共有62页\编于星期四\11点脑出血前4h14h28h73h7d血肿扩大及血肿周围水肿当前第12页\共有62页\编于星期四\11点血肿继续扩大的危险因素基础病变年龄较轻病前服用阿司匹林或其他抗血小板药急骤过度脱水治疗血压过高>200/120mmHg明显高血压糖尿病肝病饮酒凝血、肝肾功能异常血糖＞7.8mmol病史当前第13页\共有62页\编于星期四\11点血肿继续扩大的危险因素血肿不规则病变部位较深：丘脑壳核脑干血管畸形、动脉瘤破入脑室，内引流者影像学的证据当前第14页\共有62页\编于星期四\11点CT增强

“SpotSign”提示血肿扩大CT平扫CTACT增强1dCT平扫当前第15页\共有62页\编于星期四\11点增强CTCTACT平扫12h后CT平扫CT增强

“SpotSign”提示血肿扩大柳叶刀神经病学：CTA上的斑点征可以预测ICH血肿扩大。spot-sign的阳性预测值为73％，阴性预测值为84％，敏感性为63％，特异性为90％。当前第16页\共有62页\编于星期四\11点血肿高低密度区域之间存在明显边界，定义为“血肿生长线（hematomaenlargementborder）”由首都医科大学附属北京天坛医院赵继宗教授提出当前第17页\共有62页\编于星期四\11点神经影像—病因鉴别下述情况提示颅内出血为继发性临床证据以头痛为前驱症状影像学证据蛛网膜下腔出血非圆形血肿初次影像学检查发现与ICH不相称的水肿其它脑内异常结构当前第18页\共有62页\编于星期四\11点神经影像诊断CT是首选检查方法MRI梯度回波序列能分辨超早期出现，对小出血（颅内微出血）更加敏感增强CT能发现继续出血脑血管造影对于诊断继发出血是必须的CTA、MRI+MRA也能用于继发出血的诊断当前第19页\共有62页\编于星期四\11点治疗当前第20页\共有62页\编于星期四\11点ICH治疗的内容全面管理：吸氧，气道及循环的管理，血压及血糖的管理，营养及并发症的管理颅内压增高的治疗止血治疗（最初的几小时内）血肿清除神经保护预防复发康复当前第21页\共有62页\编于星期四\11点血糖管理

ICH患者血糖控制的最佳方案以及血糖控制目标仍有待明确美国心脏学会2007年6月发表了自发性脑出血的诊疗指南更新：

※入院后24h血糖>140mg/dl(7.76mmol/l)→提示预后不良，大于该数值可开始胰岛素治疗。2010年AHA脑出血指南指出：

※不论有无糖尿病，入院时血糖高的HICH患者预后较差，死亡风险高。※最近研究发现严格控制血糖会增加低血糖的发生率和减少脑供能，增加患者死亡率。故，推荐监测血糖，并使血糖维持在正常水平（III级推荐，C级证据）低血糖应该尽量避免当前第22页\共有62页\编于星期四\11点体温管理动物模型研究表明发热预示较差的预后72小时仍存活的患者，发热持续时间与预后相关

治疗性降温需要进一步证据（亚低温治疗（32℃~35℃）→↓急性脑出血患者局部脑水肿，促进神经功能恢复→明显改善预后）当前第23页\共有62页\编于星期四\11点深静脉血栓形成ICH患者血栓形成疾病风险升高单用弹力袜不能预防深静脉血栓形成推荐：间断气压动力治疗联合弹力袜（一级低压型）有效1-4天后活动较少者，出血停止后，可应用小剂量低分子肝素或普通肝素预防静脉血栓形成当前第24页\共有62页\编于星期四\11点血压—尚不充分的证据SBP>200mmHg或MAP>150mmHg

－持续静脉应用降压药物快速降压SBP>180mmHg或MAP>130mmHg－存在颅内高压，监测颅内压，间断或持续静脉应用短效的降压药物，保持脑灌注压不低于60mmHg.－没有颅内高压，间断或持续应用降压药物温和降压收缩压150-220mmHg的住院患者，快速降压至140mmHg可能是安全的(II级推荐，B级证据）（2010年AHA脑出血指南）当前第25页\共有62页\编于星期四\11点抽搐和抗癫痫药物应用推荐抽搐的患者应该应用抗癫痫药物(I级推荐，A级证据）精神抑郁超过脑损伤程度的患者，精神状态改变且EEG捕捉到癫痫样放电可应用抗癫痫药物不推荐预防性应用抗癫痫药物(II级推荐，B级证据）卒中后2~3个月再次发生的癫痫样发作，按癫痫的常规治疗进行长期药物治疗(IV级推荐，D级证据）当前第26页\共有62页\编于星期四\11点高颅压的治疗抬高床头床头抬高30度可增加颈静脉回流和降低颅内压注意：头部应在中线位置排除低血容量止痛镇静当前第27页\共有62页\编于星期四\11点高颅压的治疗渗透性治疗最常见的药物是——甘露醇mannitol－使液体从水肿及非水肿的脑组织中渗透到血液中－提高心脏的前负荷及脑灌注压－降低血粘度，导致反射性血管收缩和血管体积减小缺点：副作用较多(甘露醇对肾脏功能的损伤是最常见的并发症，严重者可以导致急性肾功能衰竭)当前第28页\共有62页\编于星期四\11点高颅压的治疗渗透性治疗高渗盐(HS)有效降低颅内压确切机制仍不明最佳剂量不明最佳浓度不明：7.5~23.4%

(2010美国自发性脑出血处理指南)

当前第29页\共有62页\编于星期四\11点高颅压的治疗

张冰等人在2011年4月发表《3%高渗盐水与甘露醇甘油果糖治疗颅内高压的对比分析》，表明：※甘露醇强有力的利尿作用容易引起循环容量不足以及不同程度的电解质紊乱此外，长期应用后，甘露醇可跨过受到破坏的血脑屏障，在该区域脑组织内蓄积，在其骤停使用后，可能引起“反跳作用”，加重病变区域的脑水肿。※血脑屏障对钠离子的通透性较甘露醇更低，HS具有比甘露醇更高的“渗透压反射系数”，理论上是更为理想的渗透性药物，具有更高的渗透性脱水效率。

※甘油果糖为高渗性脱水药，起效慢，一般无肾脏损伤作用。甘油果糖通过血脑屏障进入脑组织还能参与脑代谢提供热量。由于甘油果糖起效慢，紧急需要降颅压的情况难以奏效。当前第30页\共有62页\编于星期四\11点高颅压的治疗两项随机试验表明，常规静脉注射甘露醇并未改善局部脑血流量、神经功能、病死率和结局。据此建议只在特定情况下，如小脑幕疝，高颅压致急性神经功能恶化的患者，短期使用甘露醇。一项单中心观察性研究表明，高渗利尿药物（如甘露醇）联合短期过度换气能有效逆转小脑幕疝形成，改善远期预后。甘露醇是我国和欧洲现阶段的主要治疗药物，而美国倾向于高渗盐水降低颅内压，但后者无足够的证据支持。当前第31页\共有62页\编于星期四\11点高颅压的治疗巴比妥酸盐昏迷（巴比妥冬眠疗法）高剂量的巴比妥药物治疗顽固性高颅压有效缺点：－有潜在危害性、与高并发症风险相关当前第32页\共有62页\编于星期四\11点高颅压的治疗神经肌肉阻滞缺点：并发症风险增加脑室引流——是减轻颅内压有效方法缺点：从来没有前瞻性研究与高的病死率和致残率有关

（脑室外引流管的放置可以挽救脑室内出血而引起急性脑疝患者的生命）当前第33页\共有62页\编于星期四\11点高颅压的治疗过渡通气最有效的快速降低颅内压的方法之一PaC02：30-35mmHg

缺点：侵入性低二氧化碳水平脑的血流量下降作用短暂当前第34页\共有62页\编于星期四\11点高颅压的治疗美国卒中协会（ASA）2007年发表的诊疗指南认为，提高血管内渗透压治疗与维持脑灌注压治疗相比，无证据显示哪一种治疗更优越，建议采取多种方法控制颅内高压。欧洲卒中促进会（EUSI）和ASA指南均推荐的降低颅内压的目标，是使脑灌注压维持在70mmHg以上，均推荐使用的方法有甘露醇、高渗盐水和短期过度换气。当前第35页\共有62页\编于星期四\11点止血治疗常用药物维生素K新鲜冰冻血浆凝血酶原复合物（PCCs）血小板6－氨基已酸止血芳酸、止血敏抑肽酶rFVIIa(重组活化VII因子)《中国实用神经疾病杂志2010年5月第13卷第10期》的《急性颅脑损伤及脑出血患者血浆D一二聚体水平动态变化探讨》当前第36页\共有62页\编于星期四\11点rFVIIarFVIIa是止血过程强有力的启动因子，国内有399例患者参与的随机、双盲、安慰剂对照的研究表明rFVIIa能够促进凝血功能正常患者的止血过程。FAST研究的亚组分析显示，rFVIIa可使特定的脑出血人群获益，一项关于氨基已酸的类似试验也未能显示临床获益。当前第37页\共有62页\编于星期四\11点止血治疗尽管超早期止血治疗可能是原发性脑出血的有效急诊治疗手段，目前脑出血使用止血药物的研究证据还不足以为临床提供明确的实践指南。当前第38页\共有62页\编于星期四\11点手术当前第39页\共有62页\编于星期四\11点颅内压（ICP）监测和治疗出现以下情况应考虑ICP监测和处理ICH患者GCS评分≤8出现小脑幕疝的临床表现严重IVH(脑室内出血)脑积水目标：保持脑灌注压在50-70mmHg主要风险－感染和脑室内出血，侧脑室内导管（VC）高于脑实质内设备置入监测设备前，应评估患者的凝血功能当前第40页\共有62页\编于星期四\11点颅内压（ICP）监测和治疗监测设备置入脑实质内的光纤技术侧脑室内导管（VC）("金指标")当前第41页\共有62页\编于星期四\11点MICROSENSOR™探头当前第42页\共有62页\编于星期四\11点脑室内出血（IVH）ICH患者45%发生IVH原发或继发Naff等首先成功进行了一项尿激酶注入脑室及引流术治疗原发性脑出血的预试验。近期的CLEARIVH临床研究证实，经导管缓慢给予小剂量组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA）溶栓，可能有助于改善患者的近期生存和功能恢复。CLEARIVH研究纳入52例脑出血患者，经脑室导管给予小剂量t-PA溶栓治疗脑室内血凝块，30天后患者的生存率为83%，6个月的生存率达73%，预后改善明显，但有效性和安全性仍处于研究阶段。当前第43页\共有62页\编于星期四\11点血肿清除多因素参与ICH后的组织损伤占位效应血肿的毒性作用周围组织的移位清除血肿是一种简单的解决办法当前第44页\共有62页\编于星期四\11点血肿清除—概况根据《2010美国自发性脑出血处理指南》是否手术及手术时机仍有争议早期手术可以解除占位效应和周围脑组织的中毒反应，活动性出血的患者手术风险高手术清除血肿可造成新的出血目前手术的指征，但推荐意见尚不确定中青年ICH患者血肿较大脑疝风险较高不适宜保守治疗者当前第45页\共有62页\编于星期四\11点血肿清除—推荐意见大多数ICH患者手术的作用尚不确定小脑出血伴神经功能恶化、脑干受压和/或脑室梗阻致脑积水者不推荐以脑室引流作为该组患者的初始治疗脑叶出血超过30ml血肿距皮层表面1cm以内当前第46页\共有62页\编于星期四\11点血肿清除——手术适应证而我国的学者针对HICH的手术适应证仍存在争议，但目前比较公认的看法如下：1、出血部位：一般认为，浅部出血优先考虑手术（但对急性脑干出血，尤其是部分重症高血压脑干出血者由于年龄大，常合并多脏器功能障碍，术后昏迷时间长，易致各种并发症的发生，主张一般保守治疗。）2、出血量：大脑半球>30ml，小脑>10ml，即有手术指征。3、意识分级：I级——一般保守，但出血量>30ml也可考虑手术；II、III级——大多适合手术；IV级——手术或保守治疗效果均不佳。4、内外科优势：大脑半球出血量<30ml时——内科疗效优于外科治疗；大脑半球出血量>30ml时——外科疗效优于内科。5、丘脑出血——内外科疗效无明显差异。6、脑室内出血，充满整个脑室系统3/4以上（所谓“脑室铸型”）或形成脑积水——行侧脑室外引流术。当前第47页\共有62页\编于星期四\11点血肿清除——手术时机根据手术时间，可将手术分为：超早期手术——发病后6h内早期手术——6~48h延期手术——>48h当前第48页\共有62页\编于星期四\11点血肿清除——手术时机

※1961年，Fish就认为高血压性脑出血多为一次性出血，而非少量持续出血。

※Kazui等通过204例高血压性脑出血的CT影像资料分析认为，发病后3h内血肿继续扩大的病人占30％，6h后则降为17％，24h后为0。

※2001年Morgenstern等发现，症状出现4h内手术清除血肿，止血困难，易复发出血。因此高血压性脑出血的血肿变化大多发生在起病后3～6h。如果在发病3h内进行手术，血肿腔减压后发生再出血的可能性较大。再在发病6h后进行手术，其安全系数增高。由于再出血是导致术后死亡或严重致残的主要并发症，故而不主张超早期手术。

※2005年有作者观察发病7h内手术组病死率7％，而12h后可达50％，说明出血后持续的时间与脑损伤程度有关。

※2006年刘宏毅等采用遗传性高血压鼠建立自发性高血压脑出血模型进行分组研究，结果亦证实高血压脑出血后超早期清除血肿有助于神经功能的保护。在出血后超早期手术清除血肿，可以尽早解除血肿对于周围脑组织的压迫，缓解继发性脑损例。同时尽早排空血肿，也有助于降低血肿成分(血红蛋白、血浆)崩解产物以及其他炎性介质对周边缺血半暗区脑组织的继发性细胞毒性损伤和促水肿形成。当前第49页\共有62页\编于星期四\11点血肿清除——手术时机高血压性脑出血外科规范化治疗的疗效优于内科规范化治疗，其手术时机的选择对预后非常重要。

※自2001年1月～2008年12月，全国135家医院进行了多中心临床对照研究。开展高血压脑出血治疗的临床研究，按前瞻性、随机对照原则，进行内外科规范化治疗。在疗效分析过程中，注重关键性指标的构成比差异，通过对不同治疗时间的病例组作疗效对比分析，观察高血压脑出血最佳手术时机。本次临床研究显示：

(1)内、外科组疗效比较：A、发病7h以内者，手术的颅内再出血风险高于内科组；B、发病24h以内者，外科组近期、远期疗效及病死率等均优于内科组；C、发病24h以后者，外科组近期、远期疗效及病死率等与内科组无显著性差别，但外科组的呼吸、泌尿和消化系统并发症发生率高于内科组。

(2)外科组不同手术时间组疗效比较：发病7h以内、7～24h及超过24h手术者，近期、远期疗效、病死率及优良率均无显著性差异，但7h以内手术组颅内再出血风险高于另外2组。

因此，高血压性脑出血病人，手术时机选择在发病后7～24h之间进行，其手术疗效较好，术后颅内再出血风险以及全身其他系统并发症发生率较低，是最佳手术治疗时间窗。当前第50页\共有62页\编于星期四\11点血肿清除——手术方法（HICH）大骨瓣开颅术小骨窗微创血肿清除术钻孔血肿清除和引流术神经内镜辅助血肿清除神经导航辅助微创手术B超引导下血肿清除术立体定向或CT引导血肿抽吸术脑室外引流血肿溶解及腰穿灌洗微创血肿碎吸术（YL-1型颅内血肿粉碎穿刺针）当前第51页\共有62页\编于星期四\11点血肿清除—推荐意见

《2010美国自发性脑出血处理指南》指出立体定向设备或内镜单用，或与溶栓药物联用，以微创的方式清除血肿，其效果尚不确定

＊个体化治疗原则，以最小创伤获得最有效的手术效果当前第52页\共有62页\编于星期四\11点ICH复发的预防初发出血后存活的患者ICH再次发生率为2.1%-3.7%/年最具相关性的是初次出血的部位脑叶>基底节、丘脑、脑干当前第53页\共有62页\编于星期四\1