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文档简介

结核病预防性治疗进展及实施要求框架结核病预防治疗基本理论结核病预防治疗进展抗结核与预防治疗实施一、结核病预防治疗基本理论(一)结核感染与发病暴露1、结核病的发病机理初染后3~8周为原发感染后发病者,多数是在感染后半年至两年内发病最主要的诱发因素是免疫防御机能的减退结核病发生的进程初染后3~8周为原发综合征形成及结核菌素试验阳转阶段感染3个月后为急性播散阶段原发综合征吸收后3年内慢性播散阶段感染3年后通过内源性复燃或外源性再感染机制而发病的继发性结核病阶段2、结核菌潜伏感染者定义机体内感染了结核分枝杆菌,但没有发生临床结核病活动性结核具有结核病相关的临床症状和体征,结核分枝杆菌细菌学、病理学、影像学等检查有活动性结核的证据3、结核分枝杆菌潜伏感染的流行病学现状WHO报道,全球约1/3的人受到结核菌感染,感染人数约20亿美国2011-2012年,感染率为4.4%(QFT-GIT,4.8%)印度,全人群感染率为38,1-9岁儿童的感染率为5.2%我国2000年流调,全人群感染率为44.5%,未接种卡介苗0~14儿童感染率为9.0%

2013年高磊等,对21022人分别采用TST和QFT-GIT进行检测;TST硬结直径≥5mm为39.6%,≥15mm为19.2%;QFT-GIT阳性率为18.8%2010年何广学等,医务人员结核菌感染情况调查,TST阳性率为69%,QFT-GIT阳性率为68%2003年河南,对79682名传染性肺结核患者密切接触者调查,TST强阳性率为6.86%2015年山西,2401名中小学生结核菌感染状况调查,显示TST阳性率为16.4%,强阳性率为2.7%4、结核分支杆菌潜伏感染者筛查方法常用检测方法:结核菌素试验,γ-干扰素释放试验(QuantiFERON、T-SPOT)国际上对结核分支杆菌潜伏感染不同筛查方法应用WHO,2011年《中低收入国家IGRA应用指南》,不推荐用IGRA替代TST作为大规模健康人群中结核病的筛查美国,对不能复诊来确定TST结果的人群(无家可归者)及卡介苗接种者选用IGRA,TST更适用于5岁以下儿童印度结核病控制操作技术指南2016版,不推荐IGRA用于结核病的诊断。印度儿童结核病诊断用2单位PPD,硬结至少大于10mm才视为阳性我国《学校结核病防控工作规范》幼儿园、小学、初中新生:有结核病密切接触史者开展结核菌素(PPD)皮肤试验WHOLTBI管理指南2018无论TST或IGRA均不能用于活动性结核诊断LTBI检查阳性HIV感染者抗结核预防治疗更有保护效果HIV感染者或小于5岁儿童肺结核密切接触者抗结核预防治疗前不需要做TST或IGRA5、结核潜伏感染判断标准在没有卡介苗接种和非结核分枝杆菌干扰时,以PPD反应≥5mm视为已受结核分支杆菌感染。在卡介苗接种地区和或非结核分枝杆菌有感染地区以PPD反应≥10mm视为结核感染标准。对HIV阳性、接受免疫抑制剂>1个月和与涂片阳性肺结核有密切接触的未接种卡介苗的5岁以下儿童PPD反应≥5mm应视为感染。IGRAs检测阳性说明存在结核分枝杆菌感染,临床上可用于LTBI的诊断11(二)结核病预防策略1、结核病流行三环节1314传染源排菌的肺结核患者结核菌对外界抵抗力较强:阴湿处能生存5个月以上阳光下曝晒2小时5%-12%甲酚皂溶液接触2-12小时70%酒精接触2分钟煮沸1分钟排菌的肺结核患者在咳嗽、喷嚏或大声说话时,肺部病灶的结核菌可随呼吸道分泌物排出到空气中,健康人吸入后发生结核感染一名传染性肺结核患者如不及时治疗,一年之中平均可感染10-15名健康人15传播途径主要途径:呼吸道感染常见途径:飞沫传染影响传播的因素:传染源的密度传染源的病情严重程度/排菌量与传染源接触的密切程度所处空间的空气流通程度所处环境的阳光、温湿度等呼吸道感染飞沫传染次要途径:经消化道进入体内例如:饮用未经消毒的带有牛型结核分枝杆菌的牛乳可能引起肠道感染16易感人群学生外来务工人员羁押人群特殊人群艾滋病糖尿病矽肺特定疾病就人类而言,普遍对结核菌易感;据估计我国约有5.5亿人感染了结核菌感染后是否发病取决结核菌毒力、数量以及人体抵抗力,某些人群易发病此外,传染性结核病患者的密切接触者、老年人等均是结核病的易感及高发人群易感人群感染者结核病患者保护易感人群预防发病早发现、治愈患者未治愈治愈死亡预防接种预防治疗规范治疗感染控制2、结核病预防性治疗是END-TB的重要手段(三)结核病预防治疗机理使用一种或多种抗结核药,减少体内潜伏结核菌的数量,降低复燃的风险在预防性治疗期间,有效地防止新的感染的发生抗结核药品与结核菌代谢类型?二、结核病预防治疗进展(一)研究进展1、化学预防效果文献作者发病时间研究地点研究人群及样本量治疗方案随访时间研究结果FerebeeSH,MountFW[5,14],1962美国结核病患者的家庭接触者:对照组13,945例、治疗组13,902例INH12个月10年全部(不管TST皮试结果):对照组发病率15.4‰,INH组发病率为6.2‰,减少发病率60%;结素阳性:对照组发病率为26.9‰,INH组11.1‰;各年:对照组第1年发病率为6.2‰,以后各年逐渐下降,至第10年为0.5‰;INH组第1年至第7年均为1.4‰,第10年无新病例发生。FerebeeSH等[6],1963美国精神病患者25210例+对照组INH12个月10年INH组发病率0.27%,对照组发病率0.72%,INH组比对照组减少发病率62%。对于TST结果大于10mm或以上的人群,INH组减少发病68%。HolscherCGB[8],1968荷兰新感染的士兵:对照组128例,INH组133例INH12个月7年对照组的发病率为9.4%,INH组的发病率为0.8%,减少发病91%。MonacoA[9],1964-矽肺病人:对照组411例,INH组811例每半年服用INH3个月,共服药2年5年INH组发病率7.3‰,对照组发病率101.2‰,INH组减少发病92.8%。同时,认为异烟肼药物预防对矽肺病人没有促进纤维化的作用。HongKongChestService/Tuberculosis,ResearchCentre,Madras/BritishMedicalResearchCounci[10],1992中国香港矽肺病人RFP3个月组、RFP+INH3个月组、INH6个月组、对照组5年各组的发病率分别为:10%、16%、14%和27%。InternationalUnionAgainstTuberculosisCommitteeonProphylaxis[11],1982东欧地区肺纤维化病人28000例,随机分为四组INH12周、24周、52周、对照组5年各组的发病率分别为.1%,0.49%,0.35%,1.4%。与对照组相比,INH组减少发病率分别为21%、65%、75%。ComstockGW[12],1967美国阿拉斯加爱斯基摩人INH6个月、对照组6年INH组发病率1.9%,对照组发病率4.67%,INH组比对照组减少发病60%。HorwitzO[13]

等,1966格陵兰地区村民:对照组3907名,INH组4714名每周服药2次,连续13周,停13周,再服13周,累计服药52天6年对照组发病率8.3%,INH组发病率5.7%,减少发病率31%。[7,15,16]荷兰、肯尼亚及菲律宾INH预防性治疗可以减少密切接者的发病率下降92%2、保护的期限而停用以后逐渐消失资料来源:RangakaMXetal.Isoniazidplusantiretroviraltherapytopreventtuberculosis:arandomizeddouble-blind,placebo-controlledtrial.LancetMay14,20141329名服用抗病毒治疗的HIV阳性患者被随机分组服用时间为12个月随访中位时间为2.5年(最长3.7年)保护效果在INH服用期间非常明显保护的期限IPT的保护时效性递减,保护时限最长到5年共有27830人参加12-I:12周疗程异烟肼组:6956人安慰剂组:2350人24-I:24周疗程异烟肼组:6965人安慰剂组:2338人52-I:52周疗程异烟肼组:6919人安慰剂组:2302人随访时间为5年3、化学预防疗程延长IPT疗程是否增加保护性美国Bethel研究:1957-1959年间超过30个社区的居民被入组随机分组进入治疗组和对照组追踪随访超过19年9-10月的疗程保护性进入平台期ComstockGW.Howmuchisoniazidisneededforpreventionoftuberculosisamongimmuocopetentadults?IntJTubercLungDis.3(10):847-85019994、化学预防用药方案5、不同对象结核病化学预防研究(1)HIV感染者(Cochrane荟萃分析

)8项临床实验,对比HIV阳性患者中使用IPT与安慰剂后活动性结核病的发病情况仅有皮肤结核菌素实验(TST)阳性的患者使用IPT后结核病的发生明显降低RR值(95%可信区间[CI])TST阳性者:0·36(95%CI0·22,0·61)

TST阴性者:0·86(95%CI0·59,1·26)TST结果不详者0·86(95%CI0·48,1·52)AkoloC,AdetifaI,ShepperdS,VolminkJ.TreatmentoflatenttuberculosisinfectioninHIVinfectedpersons.CochraneDatabaseSystRev2010;1:CD000171HIV/AIDS患者中使用IPT与异烟肼耐药荟萃分析显示:对HIV阳性者提供IPT不会增加患者对异烟肼的耐药RR1.8795%CI(0.65-5.38)在南非淘金工人中的一项研究表明为HIV阳性者提供IPT没有增加异烟肼的耐药的发生对已经使用IPT的患者要定期筛查结核病,以确保早发现活动性结核,避免耐药发生对于异烟肼耐药高发地区,要根据当地具体的情况来决定实施IPT实施异烟肼耐药监测系统HIV/AIDS患者中强化结核病病例发现和异烟肼预防性治疗指南;WHO;2011(2)儿童使用IPT荟萃分析:8项研究(2项为HIV阳性儿童,1项为HIV暴露儿童,5项为HIV阴性儿童)共10320名入组总体RR:0.6595%CI(0.47-0.89)去除4个月以下为对象的研究,IPT对预防结核病发病的保护作用则更强RR=0.4195%CI(0.31-0.55)去除婴儿为研究对象的研究,IPT对死亡的保护作用为RR0.5895%CI(0.31-1.09)AyiekoJetal.Efficacyofisoniazidprophylactictherapyinpreventionoftuberculosisinchildren:ameta-analysis.BMCInfectiousDisease.2014(二)国际经验及做法WHO推荐LTBI筛查及抗结核预防性治疗目标人群:HIV感染者无活动结核成人及青少年婴幼儿(5岁以下)小于1岁,有活动肺结核密切接触史大于1岁,结核病高流行国家以前曾患结核完成治疗儿童HIV阴性家庭肺结核密切接触者5岁以下儿童低疫情国家所有密切接触者高疫情国家5岁以上儿童、青少年、成人有选择开展HIV阴性其他高危人群器官移植、接受免疫抑制治疗患者低疫情国家:犯人、流浪者、高危场所工作人员、高疫情国家移民世界卫生组织以症状为基础的筛查5年以上5年以内与痰涂片阳性结核病患者密切接触的儿童健康有症状有症状健康预防性治疗接受结核病评估(疫情、人群)有选择预防治疗如果出现症状如果出现症状美国美国早在1965年开始了异烟肼预防性治疗对近期与传染性结核病患者接触的年龄<=5岁的儿童免疫缺陷者,即使结核菌素皮肤试验或r-干扰素释放试验为阴性,也应开始结核病预防性治疗加拿大TST阳性人群进行预防治疗;标准方案是:INH,每日服用,9个月,自服药;英国任何年龄的HIV感染者任何年龄的医护人员或者以下情况:无BCG接种史,PPD≥6mm;有BCG接种史,PPD≥15mm,interferon-gamma阳性肺部X线有结核瘢痕,没有接受过充分治疗印度HIV感染者,排除活动结核,至少治疗INH6个月越南开展的社区接触者筛查接受筛查的儿童接触者4109符合接受异烟肼预防性治疗条件的人数1577接受异烟肼预防性治疗的人数979(62%)%迄今已完成治疗的比例88%(n=153)(三)国内近年开展工作1、修订《结核病分类标准WS196-2017》结核病分为结核分枝杆菌潜伏感染者、活动性结核病、非活动性结核三类结核菌潜伏感染者机体内感染了结核分枝杆菌,但没有发生临床结核病2、技术指南中国疾控中心结核病预防控制中心2009年组织专家制定了《结核病化学预防指导方案》2012年组织编写了《结核病化学预防及预防接种手册》2015年编写了《HIV感染者AIDS病人结核病化学预防手册》2014年编写《结核菌素皮肤试验使用指导手册》2016年组织专家撰写了“结核菌潜伏感染与预防性治疗专家共识”2014年-2016年举办3次全国培训3、国家级试点1)2010-2013年年开始分别在四川、安徽、湖南HIV/AIDS人群开展异烟肼抗结核预防治疗研究纳入服药对象600余人服药完成率84%不良反应发生率1.4%活动性结核发生服药组:0.5%对照组:3.5%2)2015年在广东开展HIV/AIDS异烟肼抗结核预防治疗试点HIV/AIDS预防性服药纳入率:66.2%抗结核预防治疗服药完成率:96%不良反应发生率:4.4%3)2015-2016山西学校抗结核预防治疗试点抗结核预防治疗单用异烟肼,300mg/日,6个月对象:PPD强阳性者服药完成率100%不良反应发生率:20%(主要为胃肠道反应)1)河北2006年,15所大中专院校及寄宿制高中学生PPD强阳性率12.3%(2547/20700例)2166名PPD筛查强阳性,923例用3L2H2方案抗结核预防治疗;对照组1243人;观察3年服药组:服药完成率98.3%,不良反应发生率3.4%,3年无发生活动结核病例对照组:3年发生10例结核病,

年发病率268.17/10万2006-2007年,初中、高中学生7223名中学生,PPD强阳性6.9%(498),3年9例发生活动结核,年发病率602/10万4、各省工作开展情况2)

北京市1996年,7所高校开展了新生PPD强反应者预防性治疗的试点工作学生中PPD强阳性率18.7%(3713/19885例)1948例用3L2H2方案抗结核预防治疗;对照组1765人;观察4年服药组:服药完成率90%,不良反应发生率3.3%,4年4例发生活动结核病例,年均发病率为64.17/10万对照组:4年发生18例结核病,

年发病率254.96/10万3)河南2003年,传染性结核病人的密切接触者PPD强阳性率6.86%(5468/79682例)1121例接受3H2L2预防治疗,疗程完成率78.06%,观察5年4例发生活动结核,年均发病率71.3/10万,不良反应发生率7.0%2012--2014年,1200例结核菌素试验强阳性的6~15岁儿童方案6H2L2,H10~15mg/kg;L10~20mg/kg不良反应发生率为7.0%4)山东2003年,658名结核病医院医务人员PPD试验,

强阳性19%H+R方案,H300mg/d,R450mg/d,疗程4个月,观察10年预防治疗组59人10年4人发生活动结核不良反应发生率8.47%对照组58人10年12人发生活动结核保护率67.23%四、抗结核预防治疗实施要求1、异烟肼化学名为4-吡啶甲酰肼。1950年在美国的Roche、Sguibb和德国的Bayer这三大药厂的实验室里几乎同时发现它的抗结核作用并于1952年发表。异烟肼的问世使结核病的治疗取得了飞跃性进展。(一)化学预防药物及方案作用特点异烟肼是特异性抗结核药,对结核分枝杆菌有高度选择性抗菌活性,对其它细菌无作用异烟肼对生长旺盛的结核分枝杆菌呈杀菌作用,对静止期结核分枝杆菌仅有抑菌作用A、B、C、D菌群异烟肼易渗入吞噬细胞,对细胞内外的结核分枝杆菌均有杀菌作用,故称“全效杀菌药”异烟肼口服经胃肠道吸收快而完全主要经肝及肠粘膜的乙酰化转移酶代谢为乙酰异烟肼使用常规剂量时,不良反应少见,毒性反应率仅1.7%,过敏反应率0.7%。制剂与规格:异烟肼片

100mg2、利福平1957年,LepetitResearchLaboratories从泥土样本中分离到了某种链霉菌属菌株(编号为ME/83,后来命名为地中海链霉菌)。Oppolzer从该菌株中分离出了多种利福霉素类抗生素,获得了利福霉素类S和利福霉素类SV。经过进一步的化学改良后,得出了一种可以口服的有效抗生素,即利福平。属大环内酰胺类半合成抗生素作用特点利福平对革兰氏阳性、阴性菌和结核分枝杆菌等均有抗菌活性空腹口服吸收迅速而完全,生物利用度达90%以上患者可出现转氨酶升高、黄疸和肝肿大等,其转氨酶多表现为一过性无症状的升高利福平是药酶诱导剂,提高药酶活性,为肝细胞色素P450酶系统的潜在诱导剂并可降低HIV感染者的几种常见抗病毒药物的活性而限制了其在HIV人群中的应用利福平主要从胆汁和尿中排出制剂与规格:利福平胶囊

0.15g3、利福喷丁体内外抗菌活性强于利福平而且有长效作用作用机制及耐药性同利福平,与利福平呈交叉耐药TB/HIV双重感染患者不主张使用制剂与规格:胶囊

0.15g/粒(二)抗结核预防治疗方案1、单用异烟肼成人每日300mg儿童每日不超过300mg(10~15mg/kg)疗程6-9个月2、异烟肼+利福平剂量利福平剂量成人450mg-600mg/日儿童为10mg/kg.d,最大剂量450mg异烟肼剂量同上疗程3个月注意事项:本方案适用于各个年龄组的高危对象可用于存在或可能存在耐异烟肼或利福平肺结核病人密切接触者的预防性治疗3、异烟肼、利福喷汀方案剂量与服法异烟肼剂量:体重≥50kg600mg/次,<50kg500mg/次,儿童每次不超过300mg(10~15mg/kg),每周2次间歇服用利福喷汀剂量:体重≥50kg600mg/次,<50kg450mg/次,5岁以上儿童推荐用药剂量10~20mg/Kg/次,最大不能超过450mg。每周2次与异烟肼同时服用。疗程3个月注意事项本方案主要使用成人,由于利福喷汀无儿童剂量规定,上述推荐用药剂量可在实践中参考使用(三)抗结核预防治疗流程1、排除活动性结核(1)与涂片阳性肺结核有密切接触的5岁以下儿童(1—5岁儿童)结核病可疑症状筛查咳嗽、咳痰≥2周,或痰中带血或咯血为肺结核可疑症状,儿童肺结核还可表现发育迟缓症状筛查阴性可考虑纳入预防治疗结核菌素试验及其他结核病相关检查结核病可疑症状筛查阳性者,进行结核菌素及其他结核病相关检查(痰结核菌检查、X线胸片检查)除外活动结核可考虑纳入预防治疗(2)小学和初中学生中结核菌素试验强阳性者结核病可疑症状筛查结核可疑症状筛查阴性可考虑纳入预防治疗结核病相关检查结核可疑症状筛查阳性者,进行痰结核菌、X线胸片检查除外活动结核可考虑纳入预防治疗(3)HIV/AIDS患者结核病可疑症状筛查对随访的或新确诊的HIV/AIDS进行结核病可疑症状问卷筛查及必要的体格检查结核病相关检查痰结核菌检查、X线胸片检查(每年至少一次)除外活动结核者可考虑纳入预防治疗PPD阳性2、除外服药禁忌接受抗结核化学预防人群,在服药前应进行全面评估仔细询问既往疾病史,用药史、药物过敏史,结核病接触史(是否有耐多药结核接触史

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