病毒性肝炎的抗病毒治疗

病毒性肝炎的抗病毒治疗演示文稿当前第1页\共有42页\编于星期五\20点引言*

病毒性肝炎：甲型、戊型--不需要抗病毒治疗丁型庚型*当前迫切需要：

乙型、丙型肝炎的抗病毒治疗当前第2页\共有42页\编于星期五\20点乙型肝炎的病程当前第3页\共有42页\编于星期五\20点减轻肝脏炎症坏死病变改善长期临床阻断病毒复制预后阻止肝脏损害的进展肝硬化预防乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝癌发生延长生存期慢性乙型肝炎治疗目的当前第4页\共有42页\编于星期五\20点干扰素IFN-a是最早被批准的抗病毒药物用于肝炎治疗当前第5页\共有42页\编于星期五\20点作用机理1抑制病毒复制2免疫调节作用3增强NK细胞活性及抗肿瘤作用当前第6页\共有42页\编于星期五\20点疗效评价完全应答（显效）：

ALT复常、HBV－DNA、HBeAg阴转；部分应答（部分显效）：

ALT复常、HBV－DNA或HBeAg阳性；完全无应答（无效）：

ALT未复常、HBV－DNA、HBeAg仍阳性当前第7页\共有42页\编于星期五\20点持续应答：

停药6－12个月仍为显效或有效者.复发： 治疗结束时为显效和有效，停药6 －12个月出现ALT异常及HBV－ DNA阳转者为复发当前第8页\共有42页\编于星期五\20点国外学者Richard报道：5MU/d共16周，35％~45％患者产生免疫应答。故建议5MU/d或10MU/d，每周3次，4~6个月，(甚至一年),皮下注射当前第9页\共有42页\编于星期五\20点远期疗效IFN-a治疗后5年，HBV-DNA清除率、ALT复常率分别为65％和58％，而对照组为31％和22％。10年随访累积生存率IFN为98％，而对照组为55％当前第10页\共有42页\编于星期五\20点预测干扰素反应的因素 低载量血清HBV－DNA ALT水平较高 初次感染或成年人感染 免疫功能正常 代偿期肝功能 女性当前第11页\共有42页\编于星期五\20点不良反应早期寒战、发热、乏力、头痛肌痛，似流感样症状，易思、抑郁、甲亢及骨髓抑制（白细胞和血小板下降），其它有耳鸣耳聋等。约10％患者在长期治疗中，因不良反应而中断；约20％可出现严重不良反应当前第12页\共有42页\编于星期五\20点PEG（polyethyleneglycol聚乙二醇）干扰素

组合干扰素（consensusinterferon）（IFN）当前第13页\共有42页\编于星期五\20点当前第14页\共有42页\编于星期五\20点国外上市的PEG干扰素PEG干扰素α2a(pegasys)PEG干扰素α2b(PEGintronA)当前第15页\共有42页\编于星期五\20点组合干扰素为11个干扰素α亚型的基因序列，用基因工程方法组合而成主要用于治疗慢性丙型肝炎当前第16页\共有42页\编于星期五\20点不良反应

9ug与α2a干扰素3MU相似当前第17页\共有42页\编于星期五\20点不良反应CIFN15ug组较高

9ug与α2a干扰素3MU相似当前第18页\共有42页\编于星期五\20点核苷类药物第一代核苷类似物： 阿昔洛韦（Aciclovir）

更昔洛韦（Genciclovir）

病毒唑（Ribavirin）

阿糖腺苷（Ara-A及Ara-Amp）当前第19页\共有42页\编于星期五\20点第二代核苷类似物：拉米呋啶（Lamivudine）泛昔洛韦（Fanciclovir，FAM）洛布卡韦（Lobucavir）：因有致癌作用而停用阿德福韦（AdefovirADV）恩替卡韦（Entecavir，ETV）替比夫定当前第20页\共有42页\编于星期五\20点内容核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测慢性乙型肝炎治疗的线路图:24周时HBVDNA水平可作为疗效的早期预测指征当前第21页\共有42页\编于星期五\20点DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，

HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者停药的重要指征标志物HBeAg阳性慢乙肝开始治疗Anti-HBe出现HBVDNA下降ALT复常HBeAg

转阴PCR检测不到HBsAg转阴HBeAg阴性慢乙肝开始治疗

HBVDNA下降PCR检测不到HBsAg转阴肝脏炎症反应和纤维化治疗目标预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率改善生活质量

SlidepresentedbyProf.NNaoumov,EASL2006ALT复常当前第22页\共有42页\编于星期五\20点国际的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦一样,能够更强效地抑制乙肝病毒数据源于不同的研究，非直接对照

(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法)

1.

HEPSERA®

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR®

PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe®PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.HBVDNA下降值Log1012234,５当前第23页\共有42页\编于星期五\20点中国的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦一样,能够更强效地抑制乙肝病毒数据源于不同的研究，非直接对照

(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法)

*包含HBeAg阳性和阴性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.Hepatology.2006;44:108-116.2.博路定说明书（中国的临床试验结果）.3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180HBVDNA下降的值Log10132*3HBeAg阳性和阴性当前第24页\共有42页\编于星期五\20点中国的1年临床研究显示,替比夫定提供了核苷（酸）类似物迄今为止最高的HBeAg血清转换率HBeAg血清转换,%12,323数据源于不同的研究，非直接对照

(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法)

1.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

3.HouJLetal.InternationalLiverCongress.2006.abstract180.

当前第25页\共有42页\编于星期五\20点核苷类似物:早期的病毒抑制程度能预测其长期疗效当前第26页\共有42页\编于星期五\20点对拉米夫定的早期抗病毒应答与高HBeAg血清学转换相关GauthierJetal.JInfectDis.1999;180:1757-1762.中位血清HBVDNA(log10gen/mL)n=11n=12HBeAg血清学转换只出现在该组

0246810中位>104中位<104

081624324048566472时间(周)评估早期病毒应答n=23当前第27页\共有42页\编于星期五\20点恩替卡韦治疗的HBeAg阳性病人:24周HBVDNA水平越低,48周时HBeAg血清转换越高DatapresentedbyCYurdaydinduringBMSSatelliteSymposiumEASL200633548周HBeAg血清转换率%当前第28页\共有42页\编于星期五\20点拉米夫定治疗24周时病毒载量越高，耐药的风险也越高8%13%32%64%020406080100≤200≤3log10≤4log10>4log1024周时HBVDNA水平

(copies/mL)拉米夫定耐药的病人百分数

(%)YuenMFetal.Hepatology.2001;34:785-791.159名拉米夫定治疗的HBeAg阳性病人中位随访29月当前第29页\共有42页\编于星期五\20点Globe实验结果：24周时病毒载量＜300copies/ml的病人数，替比夫定组显著多于拉米夫定组,达45%HBeAg阳性HBeAg阴性当前第30页\共有42页\编于星期五\20点

替比夫定

HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者24周血清HBVDNA水平（copies/ml）替比夫定24周时最大化的HBVDNA抑制预测了2年时持续的抗病毒应答QL=300copies/mlDiBisceglieetal.AASLD2006 当前第31页\共有42页\编于星期五\20点替比夫定治疗HBeAg阳性病人：24周HBVDNA水平越低，104周时HBeAg血清转换越高HBeAg血清转换率%24周血清HBVDNA水平（copies/ml）当前第32页\共有42页\编于星期五\20点替比夫定24周时早期强效的病毒抑制使2年的耐药率更低24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者当前第33页\共有42页\编于星期五\20点疗效的预测指征:

24周HBVDNA水平可预测2年临床结果HBeAg阳性患者:经替比夫定治疗，24周HBVDNAPCR检测不到者2年结果分析

2年疗效可能性全部（ITT）ALT≥2xULN替比夫定替比夫定HBeAg血清转换46%49%ALT复常82%85%HBVDNA检测不到（PCR方法）82%86%无耐药96%98%当前第34页\共有42页\编于星期五\20点内容核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测慢性乙型肝炎治疗的线路图:24周时HBVDNA水平可作为疗效的早期预测指征当前第35页\共有42页\编于星期五\20点乙肝治疗线路图概念

早期定期监测HBVDNA开始治疗评估HBVDNA抑制程度加药维持疗效的早期预测指标:快速HBVDNA降低换药当前第36页\共有42页\编于星期五\20点继续治疗>1log下降<1log下降原发治疗失败教育,继续治疗顺应性差改变治疗方案顺应良好开始治疗12周时评估初始应答乙肝治疗的线路图-范例当前第37页\共有42页\编于星期五\20点疗效的早期预测指征:24周时HBVDNA水平完全病毒学应答部分病毒学应答不充分的病毒学应答

>300到

<104copies/mLPCR检测不出<300copies/mL>104copies/mL12周时初始应答者(DNA与基线相比下降>1log)

乙肝治疗的线路图-范例

开始治疗当前第38页\共有42页\编于星期五\20点疗效的早期预测指征:24周时HBVDNA水平完全病毒学应答部分病毒学应答不充分的病毒学应答12周时初始应答者(DNA与基线相比下降>1log)

乙肝治疗的线路图-范例不改变治疗方案且可延长随访间隔开始治疗加强随访/考虑调整治疗方案联合用药或换药,并缩短随访间隔当前第39页\共有42页\编于星期五\20点随机、开放、多中心IIIb期研究018显示24周从阿德福韦酯转换至替比夫定的患者可见到快速明显的病毒抑制且1年的