ACEI和ARB的应用课件

ACEI和ARB的应用承德市中心医院临床药学研究室目录一、RAS系统二、ACEI类药物三、AT1受体阻断药四、有关治疗原则五、临床研究中ACEI、ARB的疗效差异肾素肾素是一种酸性蛋白水解酶。主要来自肾脏。由入球小动脉壁上的球旁细胞先合成前肾素原，再降解成肾素原（386个氨基酸，无活性），再经蛋白酶水解，去掉46个氨基酸，成为活性肾素。肾素对底物的选择性很严，只水解血管紧张素原成AngⅠ。肾素活性还具有种族特异性。非灵长类肾素不能水解人的血管紧张素原，但灵长类的肾素则可水解非灵长类的影响肾素合成和释放的因素⑴交感神经张力：球旁细胞受交感神经支配，效应器上受体为β1受体。β1受体激动，肾素释放增加。β1受体阻断剂减少肾素释放；⑵肾内压力感受器：当肾动脉灌注压＜85mmHg时，或NO释放增加导致肾内压降低时，球旁细胞的压力感受器被激活，肾素释放增加；影响肾素合成和释放的因素⑶化学与药物因素：AngⅡ浓度升高时能通过负反馈机制抑制肾素分泌，AngⅡ受体阻断药或ACEI而抑制此种负反馈调节，促进肾素释放；舒张血管的前列腺素、NO与心钠素等刺激肾素释放；多巴胺、组胺、缓激肽也促进肾素释放⑷致密斑机制：远曲小管中的钠降低时，如用利尿药后，致密斑被激活，肾素释放增加；影响肾素合成和释放的因素⑸细胞内机制：肾素释放有cAMP参与，cAMP浓度升高，促进肾素释放。故激活腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶因素（如β受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、组胺等）都因升高细胞内cAMP而使肾素释放增加；细胞内钙离子浓度升高则抑制肾素分泌，如AngⅡ、加压素、钙离子导入剂、细胞外高钾及其他缩血管因素均增加细胞内钙离子，抑制肾素释放，这些作用可被维拉帕米拮抗。影响肾素合成和释放的因素利尿剂通过降低血钠，ACEI通过降压与减少AngⅡ，钙通道阻滞剂通过降低细胞内钙离子，增加肾素释放；β受体阻滞剂通过阻断β1受体，可乐定等则通过抑制中枢的交感神经传出减少肾素释放。血管紧张素原血管紧张素原是糖蛋白，为肾素作用的底物，在其氨基端含有AngⅠ。人的血管紧张素原主要由肝脏合成释放入血，由453个氨基酸组成。正常时血浆中浓度为1μmol/L，正常妊娠期内血浆中浓度增高4～5倍。RAS对血管紧张素原合成进行负反馈调节，

AngⅡ促进其合成，肾素则抑制之；血管紧张素原ACEI减少AngⅡ生成，血浆中血管紧张素原随之减少。此外，雌激素（包括口服避孕药）、糖皮质激素、甲状腺素等均增加血管紧张素原的合成和释放。除肝脏外，脑、肾、血管、肾上腺、肺、胃肠等组织均有合成血管紧张素原的能力。血管紧张素转化酶（ACE）ACE为肽基二肽水解酶，由1306个氨基酸构成的含锌的金属蛋白水解酶。特异性不高，与降解缓激肽的激肽酶Ⅱ为同一物。能转化AngⅠ为AngⅡ，也能降解缓激肽、P物质、内啡肽等。ACE有细胞型和血浆型两类。前者存在于血管内皮细胞的膜表面，也存在于血管平滑肌的中层膜内与上皮细胞膜；后者为可溶性，分布在多种体液中。ACE人血浆中ACE浓度为10nmol/L。在结节病可升高2.5～10倍。此外许多因素可增高组织ACE的表达，如糖皮质激素、雄性激素、内皮素、生长因子、ACE抑制剂、心肌梗死、炎症和修复过程等。ACE的代谢功能主要在细胞型，特别是在肺内进行，故对血压的调节主要决定于肺血管内皮细胞ACE的活性。ACEACE基因具有遗传多态性，表现在其第16个内含子有不同的等位基因。决定于是否有一段由287个碱基以Alu重复序列组成的DNA片段。有者为插入型，纯合子为Ⅱ；无者为缺失型，纯合子为DD，杂合子为ⅠDACE的不同基因型可能影响心血管生理、病理甚至影响ACE抑制剂的疗效。DD基因型冠心病心肌梗死发病率显著高于Ⅱ型和ⅠD型，日本人尤甚；基因型为ⅠD型者，发生肾病较多；DD型肾病患者对ACEI的疗效高于其他基因型。血管紧张素及其受体RAS通过Ang作用于Ang受体产生各种效应。现已鉴定出有多种Ang与受体。10肽的AngⅠ，8肽的AngⅡ，7肽的AngⅢ（2-8）与Ang1-7、6肽的AngⅣ。AngⅠ无特异性受体，生物活性很低；AngⅡ是RAS的主要活性肽。受体有1型（AT1）和2型（AT2），能被氯沙坦阻断的AT1受体。被PD123177阻断的AT2受体。另外尚有未经克隆的AT3和AT4受体。血管紧张素及其受体AngⅢ是AngⅡ经氨基肽酶作用的代谢产物，是RAS在中枢调节血压的重要物质，他能刺激中枢神经释放加压素，升高血压，其作用的受体不详，AT3受体对AngⅢ并不特别敏感。AngⅣ作用于AT4受体，能激活NOS促进NO的释放，抑制心肌肥大，抑制肾小管对钠重吸收这些作用与AT1受体的作用有部分对抗。据报道AT4受体在体外培养的内皮细胞还能释放纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1），即有抗纤维蛋白溶解作用，这是心肌梗死的危险因素。血管紧张素及其受体在中枢，AngⅣ/AT4与记忆、识别能力的形成有关。AT1受体为糖蛋白，359个氨基酸组成，在细胞膜上穿行7次，在心脏、血管、肾脏、肾上腺、肝、脑、肺中有丰富分布。AT1介导几乎全部AngⅡ的生理功能与绝大部分病理作用。AT2受体由363个氨基酸组成，其基因在X染色体上，也已被克隆。AT2受体广泛分布于胚胎组织，出生后表达迅速衰减，故认为它在胚胎晚期有抗生长和促细胞凋亡作用。成年后分布局限于子宫、心脏、血管、肾上腺髓质与某些脑神经核中。血管紧张素及其受体AT2受体能保护血压，避免过高。缓激肽B2受体抑制剂与NOS（NO合酶）拮抗剂均能阻断AT2受体介导的降压作用，故推论AT2受体也通过缓激肽-NO途径产生舒张血管降压作用。AT2受体也能通过磷酸酶与Bcl-2（B淋巴细胞瘤-2基因）产生促细胞凋亡与抗生长作用，对抗AT1受体的促心血管增殖与重构作用。在心力衰竭及心肌肥大时，AT2受体表达代偿性增高。局部组织的RASRAS不仅存在于血液循环，在肾、心脏、血管、脑等许多组织中存在局部RAS。对其来源有争论但对其调节器官、组织、细胞的功能的重要作用，已有定论。如在肾脏内的局部RAS对肾脏生理与病理条件下的血流动力学起重要调节作用。生理条件下ACE将AngⅠ转化为AngⅡ，通过增加Na-H+交换及其他机制促进钠在近曲小管重吸收；原发性高血压病人AngⅡ过多，使出球小动脉收缩，增加肾小球内压，引起肾小球功能损伤局部组织的RAS心脏与血管中的ras对心血管结构与功能起重要调节作用，在高血压与心梗时，AngⅡ的促生长作用造成心脏与血管重构与功能减退。不同血管的ACE的活性不同，人的大隐静脉的ACE酶活性3倍于内乳动脉。这两种血管用于冠脉搭桥手术时，在用ACE抑制剂或AT1拮抗剂防治继发的血管病时应该考虑。血管紧张素受体的信号传导与功能AT1受体和AT2受体都属于7次跨膜受体家族。AT1受体与G蛋白及第二信使偶联。通过Gq/Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶减少cAMP；同时通过Gq或Gp蛋白激活各种磷脂酶。例如激活磷脂酶D与A2受体诱导产生花生酸类；激活磷脂酶C则使磷酸肌醇通路活化，增加细胞内钙与活化蛋白激酶C，这些作用导致激活生长有关的立即立即转录因子（ITFs），从而介导AngⅡ的促生长肥大作用。血管紧张素受体的信号传导与功能AT2受体能激活与Gi蛋白偶联的蛋白酪氨酸磷酸酶抑制细胞生长促进细胞凋亡；并能对抗AT1受体在血管平滑肌细胞与心肌产生的促生长与促细胞增殖作用，AT2受体激活后能通过缓激肽B2受体促进NO释放，再通过增加cGMP舒张血管，降低血压，在血流动力学方面也对抗AT1受体的作用。这一作用还可能与其降低血管对AngⅡ的敏感性有关。血管紧张素受体的信号传导与功能AT1受体不仅与高血压有关，而且与心肌肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化、肾小球硬化等多种心肾疾病的病因学与发病学有直接关系。至于AT2受体的病理学意义尚无定论。许多资料显示AT2对抗AT1的作用，故认为有益于防治心血管疾病及肾脏病；AT2受体的表达在心肌肥大、充血性心衰、心梗和心肌病等明显上调，说明与这些病有关血管紧张素受体的信号传导与功能实验显示：AT2受体有抗血管平滑肌增殖作用；AT2受体参与心肌保护作用（也有相反报道）；有大鼠实验，AT2受体阻断药PD123319不能阻止AngⅡ灌流引起的血流动力学变化与心肌肥大，但能阻止血管平滑肌的增生肥大。AT1受体阻断药氯沙坦则能阻止AngⅡ灌流引起的血流动力学变化，但不能阻止血管平滑肌的增生肥大。这说明AngⅡ引起的血管平滑肌的增生肥大与重构，可能是由AT2受体而不是AT1受体介导的。RAS系统对心血管生理的调控作用1、对心血管与血压的作用AngⅡ有很强的升压作用。升压机制：⑴兴奋血管平滑肌AT1受体，直接收缩血管。收缩血管作用40倍于NE；⑵作用于交感神经末梢突触前膜AT1受体促进NE释放，增强血管收缩；⑶兴奋交感神经中枢，释放加压素等收缩血管⑷AngⅡ及AngⅠ作用于肾上腺髓质的AT1受体，促进儿茶酚胺释放，引起血管收缩；RAS系统对心血管生理的调控作用⑸AngⅡ及AngⅢ作用于肾上腺皮质的AT1/AT2受体促进醛固酮的释放，增加水钠潴留和血容量；⑹促进氧自由基和活性氧的产生，使NO失活。AngⅡ能促进心肌与血管内皮细胞通过黄嘌呤氧化酶等酶系统产生超氧阴离子。活性氧还能促进内皮细胞产生粘附分子与血管平滑肌细胞增生。AngⅡ对血管也有舒张作用的成分，刺激血管内皮细胞释放NO及前列环素。较高浓度时先收缩后舒张的双相作用。RAS系统对心血管生理的调控作用2、对心血管细胞凋亡与重构的作用AngⅡ促进AngⅡ促进大鼠心室肌细胞凋亡增加5倍。此作用与激活P53并降低Bcl-2有关，可被氯沙坦所阻止，故系AT1介导。AngⅡ有生长因子的作用，促进心肌、血管肥大/增生。导致心脏肥大与扩大。血管重构表现为平滑肌细胞增生→血管壁增厚。重构的结果：心脏、血管形态与结构的改变和功能减退。肥大/增生作用占优势，导致重构。RAS系统对心血管生理的调控作用3、对肾脏的作用AngⅡ作用于肾小球血管AT1受体，收缩出球小动脉，使流经肾小球的血浆量增加→血浆经肾脏的滤过率与盐和水的重吸收增加；AngⅡ直接作用于肾小管上皮细胞增加盐和水的重吸收；AngⅡ收缩入球小动脉，减少肾血流量与尿量；ACE使缓激肽失活，缓激肽是肾脏利尿的自分泌因素。RAS功能亢进→缓激肽失活→减少利尿作用RAS系统与心血管疾病1、高血压肾素抗体或拮抗剂、ACEI能有效防治肾性高血压。因为肾缺血→产生肾素→产生AngⅠ-→AngⅡ→收缩血管、释放醛固酮，增加血容量，释放或增敏NE作用，升高血压；2、充血性心力衰竭心衰时肾血流量与灌注压下降→一系列变化；3、动脉粥样硬化与心血管重构目录一、RAS系统二、ACEI类药物三、AT1受体阻断药四、有关治疗原则五、临床研究中ACEI、ARB的疗效差异二、ACEI类药物㈠ACEI基本药理作用㈡临床应用㈢ACEI的优点和特点㈣ACEI药物㈤差别与选药㈠ACEI基本药理作用1、阻止AngⅡ生成2、保存缓激肽活性：缓激肽-NO途径心肌与血管中富有的α乳糜酶与组织蛋白酶G也能转化AngⅠ为

AngⅡ。最大治疗量的ACEI也不能阻断AngⅡ的全部来源。发现激肽B2受体阻断药HOE140能阻止雷诺普利的降压和抗心肌肥大等作用，故保存缓激肽作用具重要性。㈠ACEI基本药理作用缓激肽激活激肽B2受体→激活磷酸酯酶C（PLC）→产生IP3（三磷酸肌醇）→释放细胞内钙离子→激活NOS→产生NO。细胞内钙离子增加→激活磷酸酯酶A2（PLA2）→诱生PGI2。NO、PGI2都有舒张血管，降血压，抗血小板聚集及抗心血管细胞肥大增生与重塑作用。3、保护血管内皮细胞和抗动脉粥样硬化作用可能通过BK（缓激肽）释放NO产生抗氧化作用。㈠ACEI基本药理作用4、抗心肌缺血与心肌保护作用动物实验显示有保护心肌对抗自由基损伤作用。其保护心肌的机制尚无定论。临床上不能肯定其抗心绞痛作用。5、对胰岛素敏感性的影响卡托普利在高血压患者能降低血浆胰岛素水平，增加对胰岛素敏感性。可能由缓激肽-NO途径介导，而且降低胰岛素耐受性与其降低血浆纤维蛋白原的作用相关（AT1阻断药无此作用）。㈡临床应用1、治疗高血压舒张动脉、静脉，降低全身外周血管阻力；减少醛固酮释放，减少血容量和水钠潴留，加强降压作用。能舒张大的心脑血管，增加心脑血流量。舒张肾脏出球小动脉，降低肾小球滤过压，增加肾血流，不影响或稍增加滤过率。2、治疗充血性心衰与心梗高血压伴心衰或心肌肥大时，ACEI为首选药。㈡临床应用3、治疗糖尿病肾病与其他肾病能改善或阻止糖尿病患者肾功能恶化，减轻蛋白尿，减轻肾小球滤过率的下降。对其他原因（多囊肾例外）如高血压引起的肾功能不全、肾小球肾病、间质性肾炎、肾硬化也有一定疗效，特别是减轻蛋白尿。对轻中度肾功能减退的高血压伴糖尿病患者，ACEI的肾保护作用优于利尿剂、β受体阻断药、CCB等其他降压药㈡临床应用4、防治心肌肥大和血管重构ACEI能防治心肌肥大，而且不是降压作用的结果。雷米普利在不降压的小剂量减轻心肌肥大的作用可被激肽B2受体阻断药所取消，说明ACEI这一作用与缓激肽激活B2受体产生NO和前列腺素有关。此作用能被VE所增强，故有抗氧化作用参与。抗心血管重构作用也与其减少AngⅡ生成有关。㈢ACEI的优点和特点1、能防止心肌与血管重构，改善心肌的顺应性与泵功能，延长充血性心衰患者寿命；2、不减少心脑肾等重要脏器的血流量。并可舒张肾出球小动脉，改善糖尿病肾病和其他肾病肾血流；3、无水钠潴留反应，反而减少之。与钙离子拮抗剂合用，能缓解后者水肿反应；4、不影响心率与心排出量，同时舒张动静脉。不干扰交感神经反射功能，无直立性低血压。㈢ACEI的优点和特点5、降压作用稳定，无耐受性，长期应用降压疗效无明显下降。突然停药无反跳现象；6、ACEI不可与保钾利尿剂合用。应用ACEI时需低盐饮食，因钠离子对RAS有负反馈调节作用，而ACEI在RAS水平高时才发挥高效。㈢ACEI的优点和特点7、与利尿剂合用增加疗效。治疗中突然增加钠的摄入，可降低疗效。8、非甾体抗炎药因抑制前列腺素合成，降低ACEI疗效，不可合用；与小于100mg阿司匹林合用，对降压疗效影响小。㈣ACEI药物名称基团前药F(%)T1/2剂量mg次/日排泄卡托☆-SHN75-911.76.25-502-3肾阿拉-SRY812.5-502肾左芬-SRY30-601-2胆+肾贝那☆COORY37105-201-2肾西拉COORY92.5-101肾地拉COORY1.37.5-301-2肾依那☆COORY40-60112.5-201-2肾赖诺☆COORN25122.5-201肾㈣ACEI药物名称基团前药F(%)T1/2剂量mg次/日排泄莫西COORY13-202，95-401肾培哚☆COORY10-703，104-81肾喹那☆COORY＞6025-401-2肾雷米☆COORY54-6513-172.5-101肾司派COORY23-101胆+肾群多☆COORY10，70100.5-81肾福辛☆POORY32-361210-401胆+肾卡托普利特点口服作用快。舌下含服作用更快且剧，只适合重病人。肾排泄，用量决定于肾功能。卡托普利无中枢副作用，不影响性功能，且能改善睡眠与情绪，改善生活质量，优于其他扩血管药及依那普利。是当时FDA唯一批准用于糖尿病肾病的ACEI。其所含巯基能缓解病人对硝酸甘油耐受性，是其特有。有较强的自由基清除作用。治疗肾病需较大剂量，最大剂量150mg/d。卡托普利特点青霉胺样反应：皮疹、嗜酸粒细胞增多、味觉异常或丧失。咳嗽、中性粒细胞减少，肾脏反应（似膜性肾小球肾炎）ADR在高血压病人较心衰病人发生率高，与用药时间长、剂量较大有关。依那普利羧酸酯；前药；口服吸收快，F=40-60%，不受食物影响。口服后1hACE被抑制。T1/2=11h；能透过血脑屏障。长效：作用持续24h以上，日1次，或bid服；强效：是卡托普利5-10倍。心衰从1.25-2.5mg起缓效：起效比卡托普利慢，1-2h起效，4-6h高峰治疗高血压效果佳；与利尿剂合用增效80-95%依那普利报道有抗血小板聚集作用、甚至可降低胆固醇阿司匹林减弱其降压效果无青霉胺样反应，味觉障碍罕见，皮疹与白细胞减少少见。可引起咳嗽、低血压、头昏、头痛；降低肾小球滤过压，肾血管堵塞者易肾损伤；小剂量（1.25-2.5mg）开始，无直立性低血压或头昏。赖诺普利是依那普利的赖氨酸同系物。但含羧酸，能直接抑制ACE，且与ACE结合很牢，故作用持久，超过24h，日服1次。亲水性较高，口服吸收较少（30%）且较慢，服后2-3h起效。不受食物影响。不在肝代谢，原形肾排泄。作用与持续时间比依那普利稍强、稍长。超过20mg药效不再增强。降低舒张压作用与美托洛尔相似，降收缩压更强赖诺普利与β受体阻断药抑制左室功能相反，本品增强左室功能。心衰：1.25-2.5mg/d起始，可增加到5-10mg/d，高血压：2.5-5mg/d起始，可增加到10-20mg/d病人对其耐受性较好。ADR：咳嗽、头痛、头昏、腹泻、血管神经性水肿等，发生率3.1%-6.2%。心衰病人可有低血压雷米普利前药；口服吸收快，服后0.3-1h血浓度达峰值；F=54-65%。与ACE结合更牢，作用更持久。亲脂性强，可透过血脑屏障、胎盘。在肝脏水解为雷米普利拉，进而代谢失活。原形尿排泄极少，少量乳汁分泌；强效：强于依那普利；保护血管内皮细胞作用强，有抗动脉粥样硬化作用；亚降压剂量抗心肌肥大作用；第一周1.25mg/d，逐渐增到2.5-7.5mg/d贝那普利羧基，前药；口服吸收快，0.5h达峰值，口服1h起效，4h达高峰。肝脏水解。大部分代谢失活，肾排泄＜1%；部分胆道排泄。轻中度肾功不全影响不大，肝硬化人血药浓度倍升，但转化贝那普利无影响；乳汁含量微，吃奶的婴儿较安全；强效：与雷米普利相似，强于依那、赖诺；长效：持续24h以上，日1次服；贝那普利能增加心排出量，降低右房压与肺楔压（即心前负荷）更突出的是增加肾血流与排钠作用，改善肾功能，是治疗肾衰竭的基础。治疗高血压与心衰有效，小剂量开始，疗效与依那普利相似或稍强。对多种慢性肾功能衰竭有治疗作用，报道与维拉帕米合用可增加疗效。但对多囊肾损伤无效；治疗高血压、心衰：5-10mg/d，最大40mg/d培哚普利羧基，前药；口服吸收快，4mg