应用核磁共振测定有机化合物绝对构型的方法

应用核磁共振测定

有机化合物绝对构型

应用芳环抗磁屏蔽效应测定

有机化合物绝对构型的NMR方法应用核磁共振方法测定有机化合物的绝对构型，主要是测定R和(或)S手性试剂(chiralderivatizingagent,CDA)与底物反应的产物的1H或13CNMR化学位移数据，得到Δδ(s-r)值与模型比较来推定底物手性中心的绝对构型。在用核磁共振法测定有机化合物绝对构型的所有方法中，利用手性试剂芳环的抗磁屏蔽效应是最常用的一种方法。特点所需仪器设备简单易得原理简单易懂所需样品量少、可回收可用于固体及液体样品1HNMR的Mosher法(MTPA法)该方法是将仲醇分别与(R)和(S)-MTPA

(Methoxytrifluoromethylphenylaceticacid,α-甲氧基三氟甲基苯基乙酸)反应形成酯(称为Mosher酯)，然后比较

(R)和(S)-MTPA酯的1HNMR得到Δδ(Δδ=δS–δR)，在与Mosher酯的构型关系模示图比较的基础上，根据Δδ的符号来判断仲醇手性碳的绝对构型。RRSS待测物（OH数）：MTPA：DCC＝1：4：7（摩尔比）ModelsproposedbytheMoshermodelfor(a,b)theassignmentofconfigurationby

1HNMRand(c,d)theexpectedsignofΔδSR.适用范围ΔδSR值需足够大，超过实验误差。在MTPA酯同侧基团上的所有氢信号的ΔδSR值符号需一致。如果一侧取代基团(如L1)上的氢信号ΔδSR值为负，那么，另一侧取代基团(如L2)的氢信号ΔδSR值必须为正。两侧都在手性中心附近应有化学位移相区别的氢。改进的1HNMRMosher法

早期的1HNMRMosher法，仅局限于运用β-H的Δδ符号。后来的研究发现，苯环的磁各向异性作用不仅仅局限于β位质子，可以向更远的质子延伸；若将(R)和(S)-MTPA酯的各个质子的Δδ计算出来，发现正的Δδ值和负的Δδ值在化合物手性醇碳两侧一致地排列。由此总结出改进的Mosher方法。

由于苯环的抗磁屏蔽作用，(R)-MTPA酯中HA,B,C的NMR信号比(S)-MTPA酯相应的信号出现在较高（？）场，所以Δδ（s-r)为正值；而HX,Y,Z刚好相反（？），Δδ为负值。将Δδ值为正的质子放在MTPA平面右侧，Δδ(s-r)值为负的质子放在左侧，根据ModelA判断该仲醇的绝对构型。

MPA法(Methoxyphenylaceticacid,α-甲氧基苯基乙酸)ModelforconfigurationalcorrelationofMPAesters.MTPAvsMPA应用芳环去屏蔽效应测定绝对构型的NMR方法是以芳环官能团对底物的取代基产生选择性的抗磁屏蔽作用为基础的。因此反应产物的主要构象，主要构象的相对数量以及构象对NMR化学位移的贡献等知识对推定最终结果都是必要的。在构象异构体中，若有一种对NMR有贡献的构象异构体的数量为主，则将可以获得大的Δδ值，从而得到可靠的构型结果。Riguera等在1996年运用半经验计算法AM1(AustinModel1)、动态核磁共振(DNMR)实验和芳环屏蔽效应计算法研究MTPA酯和MPA酯的构象。MTPA酯存在3种主要构象异构体，在(R)-MTPA酯中，L1在ap1构象中处于苯环的去屏蔽作用区域，而在sp1和sp2中不受影响；但在sp1中，L2受到屏蔽作用，在sp2中则受到去屏蔽作用。如sp1和sp2等量存在，可考虑对L2无影响。L2在苯环平面的上下方，正屏蔽效应L1和L2在苯环平面的周围，负(去)屏蔽效应在(S)-MTPA酯中，L1在sp1构象中处于苯环的屏蔽作用区域，在sp2中处于苯环去屏蔽作用区域,而ap1中不受影响，sp1的数量较sp2稍多；总体效果是对L1产生屏蔽作用。Shielding/deshieldingeffectsinthethreemostrepresentativeconformersoftheMTPAesters.因此L1

基团的1HNMR信号在(R)-MTPA酯中比(S)-MTPA酯中仅稍微处于低场，Δδ较小，所以空间位阻作用或实验因素(如NMR测试溶剂或浓度)等引起构象平衡移动，会较大程度影响Δδ的大小，从而影响绝对构型测定结果的可靠性。ConformationalequilibriuminMPAesters.MPA酯只有两种主要构象异构体，而且它们的数量差别比较大(以sp为主)，芳环的屏蔽作用清楚。因此，MTPA法的应用受到以下两方面的限制：其本身不利的构象特征以及存在屏蔽和去屏蔽作用相互抵消的现象。所以仲醇手性中心的绝对构型的确定，MTPA方法没有MPA法可靠。sp和ap是什么意思？？？常用的其它AMAAs

(Arylmethoxyaceticacids,芳基甲氧基乙酸)试剂1-NMA(1-萘基-甲氧基乙酸)、2-NMA(2-萘基-甲氧基乙酸)，2-ATMA(2-蒽基-甲氧基乙酸)和9-ATMA(9-蒽基-甲氧基乙酸)等新型AMAAs试剂可使被测化合物NMR信号分离的程度增大(即可使Δδ值增大)，并且其各向异性作用的距离较远(远程)，特别适合于长链化合物中手性中心绝对构型的测定。Molecularstructuresofthearylmethoxyaceticacids(AMAAs)

应用一种手性试剂的NMR法低温MPA法(a)(R)-MTPA酯的构象异构体sp和ap的结构(b)在构象异构体sp和ap中基团L1和L2质子的化学位移(c)在室温(T1)

时,基团L1和L2质子平均的化学位移(d)在一个相对室温低的温度(T2)

时,基团L1和L2质子平均的化学位移Partialspectraofthe(R)-MPAesterofdiacetone-D-glucoseat(a)303,(b)223,and(c)193KinCS2/CD2Cl2.DiagramtodeducetheabsoluteconfigurationofanalcoholfromtheexperimentalΔδT1T2signsofeitherits(R)-or(S)-MPAester.Theschemeshowninabovefigureoutlinesthestepsthatshouldbefollowedfortheapplicationofthismethodologyusingeitherthe(R)-or(S)-MPAderivative.FormationofBa2+complexesofthe(R)-MPAesterofachiralsecondaryalcohol.Thepopulationofthespformincreasesbyformationofthemoststablesp-Ba2+complex,sothesignalsforsubstituentL1shifttohigherfield.MPA酯钡离子络合法优点只需要一种手性试剂，一半仲醇样品量。大大简化化学反应、分离纯化等操作过程。

波谱学杂志，2002,19(2):203-223

Chem.Rev.2004,104,17-117NMR和X-衍射等得出该化合物（37）具有以上两种可能的结构。为最后确定该化合物的绝对构型结构，采用Mosher方法，利用该化合物C-10位的仲醇羟基对C-10的绝对构型进行了测定。1010(S)-MTPAester(R)-MTPAester1HNMRspectraof(S)-MTPAester(top)and(R)-MTPAester(middle)of37

37(S)-MTPAester(R)-MTPAester98107Enlarged1HNMRspectraof(S)-MTPAester(top)and(R)-MTPAester(middle)of373789710897104a4a4a(R)-MTPAester(S)-MTPAester11β11αEnlarged1HNMRspectraof(S)-MTPAester(top)and(R)-MTPAester(middle)of373711β11β11α11α

Δδvalues[Δδ(inppm)=δS–δR]obtainedfor(S)-and(R)-MTPAester(37aand