生物药剂学基础

生物药剂学基础第一页，共六十三页，编辑于2023年，星期日1961年，Wagner总结了影响药物疗效的因素包括药物的剂型因素和生物因素，标志着生物药剂学的形成。一、概述第二页，共六十三页，编辑于2023年，星期日1、生物药剂学：biopharmaceutics

研究药物及其剂型在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢(metabolism)、排泄（excretion）过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药效之间相互关系的科学。第三页，共六十三页，编辑于2023年，星期日基本概念

吸收：药物从用药部位向体循环转运的过程。

分布：指进入体循环的药物随血液向组织、脏器及体液的转运过程。

代谢：在酶的参与下发生的结构转变，又称生物转化。

排泄：指药物或代谢物排出体外的过程。第四页，共六十三页，编辑于2023年，星期日2、生物膜的结构第五页，共六十三页，编辑于2023年，星期日生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质和少量糖生物膜性质：流动性、不对称性、半透性膜转运途径：细胞通道转运（transcellularpathway）脂质途径和借助载体转运

细胞旁路转运（paracellularpathway）微孔途径第六页，共六十三页，编辑于2023年，星期日3、药物的体内过程

分布代谢药物制剂结合型药物游离型药物血浆蛋白吸收血液循环排泄口服、皮肤、粘膜、肌注、皮下注射等给药途径游离型药物结合型药物组织代谢物体外组织蛋白、受体疗效第七页，共六十三页，编辑于2023年，星期日药物转运机制

被动转运：单纯扩散、膜孔转运

载体媒介转运：主动转运、促进扩散

膜动转运：胞饮或吞噬作用第八页，共六十三页，编辑于2023年，星期日（1）、被动转运（passivetransport)

单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能Ficks

dC/dt=－ＤＡk（CGI-C）/h=

KCGI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.4~0.8nm微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过CGIC第九页，共六十三页，编辑于2023年，星期日（2）、载体媒介转运（carrier-mediatedtransport）主动转运(activetransport)：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。转运物质：内源性物质米氏方程：-dC/dt=VmC/(Km+C)第十页，共六十三页，编辑于2023年，星期日浓度转运速度被动转运载体媒介转运第十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期日（3）、促进扩散（易化扩散，facilitateddiffusion）

在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。特点：顺浓度梯度、载体、不消耗能量等。转运物质：水溶性不好，脂溶性也比较差，如单糖类，氨基酸，季铵盐等极性物质。药物溢出泵（drugfluxpump）：P-糖蛋白第十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期日（4）、膜动转运（mambranemobiletransport）

细胞膜通过主动变形而将某些物质摄入细胞内（入胞endocytosis）或从细胞内释放到细胞外（出胞exocytosis）这个过程称为膜动转运。粘附----凹陷----断裂----修复胞饮（pinocytosis）、吞噬（phagocytosis）

转运蛋白质、多肽类、脂溶性维生素，甘油三酯第十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期日膜动转运（入胞）第十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期日总结

Absorptionmechanism被动转运passivetransport类脂、膜孔浓度差脂溶性药物水溶性小分子主动转运activetransport载体、能量饱和现象内源性物质促进扩散facilitateddiffusion载体、浓度差饱和现象极性药物膜动转运membranemobiletransport大分子化合物P-gp外排（P-glycoproteinefflux）：与吸收反方向肠道代谢（CYP3A4)第十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期日ExcretionSystemicCirculation

TargetNon-targettissuesAbsorptionMetabolismDistribution二、药物的胃肠道吸收及其影响因素第十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期日1、剂型因素：

化学性质：不同的盐、酯、络合物或前体药物等。物理性质：粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度。剂型及用药方法：不同剂型、给药途径。制剂处方中辅料的性质与用量：影响药物吸收状况。处方中药物的配伍和相互作用：影响药效。制剂工艺过程、操作条件及贮存条件：影响药物稳定性。第十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期日2、生物因素：

种族差异：不同种属、同一种属不同地域的差异;性别差异：男性和女性之间的生理差异;年龄差异：生理功能的差异，药物反应性不同。生理和病理条件的差异：生理节律、妊娠期、各种疾病等因素能引起药物体内过程的变化;遗传因素：药物代谢酶的比较大的个体差异;第十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期日药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂崩解溶出小颗粒溶液吸收膜转运（membranetransport）药物吸收必须通过生物膜第十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期日胃肠道的结构与功能部位pH长度吸收表面积作用其他胃1~3褶皱、小崩解溶出被动转运弱酸性药物小肠4~72~3米褶皱、绒毛，主要部位所有物质微绒毛、很大所有转运途径大肠7~81~2米光滑、小储存糟粕结肠和直肠第二十页，共六十三页，编辑于2023年，星期日第二十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期日影响药物吸收的生理因素消化系统因素循环系统因素疾病因素第二十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期日消化系统因素（一）胃肠液成分与性质不同部位的胃肠液有不同的pH值。酶类对药物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。胆汁酸盐：可增加难溶性药物的溶解度。糖蛋白：吸附药物阻碍药物吸收。不流动水层（stagnantlayer）：400nm溶媒牵引效应（solventdrageffect）：促进作用第二十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期日（二）胃排空与胃空速率胃排空：胃内容物从幽门排入十二指肠的过程运动方式：全胃性的慢紧张性收缩以波形向前推进的蠕动胃空速率：gastricemptyingrate与胃内容物的体积成正比（-dV/dt=KemV）影响胃空速率的因素：5点第二十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期日食物的理化性质：流体食物较固体食物胃排空快粘度和渗透压：粘度小、渗透压低时，胃排空快食物的组成：糖类＞蛋白质＞脂肪药物：胃动力药（甲氧氯普胺，吗叮啉）延缓排空药物（抗胆碱药，抗组胺药）其他：身体位置、精神因素等第二十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期日药物的排空速度：大多数药物：扑热息痛，空腹服用吸收部位局限的主动转运药物：维生素B2，饭后易被胃酸破坏或有刺激性的药物：阿司匹林，饭后第二十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期日第二十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期日药物在肠内运行分节运动：环型肌的收缩与舒张，起混合作用蠕动：推进内容物粘膜与绒毛的运动：粘膜肌层收缩，更有利于吸收第二十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期日食物的影响胃内粘度增加，吸收水分，影响崩解和溶出速度改变胃排空速率，影响吸收速度或吸收量高脂肪食物增加难溶性药物的吸收：灰黄霉素高蛋白食物影响以主动转运吸收的药物：左旋多巴药物在肠内的代谢：消化酶、肠道菌群产酶第二十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期日循环系统因素（一）血液循环：血流速度与透膜速度（二）肝首过作用：liverfirstpasseffect药物进入体循环前的降解或失活（三）淋巴循环：大分子药物三、疾病因素（一）疾病可改变胃内酸碱度：溃疡病（二）改变肠内停留时间：腹泻、甲状腺功能的变化第三十页，共六十三页，编辑于2023年，星期日影响药物吸收的物理化学因素解离度与脂溶性溶出速率药物在胃肠中的稳定性药物的生物药剂学分类第三十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期日一、解离度与脂溶性（一）解离度pH—分配学说Henderson-Hasselbalch（H-H）方程：弱酸性药物pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物pKa–pH=lg(Ci/Cu

)例题：水杨酸、奎宁第三十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期日药物在肠内的吸收不符合pH－分配假说，一般较高，原因：

吸收表面的微环境pH较低，大约5.3左右分子型和离子型药物的平衡转化有膜孔途径小肠吸收表面积大（二）脂溶性第三十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期日二、溶出速率（dissolutionrate）（一）溶出速率理论在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。Noyes-Whitney

方程：dC/dt=DS(Cs-C)/h=kSCsCsC胃肠壁Dh第三十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期日第三十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期日（二）影响溶出的药物理化性质

药物的溶解度：pH的影响粒子的大小：微粉化多晶型：稳定型、亚稳型、不稳定型、无定型溶剂化物：有机溶剂化物＞无水物＞水合物（三）药物在胃肠中的稳定性

衍生物或前体药物，或改变给药途径第三十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期日液态无定型A型B型熔融骤冷>80°C冷却熔融缓慢冷却熔融室温放置315h棕榈氯霉素的晶型转变第三十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期日第三十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期日第三十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期日（四）药物的生物药剂学分类类别溶解度通透性吸收预测建议Ⅰ高高吸收好Ⅱ低高溶出限速增加溶解度（成盐）Ⅲ高低跨膜限速增加脂溶性（成酯）Ⅳ低低吸收差结构改造第四十页，共六十三页，编辑于2023年，星期日影响药物吸收的剂型因素溶液剂>乳剂>混悬剂>散剂>颗粒剂>胶囊>片剂>包衣促进吸收：崩解剂、表面活性剂等阻碍吸收：黏合剂、润滑剂、制粒压力大小、包衣等增加药物吸收的方法：1提高溶出速度：增加溶解度（成盐、无定型，表面活性剂）、增加表面积（微粉化、固体分散体）2加入口服吸收促进剂第四十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期日口服吸收促进剂的作用机理：改变黏液的流变学性质：胆盐提高细胞膜的流动性：脂肪酸细胞膜成分的溶解（磷脂）：表面活性剂膜蛋白的变性，细胞膜通透性增加：第四十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期日三、药物的分布（distribution）表观分布容积（Vd）假设在药物充分分布的前提下，体内全部药量按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。非药物分布的真实容积，无生理意义。与蛋白结合率及在组织中的分布密切相关。

Vd=D/C

单位为L或L/kg60公斤的人，总水分大约为36L，其中细胞内液25L，细胞间液8L，血浆2.5L第四十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期日Vd≈36L时，说明药物在各组织内均匀分布。Vd

＜＜36L，说明药物血液中的浓度高于组织中的浓度，药物可能是水溶性的或血浆蛋白结合率高，不易向组织分布。Vd

＞＞36L，说明组织中的浓度高于血液中的浓度，药物可能是脂溶性较强，容易向组织中分布。第四十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期日影响药物分布的因素

一、体内循环与血管透过性的影响二、药物与血浆蛋白结合能力三、药物的理化性质与透过生物膜的能力四、药物与组织的亲和力五、药物相互作用对分布的影响

第四十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期日一、体内循环与血管透过性的影响血液循环的速度，毛细血管的通透性。转运途径：被动扩散小分子水溶性药物----微孔途径脂溶性药物------类脂途径毛细血管的通透性与组织本身有关；肝血窦、脑和脊髓第四十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期日二、药物与血浆蛋白结合能力通过氢键和范德华力相结合。大多数酸性和一些碱性药物与白蛋白结合。许多碱性药物和中性药物与α1-酸性糖蛋白或脂蛋白结合结合是药物的贮库形式，是可逆的。可发生饱和、竞争、置换等作用，使游离型药物浓度增高，不良反应发生率升高。第四十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期日三、药物的理化性质与透过生物膜的能力血液-----细胞外液-----细胞内被动扩散，特殊转运脂溶性、分子量、解离度、结合率、异构体、制剂生产工艺等四、药物与组织的亲和力五、药物相互作用对分布的影响

第四十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期日淋巴系统转运

重要性：某些特定物质必须依赖淋巴循环；当传染病、炎症、癌症转移使淋巴成为病灶时，必须使药物向淋巴系统转运；可避免肝首过作用；第四十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期日一、淋巴循环与淋巴管的构造

淋巴液是过多的组织液，蛋白量少；

毛细淋巴管-小淋巴管-大淋巴管-总淋巴管胸导管：收集膈肌以下及膈肌以上左侧半身的淋巴液，转运至左侧锁骨下静脉；右淋巴导管：收集膈肌以上右侧半身的淋巴液，转运至右侧锁骨下静脉；

第五十页，共六十三页，编辑于2023年，星期日内皮细胞上有允许小分子通过的小孔；内皮细胞间有缺口，可供大分子物质通过血液向淋巴液转运：取决于孔径小的血管壁

组织液向淋巴液转运：取决于分子量的大小

消化管向淋巴液转运：大分子物质、微粒第五十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期日脑内分布

血—脑屏障（blood-brainbarrier）脑组织对外来物质有选择地摄取的能力；毛细血管内皮细胞包被一层神经胶质细胞；从血液向中枢神经系统的转运，主要取决于药物的脂溶性，其次为pKa和血浆蛋白结合率。

第五十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期日四、药物代谢

肝脏的功能：

（1）代谢功能

（2）胆汁生成和排泄功能

（3）解毒作用

（4）血液凝固功能

（5）免疫功能

（6）其他功能

第五十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期日药物代谢酶存在部位参与的代谢反应混合功能氧化酶系肝内质网（微粒体酶）大多数药物的氧化、还原反应醇脱氢酶肝、肠细胞浆醇氧化反应单胺氧化酶肝、肾、肠和神经细胞中线粒体各种内源性胺类如儿茶酚胺5-羟色胺及外源性胺如酪胺等氧化脱胺生成醛酯酶和酰胺酶肝、血浆及其他组织酯、硫酯和酰胺的水解葡萄糖醛酸转移酶肝内质网（微粒体酶）葡萄糖醛酸结合反应磺酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、甲基转移酶、乙基转移酶肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官组织的细胞浆形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧或氮原子的甲基化、氮原子的乙酰化第五十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期日FirstPassEffect&HepaticExtraction1,2–Stability+Solubility3–Passive+ActiveTrans.4–Pgpefflux+CYP3A