儿科维持期总幻灯审批通过

儿童哮喘维持期治疗仅供医疗专业人士参考审批号：CN-7956有效期至20191210普米克令舒®的使用请详见产品说明书我国儿童哮喘患病率以每10年增加50%以上的幅度上升1-31990年1.97%1.09%中国哮喘儿童中，6岁以下儿童哮喘患病率更高32000年3.02%2010年目前我国儿童哮喘正处于患病率快速上升的阶段刘传合等.中国实用儿科杂志.2013;28(11):809-811.全国儿科哮喘防治协作组.中国城区儿童哮喘患病率调查[J].中华儿科杂志,2003；123-127.全国儿科哮喘协作组，第三次全国城市儿童哮喘流行病学调查[J].中华儿科杂志，2013，51(10)：729-735.原因一：环境因素1患病率（%）Par研究Gab研究农场孩子参照组诊疗水平不断提高，儿童哮喘患病率却持续上升EgeMJ,MayerM,NormandAC,etalNewEnglandJournalofMedicine,2011,364(8):701-9.全国儿科哮喘协作组，第三次全国城市儿童哮喘流行病学调查[J].中华儿科杂志，2013，51(10)：729-735.原因二：早期诊断不足，长期管理不足2第三次全国城市儿童哮喘调查，涵盖全国43座城市的46.4万儿童，调查显示我国儿童哮喘患病率显著增加。诊疗水平有所提高，但在早期诊断和长期管理方面仍然存在不足。Par研究，调查6843名6-13岁学龄儿童；Gab研究，调查9668名6-12岁儿童。两项研究结果均显示不同生活环境儿童哮喘患病率不同（P＜0.001，差异显著）。重视儿童早期喘息症状，降低儿童哮喘漏诊率全国儿科哮喘协作组，第三次全国城市儿童哮喘流行病学调查[J].中华儿科杂志，2013，51(10)：729-735.McNicolKN,etal.BMJ.1973;3.WainwrightC,etal.MedJAust.1997ImmunolJAC.JournalofAllergy&ClinicalImmunology,2007,120(5Suppl):94-138.GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017Castro-RodríguezJA,etalAJRCCM2000儿童喘息与哮喘联系紧密API：早期诊断儿童哮喘的有效工具基于图森儿童呼吸系统研究的，专一用于评价儿童每年患有4次或更多喘息次数的工具。5喘息是学龄前儿童呼吸系统疾病常见症状我国城市儿童哮喘漏诊率高达30%1回顾哮喘患儿首次发病时间发现：30%在1岁前就出现症状270%在3岁前都出现了哮喘症状3婴幼儿喘息应实施API测试，如阳性，也应考虑长期管理治疗。4哮喘预测指数(API)6:反复喘息(3岁以内，每年发作≥3

次)符合1项主要标准或2项次要标准主要标准:

-父母哮喘史-

医生诊断的变应性皮炎次要标准:-

医生诊断的过敏性鼻炎-与感冒无关的喘息-血嗜酸性粒细胞>4%Allergy2013;68:524–530.亚洲儿童哮喘控制情况亚洲儿童哮喘急诊及住院情况与亚太其他国家和地区相比，

我国儿童哮喘的控制水平仍较低哮喘控制不佳严重影响患儿学习、生活，加重家庭负担徐东群，环境与健康杂志2015;10-13.百分比（%）一项纳入497名北京哮喘儿童为研究对象，分析其相关因素，结果发现14.0%（41/292）的学龄期哮喘患儿因病缺课大于10d/年，25.9%（75/290）的学龄期患儿完全不参加或只能参加部分体育活动；37.8%（184/487）的患儿家庭哮喘相关医疗总费用大于1万元，27.6%（135/488）的患儿一年最高医疗费用大于5000元，2.5%（12/489）的患儿家庭不能承受医疗费用。哮喘控制不佳影响家长正常工作全国儿科哮喘防治协作组.全国儿科哮喘防治协作组.中国城区儿童哮喘患病率调查[J].中华儿科杂志,2003；123-127.绝大多数哮喘患儿家长正常工作受到影响百分比（%）影响工作每年耽误工作10天以上常年不能工作一项整群抽样调查研究，纳入43个城市432500名0-14岁儿童，旨在调查中国城区儿童哮喘患病率、哮喘相关因素及对儿童、家庭和社会的影响。研究显示，有6370例（95.47%）现患患儿孩子因哮喘疾病使其家庭成员工作受到影响。哮喘控制不佳可导致严重危害哮喘未完全控制组患儿，急性发作次数及因哮喘急性发作而计划外就诊次数显著高于完全控制组（p<0.001）轻度哮喘33%最近3个月无症状仅活动后出现症状死因比例既往无哮喘住院32%22%85%与健康对照相比，哮喘儿童体能较差，哮喘控制水平与体能呈负相关（在得分大于1的各组间，P<0.02）与哮喘控制组相比，比值比（95%CI）身体活动受限2.62户外活动受限2.58日常活动受限1.66环境诱因受限1.30儿童哮喘若未经规范治疗，其成年后70%仍会发作邢燕,等.中国当代儿科杂志，2015，17（2）：138-143RobertsonCF,etal.PediatricPulmonology,1992,13:95-100.VahlkvistS,etal.Allergy2009:64:1649–1655.显著增加急性发作风险1即使轻度哮喘，控制不佳时也可致命2控制不佳可严重影响患儿体能3控制不佳可使患儿活动受限4儿童哮喘诊治情况与其成年后转归密切相关54.HazelkornTetal.AnnAllAsthmaImmunolJ.2010;104:471-477.5.马艳良.中国呼吸与危重监护杂志.2004;3(1):10-14.长期规范的个体化治疗是哮喘防治的总原则儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志.2016;54(3):167-18101总体原则长期、持续、规范、个体化治疗。02急性发作期快速缓解症状，如平喘、抗炎治疗。03慢性持续期和临床缓解期防止症状加重和预防复发，如抗炎、避免触发因素等。哮喘控制治疗应尽早开始，要坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则防止症状加重、预防复发

是儿童哮喘维持期治疗的重要原则GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志.2016;54(3):167-181防止症状加重预防复发治疗原则避免触发因素抗炎、降低气道高反应性、防止气道重塑做好自我管理主要策略儿童哮喘维持期治疗原则儿童哮喘维持期主要策略哮喘管理模式：评估-调整治疗-监测GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017诊断症状控制和风险因素吸入技术&依从性患者偏好评估调整治疗观察反应症状急性发作副反应患者舒适度肺功能哮喘治疗药物非药物治疗策略治疗可变的危险因素强调基于症状控制的哮喘管理模式，避免治疗不足和治疗过度，治疗过程中应遵循“评估-调整治疗-监测”的管理循环，直至停药观察。儿童哮喘管理流程：

基于症状控制的评估贯穿治疗始终中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2016.54（3）：167-181..疾病评估预干预或间歇使用抗炎药物适级（强化）选用长期控制药（ICS，LTRA，联合治疗）1-3个月>3个月降级治疗直至最低维持剂量停药观察定期随访评估控制情况控制改善良好控制部分控制未控制升级治疗强化升级治疗未控制控制改善评估需要客观指标：常规实验室检查无法满足中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2016.54（3）：167-181.哪一项适合≤5岁哮喘儿童长期使用？肺通气功能检测过敏状态检测气道炎症指标检测胸部影像学检查支气管镜检查哮喘临床评估工具MurphyKR,ZeigerRS,KosinskiM,etal.JAllergyClinImmunol2009;123:833-839GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017通过症状控制情况呼吸急促或喘息因哮喘导致夜间憋醒因哮喘导致活动受限使用支气管扩张剂控制症状了解过往风险过去一年需要使用局部或全身激素儿童呼吸和哮喘控制测试(TRACKTM）:

适用5岁以下哮喘确诊或喘息儿童1，收录于GINA20172特布他林）特布他林TRACK：儿童呼吸和哮喘控制测试

（TestforRespiratoryandAsthmaControlinKids）MurphyKR,ZeigerRS,KosinskiM,etal.JAllergyClinImmunol2009;123_833-839≤5岁≥2次的喘息呼吸短促≥24h咳嗽曾使用过支气管舒张剂曾被诊断患有哮喘andororor特布他林）特布他林中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2016.54（3）：167-181.MurphyKR,ZeigerRS,KosinskiM,etal.JAllergyClinImmunol2009;123_833-839疾病评估预干预或间歇使用抗炎药物适级（强化）选用长期控制药（ICS，LTRA，联合治疗）1-3个月>3个月降级治疗直至最低维持剂量停药观察定期随访评估控制情况控制改善良好控制部分控制未控制升级治疗强化升级治疗未控制控制改善Track≥80代表控制良好2，可开始降级治疗Track问卷评估家长利用Track每月自评，低于80分及时就医利用Track每月评估一次儿童哮喘管理流程：

充分应用Track实现升降级治疗国际权威指南：

ICS是儿童哮喘维持期的首选初始和长期治疗药物GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017PapadopoulosNG,ArakawaH,CarlsenKH,etal.Internationalconsensuson(ICON)pediatricasthma.[J].Allergy,2012,67(8):976.BacharierLB,etal.Diagnosisandtreatmentofasthmainchildhood:aPRACTALLconsensusreport[J].Allergy,2008,63(1):5.GINA20171推荐每日低剂量ICS规律治疗作为5岁及以下儿童控制哮喘的首选初始治疗，并应至少3个月。可有效减少哮喘症状，降低哮喘急性发作及哮喘相关性住院或死亡的风险ICON20122因其多效抗炎活性，ICS初始治疗通常构成规律治疗的第一步。多数轻度哮喘患儿，可通过低剂量ICS治疗获得良好控制。PRACTALL共识20083ICS是持续性哮喘控制的一线治疗药物。ICS可减少急性发作的频率和严重性。中国指南：ICS是≥6岁儿童长期治疗的优选方案降级第2级第3级第4级第5级非药物干预缓解药物哮喘防治教育，环境控制按需使用速效β2受体激动剂一般不需要控制药物优选方案其他方案低剂量ICSLTRA间歇性(高）剂量ICS低剂量ICS

/LABA低剂量ICS+LTRA中高剂量ICS低剂量ICS+缓释茶碱中高剂量ICS/LABA中高剂量ICS+LRTA中高剂量ICS+缓释茶碱中高剂量ICS/LABA+LTRA或缓释茶碱中高剂量ICS/LABA+LTRA和（或）缓释茶碱+口服最低剂量糖皮质激素中高剂量ICS/LABA+LTRA和（或）缓释茶碱+抗IgE治疗*干预措施第1级第2级第3级第4级中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2016；54（3）：167-181.治疗级别升级中国指南：ICS是<6岁儿童长期治疗的优选方案中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2016；54（3）：167-181.降级第2级第3级第4级非药物干预缓解药物哮喘防治教育，环境控制按需使用速效β2受体激动剂一般不需要优选方案其他方案干预措施第1级第2级第3级第4级低剂量ICS

LTRA间歇性（高）剂量ICS中剂量ICS

低剂量ICS+LTRA中高剂量ICS+LTRA中高剂量ICS/LABA中高剂量ICS+缓释茶碱中高剂量ICS+LTRA（或LABA）与口服最低剂量糖皮质激素控制药物治疗级别升级长期规范管理维持治疗可使哮喘患儿获益RankMA,etal.JAllergyClinImmunol.2013;131(3):724-9.VahlkvistS,etal.Allergy2009:64:1649–1655.KempJP,etal..AnnAllergyAsthmaImmunol,1999,83:231–239.Castro-RodriguezGA,etal.ArchDisChild.2010;95:365-370.马艳良.中国呼吸与危重监护杂志.2004;3(1):10-14.显著改善肺功能1荟萃分析结果表明，与继续使用ICS患者相比，停用ICS患者FEV1降低了130mL显著改善患儿体能2与对照组相比，哮喘控制良好帮助患儿每周活动时间增加了2.8个小时显著改善患儿日间和夜间症状3与安慰剂相比，不同剂量的雾化吸入布地奈德治疗12周均可显著改善哮喘患儿日间和夜间症状显著降低哮喘患者急性发作风险4研究显示，接受ICS治疗可降低需要使用全身激素的急性发作风险（与白三烯类药物治疗相比，风险比为0.83（95%CI：0.72-0.96）改善远期预后5早期诊断并规范治疗者，成年后95%不发作长期低剂量吸入ICS维持期治疗，

与停用ICS相比显著降低哮喘急性发作风险并改善肺功能1RankMA,etal.JAllergyClinImmunol.2013;131(3):724-9.结果表明，停用ICS患者急性发作的风险是长期低剂吸入ICS进行维持期治疗患者的2.35倍（95%CI,1.88-2.92，P<0.00001，I2=0%），同时停用ICS患者FEV1平均下降了130mL（单位[L]，95%CI,0.21-0.04，P<0.003，I2=53%）。一项随机效应荟萃分析，筛查2012年1月以前英文、非英文的文献共1798篇，对符合条件的7篇进行meta分析，研究分析长期低剂量吸入ICS与停用ICS在哮喘急性发作风险，以及FEV1、PEFR等方面的差异。长期吸入ICS治疗增加患儿哮喘控制，

帮助其增加日常体力活动VahlkvistSetal.Allergy2010;65(11):1464-1471.2–4级活动的改变##：活动水平根据强烈程度分为1-4级，1级为静止状态，4级最强烈，2-4级均为活动状态★：与4周和6个月时相比，P<0.0001302520151050-54周6个月12个月与基线相比活动时间的改变值（min/d）哮喘患儿组健康对照组一项研究纳入55例新诊断且未经治疗的哮喘儿童和154例健康对照，哮喘儿童采用ICS治疗，在基线、治疗半年和1年后测定每日活动的状况。结果表明，与对照组相比，哮喘患儿经过治疗得到良好控制后每周活动时间增加了2.8小时。长期雾化吸入布地奈德混悬液治疗

与哮喘再次住院或急诊的风险降低相关CamargoC,etal.AmJHealthSystPharm.2007May15;64(10)_1054-1061.危害比*(95%CI)不同治疗方案下，重复哮喘发作患者后续急性发作的风险（经多变量校正评估)比较*危害比：用去相对危险度的指标，基于事件发生率之间的比较而得到。临床上用于描述治疗方案多大程度可改善患者病情。BIS=budesonideinhalationsuspension;CI=confidenceinterval;ICS=inhaledcorticosteroids;MCS=mastcellstabilizers;LABA=long-actingβ2‑adrenergicagonists;LTRA=leukotrienereceptorantagonists一项对来自佛罗里达Medicaid系统中10976例年龄≤8岁的儿童(平均年龄3.8岁)的研究发现，哮喘住院或急诊的前30天内给予布地奈德雾化吸入治疗，因哮喘再次住院或急诊的风险相较其他治疗药物（LTRA等）明显降低（OR，0.55,95%CI,0.41-0.76,P<0.001）长期雾化吸入布地奈德可改善

哮喘患儿及护理者生活质量MurphyKR,etal.Pediatrics2003;112:e212–e219.第52周FS-II（R）**总评分布地奈德治疗组（161例）色甘酸钠治疗组（139例）**

FS-II（R）调查问卷：包括14项与疾病无关的对于健康状况的问题，可用于判断哮喘患儿的健康状况，评分越高，说明健康状况越好。与色甘酸钠治疗组相比，P=0.022第52周PACQLQ*总评分布地奈德治疗组（161例）色甘酸钠治疗组（140例）*PACQLQ调查问卷：包括13项问题包含活动限制(4个)及情感功能(9个)两个维度。总得分为各维度得分的平均分（分值范围1-7）。评分越高，则表明生活质量水平越越高。与色甘酸钠治疗组相比，P＜0.001一项为期52周的随机试验将335例2-6岁的轻中度持续性哮喘患儿分入布地奈德混悬液治疗组（0.5mg/d，168例）和色甘酸钠雾化液治疗组（20mg，qid，167例），治疗8周，采用儿童哮喘护理者生活质量调查问卷（PACQLQ）和功能状态调查问卷（FS-II[R]）等在基线、第8、28、52周调查护理者和患儿的生活质量。结果表明，布地奈德治疗组的护理者和患儿的生活质量均优于色甘酸钠治疗组。与安慰剂相比，除0.25mgqd治疗外，其他剂量雾化吸入布地奈德治疗均可显著控制哮喘症状*P≤0.050,**P≤0.010,***P≤0.001vs安慰剂组BakerJW,etal.Pediatrics,1999,103(2):414-421.布地奈德0.25mgQD（n=92）布地奈德1.0mgQD（n=93）布地奈德0.50mgBID（n=96）布地奈德0.25mgBID（n=97）安慰剂组（n=92）布地奈德0.25mgQD（n=92）布地奈德0.25mgBID（n=97）布地奈德0.50mgBID（n=96）布地奈德1.0mgQD（n=93）日间哮喘症状评分改变值*******安慰剂组（n=92）夜间哮喘症状评分改变值****一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行分组的研究纳入481例持续性哮喘患儿，分入不同剂量雾化吸入布地奈德治疗组，包括0.25mgqd治疗组（92例）、0.25mgbid治疗组（97例）、0.50mgbid治疗组（97例）、1.0mgqd治疗组（93例），还有91例接受安慰剂治疗。根据每天两次在家记录的哮喘评分来评估疗效，并测量流量峰值的变化。结果表明，与安慰剂组相比，除0.25qd治疗组外，其他布地奈德治疗均可显著改善哮喘症状，且只有0.50mgbid治疗可显著改善肺功能。与安慰剂相比，雾化吸入布地奈德

0.5mgBID治疗可显著改善肺功能BakerJW,etal.Pediatrics,1999,103(2):414-421.FEV1较基线的改善值(L/min)安慰剂组（n=28）布地奈德0.25mgQD（n=31）布地奈德0.25mgBID（n=33）布地奈德0.5mgBID（n=29）布地奈德1.0mgQD（n=34）*与安慰剂组相比，P≤0.050*一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行分组的研究纳入481例持续性哮喘患儿，分入不同剂量雾化吸入布地奈德治疗组，包括0.25mgqd治疗组（92例）、0.25mgbid治疗组（97例）、0.50mgbid治疗组（97例）、1.0mgqd治疗组（93例），还有91例接受安慰剂治疗。根据每天两次在家记录的哮喘评分来评估疗效，并测量流量峰值的变化。结果表明，与安慰剂组相比，除0.25qd治疗组外，其他布地奈德治疗均可显著改善哮喘症状，且只有0.50mgbid治疗可显著改善肺功能。儿童哮喘维持期治疗

可根据控制情况适当调整治疗方案中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2016；54（3）：167-181.申昆玲,等.临床儿科杂志,2014,32(6):504-511.哮喘维持期长期管理治疗方案（维持治疗的最低剂量）多项研究显示，长期使用ICS安全性数据良好GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017.BrandPL.PaediatricRespiratoryReviews,2011,12:245–249.AgertoftL,etal.AmJRespirCritCareMed,1998,157:178–183.ShapiroG,etal,TheJournalofallergyandclinicalimmunology,1998,102(5):789-796.湛洁谊,等.实用儿科临床杂志,2009,24(16):1244.SilvermanM,etal.PediatrAllergyImmunol,2006,17(Suppl.17):14–20.ICS长期使用安全性数据良好1-2对骨代谢无显著影响3对生长发育无显著影响4-5

未增加其他常见副反应6反复吸入布地奈德在全身组织中无明显蓄积KällénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30239-256.交叉研究，纳入21例受试者（其中13例健康受试者、8例轻度哮喘患者）给予静脉和吸入布地奈德和氟替卡松，静脉给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为200μg10min静脉输注；吸入给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为100μgbid。主要终点指标：半衰期、药物血浆和组织浓度、分布参数。与安慰剂相比，

长期雾化吸入布地奈德不增加不良事件风险KempJP,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.1999Sep;83(3)231-9.SzeflerSJ,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2004;93:83–90.呼吸道感染发热普米克令舒0.25mg(n=91）普米克令舒0.5mg(n=83）普米克令舒1mg（n=93）安慰剂（n=92）患者数（%）婴幼儿哮喘患者维持治疗12周，雾化吸入布地奈德（三种剂量每日一次）的各种常见不良反应发生率与安慰剂相比无显著差异。鼻窦炎鼻炎受伤/意外事故

中耳炎头痛咽炎另一项纳入8项18岁以下儿童哮喘患者的随机对照研究布地奈德混悬液的临床安全性研究数据显示2：布地奈德引起口腔局部念珠菌感染风险与安慰剂相当HPAA是由下丘脑、脑垂体和肾上腺三者之间互动，构成的一个直接作用和反馈互动的复杂集合，其中糖皮质激素扮演重要作用。HPAA是神经内分泌系统的重要部分，参与控制应激的反应，并调节许多身体活动1。已知全身应用糖皮质激素会对HPAA有抑制作用2，而雾化吸入布地奈德对HPAA功能无显著不良影响3、4。吸入布地奈德对

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)功能无显著不良影响TsigosC.Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica,1994,23(3):451-66.许美,林荣军.吸入性糖皮质激素对哮喘病儿下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的影响,2013(1):76-77.ShapiroG,etal.,TheJournalofallergyandclinicalimmunology,1998.102(5):789-796;翁俊良等.中华结核和呼吸杂志,2005,28(2):88-92.基础*ACTH**一项研究纳3入178例吸入激素依赖型持续性哮喘患儿，随机分入布地奈德0.25mg、bid治疗组（47例），0.50mg、bid治疗组（42例），1.0mg、bid治疗组（45例）和安慰剂组（44例），主要疗效指标为夜间和日间哮喘症状评分与基线（随机分组前7天的平均数）相比的差异，并观察不良事件发生率。一项研究4，纳入52例轻度哮喘患者。随机分为三组，吸入布地奈德治疗组22例；口服糖皮质激素组15例；非糖皮质激素组15例，按设计剂量连续治疗三年，停药后随访一年，连续四年观察血浆皮质醇水平。（ACTH：促肾上腺皮质激素）基础*ACTH**基础*ACTH**基础*ACTH**基础*ACTH**安慰剂组0.25mgBID组0.50mgBID组1.0mgBID组*：基础的皮质醇水平**：ACTH刺激的皮质醇水平平均基础糖皮质激素水平与ACTH诱导的糖皮质激素水平（nmol/L）基线第12周8007006005004003002001000结果表明，各剂量布地奈德组与安慰剂组对比，基础皮质醇水平与ACTH刺激的皮质醇水平无显著差异（P>0.05）。吸入布地奈德组*：基础的血浆皮质醇水平**：ACTH激发后的血浆皮质醇水平结果显示，吸入布地奈德和口服糖皮质激素组治疗前后基础血浆皮质醇水平与ACTH激发后血浆皮质醇水平无显著差异（P均>0.05）。表明长期小剂量吸入布地奈德不会引起HPAA抑制的不良反应。哮喘控制不良导致患儿发育延迟，

但不影响最终身高PedersenS.AmericanJournalofRespiratory&CriticalCareMedicine,2001,164(4):521-35.年龄（岁）身高（cm）百分比哮喘患儿与未患哮喘儿童身高增长曲线哮喘患儿非哮喘患儿Pedersen等研究显示，生长速度减少是哮喘最常见的疾病影响。通常起始于十岁时，一直持续到15岁左右，与延迟进入青春期相关。这种青春期前的生长速度减少类似生长迟缓，但是发育延迟同时带来了骨骼成熟的延迟。因此，患儿的骨龄与身高一致，最终身高不会减少，只是比正常年龄晚些时候达到。这种生长模式的改变与吸入糖皮质激素的使用无关，病情严重的患儿表现更为明显。推荐剂量的布地奈德长期治疗

可使哮喘患儿达到成年预期身高，对生长发育无显著影响AgertoftL,etal.NEnglJMed2000;343:1064-9实测身高（cm）预测身高(cm)实测身高（cm）男孩女孩表中身高值为平均值一项前瞻性研究纳入211例儿童，包括142例接受布地奈德治疗（每日平均剂量412μg，平均治疗时间9.2年）的哮喘儿童，18例未接受ICS治疗的哮喘儿童和51例接受布地奈德治疗患儿的健康的兄弟姐妹。结果表明，接受长期布地奈德治疗的哮喘患儿实测身高和预测身高成正比，达到了正常的成年身高。LTRA在指南推荐中的定位低于ICS按需使用短效β2受体激动剂（所有儿童）第一级第二级第三级第四级每日低剂量ICS低剂量ICS加倍LTRA间歇性ICS低剂量ICS+LTRA继续使用控制药物&由专家评估联用LTRA增加ICS剂量联用间歇性ICS首选控制药物其他控制药物缓解治疗GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2017中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2016；54（3）：167-1812016中国儿童哮喘指南：

LTRA在儿童哮喘维持期单独使用疗效低于ICSLTRA适用于无法应用或不愿使用ICS或伴变应性鼻炎的轻度持续哮喘患儿可单独或与ICS联合应用于不同严重度哮喘的治疗，但单独应用的疗效不如ICS3个月后评估3个月后评估2017GINA：

明确列出，LTRA作为二级和三级治疗的次选方案5岁及以下儿童哮喘的长期控制方案其他药物在指南中推荐地位均低于ICS儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志.2016;54(3):167-18101ICS/LABAICS/LABA联合治疗是≥6岁儿童哮喘控制不佳时的优选升级方案ICS与LABA联合应用具有协用抗炎和平喘作用，适用于中重度哮喘患儿鉴于有效性和安全性的考虑，不应单独使用LABA02茶碱茶碱与糖皮质激素联合用于中重度哮喘的长期控制疗效不如低剂量ICS副作用较多，如恶心、头痛、发热、肝病、心力衰竭等，过量可致抽搐、昏迷、死亡。最好用缓释（或控释）茶碱，以维持昼夜稳定的血药浓度应尽量避免与大环内酯类抗生素、甲氰米胍、喹诺酮及酮替芬同时使用03抗IgE抗体对IgE介导的过敏性哮喘具有较好的效果由于价格昂贵，仅适用于血清IgE明显升高、吸入糖皮质激素无法控制的12岁以上重度持续性过敏性哮喘患儿ICS与LTRA相比，

控制炎症、气道反应性和支气管扩张的相对效应更优CurrieGP,etal.QJM.2005;98(3)171-182.

作用

药物类型控制炎症降低气道高反应性扩张支气管ICS+++++*LTRA+++*长期使用ICS与LTRA相比，

减少需全身激素治疗急性发作和改善肺功能更优Castro-RodriguezJA,etal.ArchDisChild.2010May;95(5)365-70.减少需全身激素治疗的哮喘急性发作：ICS更优肺功能改善：ICS更优指标nP值最终肺功能（FEV1%预计值）26920.0001FEV1自基线平均变化值27360.03最终清晨PEF9150.004系统回顾和meta分析18项随机、前瞻性、对照研究（n=3757）主要终点：需全身激素治疗的哮喘急性发作布地奈德与LTRA相比，

减少OCS治疗比例、额外哮喘药物使用率方面更优SzeflerSJ,etal.JAllergyClinImmunolPract.2013;1(1):58-64.一项为期52周的开放标签、随机、活性药物对照、多中心临床研究2-4岁轻度哮喘儿童分为布地奈德组（n=105）：雾化吸入布地奈德0.5mgqd；孟鲁司特组（n=97）：口服孟鲁司特4-5mgqd主要终点：至首次额外哮喘药物治疗急性发作时间与口服孟鲁司特相比，雾化吸入BUD具有进一步改善作用的优势：减少需OCS治疗患者比例（P=0.022）减少额外哮喘药物使用率（疗程/例-年）（P=0.003）与安慰剂相比治疗组PEFR*的改善%P<0.02活性药物治疗期间PEFR*值增加的患者数P<0.05P<0.05P=NS儿童哮喘维持治疗

布地奈德改善PEFR显著优于丙酸倍氯米松BaranD,etal.BrJDisChest.1987;81(2):170-5.

*PEFR，呼气高峰流量，指在测定用力肺活量（FVC）过程中的最大呼气流速，用来反应肺功能水平。随机双盲交叉对照研究纳入4-14岁哮喘患儿N=21例，规律使用ICS作为控制治疗分为两个活性药物治疗期（双盲）+一个单盲安慰剂期，每期持续3周分别给予BUD和BDP治疗，剂量均为100μgBid与安慰剂相比，布地奈德治疗组晨间及夜间的PEFR改善率显著高于BDP组（P<0.02）活性药物治疗期间，布地奈德组夜间PEFR及整体PEFR（夜间+晨间）得到改善的患者数显著高于BDP组（P<0.05）布地奈德治疗重度持续性哮喘患儿

减少夜间喘息天数显著优于丙酸倍氯米松DelacourtC,etal.RespirMed.2003;97SupplBS27-33一项为期14周的多中心、随机、对照、开放、平行分组研究，纳入130名门诊重度持续性哮喘患儿（6个月-6岁），随机分为两组，分别在常规维持治疗基础上，雾化吸入BDP（800μg/d，68人）与BUD（750μg/d，62人）。观察比较每组未急性发作患者数，以及减少夜间哮喘天数等。夜间喘息天数（%）治疗导入期第1个月第2个月第3个月*#***与基线相比，P=0.002**与基线相比，P=0.001#与BDP组相比，P=0.02BDPBUD2个月时夜间喘息平均天数BDP（800μg/d）组降低63%BUD（750μg/d）组降低72.7%。两组之间的差异具有统计学意义（P=0.02）。结果显示，BUD组51.7%的患者未发生急性发作，BDP组仅40.4%。在第2个月时BUD组夜间喘息平均天数降低72.7%，BDP组仅降低63%，P=0.02，差异具有统计学意义。现有雾化吸入型ICS药理特性比较AmiravI,etal.JAllergyClinImmunol,2010,125(6):1206-1211.VaghiA,BergE,etal.PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.EdsbäckerS.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98(6):523-36Miller-LarssonAetal.DrugMetabDispos1998;26(7):623-630DahlbergE,etal.MolPharmacol.1984,25(1)70-78MendesESetal.EurRespirJ.2003;21(6):989-93.

布地奈德倍氯米松药物颗粒及有效雾粒输出1,22-3微米类圆形，8–14%10微米左右长针状，3-6%气道内溶解时间36min>5h肺选择性机制作用部位4,5酯化作用仅发生于肺部前体药代谢全身皆可有效性体内气道抗炎作用强度62.7*1*夜间喘息天数%改善7（重度持续哮喘患儿维持雾化吸入2个月）BUD（750μg/d）降低72.7%#BDP（800μg/d）降低63%肺功能PEFR8（100μgBid

儿童维持治疗）与安慰剂相比PEFR改善率BUD组高于BDP组#夜间及总体PEFR改善的患者数BUD组高于BDP组#安全性首过代谢率990%60%-70%儿童骨代谢的抑制作用10（以PIIINP：III型胶原合成血清标志物计，与生长速率相关）低高FDA妊娠安全分级11BC*相对作用强度，参照组为1

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p<0.05DelacourtC,etal.RespirMed.2003;97SupplBS27-33BaranD,etal.BrJDisChest.1987;81(2):170-5申昆玲等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-511.BirkebaekNH,etal.ArchDisChild.1995;73(6):524-7.HermanH,etal.AmJRhinol2007;21(1):70-79.体外研究结果显示：与BDP相比

布地奈德药物颗粒更小，雾化输出效能更高VaghiA,BergE,etal.PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.布地奈德有效雾粒输出为丙酸倍氯米松的2-3倍比较雾化吸入布地奈德（0.5mg/ml）与丙酸倍氯米松（0.4mg/ml）的有效雾粒输出情况（三种不同的雾化装置）体外研究，各2ml，维持5min。平均可吸入剂量（%）布地奈德雾化液丙酸倍氯米松雾化液8–14%3-6%药物颗粒电镜扫描图布地奈德2微米左右类圆形颗粒，增大与组织接触表面积丙酸倍氯米松长约10微米的针状雾化药物：小颗粒增加药物肺部沉积

是更优临床疗效的前提1与大颗粒药物相比，小颗粒药物：不易受上气道及初级支气管分支影响特异性沉积于下气道及肺部婴幼儿使用小药物颗粒有助于药物肺部沉积增加文献平均年龄（月）纳入患儿数量研究结论Schueppetal,20053体外实验体外实验最佳药物颗粒直径：<2.4μmSchueppetal,20044346雾化肺沉积：小颗粒>大颗粒Kohleretal,20085早产儿17雾化小颗粒药物增加肺部沉积Schueppetal,200962010雾化：小颗粒药物增加肺部沉积，降低口咽部沉积AmiravI,etal.JAllergyClinImmunol,2010,125(6):1206-1211.VaghiA,BergE,etal.PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.SchueeppKGetal,JAerosolMed.2005Summer;18(2):225-35.SchueeppKGetal,SwissMedWkly.2004Apr3;134(13-14):198-200.KöhlerEetal,ArchDisChildFetalNeonatalEd.2008Jul;93(4):F275-9SchueeppKGetal,RespirMed.2009Nov;103(11):1738-45.

布地奈德2微米左右类圆形颗粒2吸收沉积在肺部（10%-15%）肺部胃肠道口服生物利用度吸收肝脏口咽部吞咽（50%-90%）全身不良反应全身循环首过代谢失活与二丙酸倍氯米松相比，

布地奈德首过代谢率高，雾化吸入安全性数据良好3DerendorfHetal.EurRespirJ.2006;28(5):1042-50LipworthBJ.ArchInternMed.1999;159(9):941-55.申昆玲等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-511Miller-LarssonA,etal.DrugMetabDispos.1998Jul;26(7):623-30.布地奈德首过代谢率高于二丙酸倍氯米松，雾化吸入安全性数据良好3。布地奈德首过代谢率90%以上二丙酸倍氯米松首过代谢率60%-70%肺部酯化作用4离体支气管试验4：3H标记布地奈德在支气管中的分布：BUD主要分布在支气管粘膜和浆膜下间隙布地奈德独特的酯化作用延长了其在肺部的停留时间与丙酸倍氯米松相比

布地奈德对骨代谢的抑制作用更小BirkebaekNH,etal.ArchDisChild.1995;73(6):524-7.开放交叉研究入选青春期前哮喘儿童N=13例研究含两个治疗期、无治疗导入期，及洗脱期，每个阶段均为期2周。在每个研究期的第14天时，采取血样检测血清骨钙素、I型胶原羧基末端肽（PICP）和III型前胶原氨基末端肽（PIIINP）。同时留取尿样检测肌酐校正的尿吡啶酚（uPYR/cr）和脱氧吡啶酚（udPYRs/cr）。骨钙素：骨形成标志物之一，与成骨细胞活性相关PICP：I型胶原合成血清标志物，与骨形成速率相关PIIINP：III型胶原合成血清标志物，与生长速率相关uPYR/udPYR：与骨吸收和骨转化相关PIIINP：III型前胶原氨基末端肽，为III型胶原合成的血清标志物，与生长速率相关BDP对PIIINP的抑制作用比BUD更显著（P<0.001），提示BDP的全身副反应比BUD更明显。这可能因两种药物不同的全身生物利用度和全身作用强度所致。长期规律使用吸入型布地奈德治疗

相较丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松，更具药物经济学优势李翠兵等.中国基层医药,2016;23(16):2438-2441.一项纳入2013-2014年124例哮喘患尔，随机分为布地奈德组、丙酸氟替卡松组、丙酸倍氯米松组。分析其疗效和费用，结果发现布地奈德气雾器具有最低的成本-效果比，具有较好的经济性（P<0.05）。在因哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄≤8岁）中哮喘再发风险的风险比95%可信区间相对风险降低雾化吸入布地奈德治疗vs其他非雾化方式吸入激素治疗0.470.28-0.78↓53%与非雾化方式吸入糖皮质激素相比

雾化吸入布地奈德治疗与哮喘再发风险的显著降低相关McLaughlinT,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion,2007,23(6):1319–1328.一项纵向回顾性研究纳入10176例急诊或住院的哮喘患儿，回顾性调查其过去6个月的用药情况，并记录收治后30天内的用药情况，并据此分组，观察31-180天内患者再次急诊或住院的风险。结果表明，在因哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄≤8岁）中，与其他哮喘治疗药物和非雾化方式吸入糖皮质激素相比，雾化吸入布地奈德治疗与哮喘再发风险的显著降低相关。选择适合儿童哮喘维持期治疗的雾化装置贺孝良,李昌崇.哮喘吸入治疗装置新进展.实用儿科临床杂志.2007;22(4):309-311.吸入装置1图示适用范围限制雾化器各年龄段要求合适治疗场所定量吸入器(MDI/Pmdi)≥6-7岁特别强调正确掌握吸入技术婴幼儿较难完成吸气和喷药动作的协调定量吸入器+储雾罐＞4岁贮雾罐携带不便不能一次喷入多剂量药物干粉剂（DPI）＞5岁对吸气流速要求较高注意事项：雾化器选用合适口器（面罩）；普通超声雾化器不适用哮喘治疗。MDI/Pmdi、MDI+储雾罐、DPI洗完后必须漱口。与其他吸入装置相比，雾化吸入：对患者协同性无要求潮式呼吸即有效可使用高剂量可调整剂量不释放CFC可同时辅助供氧可实现联合药物治疗（若药物之间无配伍禁忌）雾化吸入对患者的配合性、协同性要求少DolovichMB,etal.Chest,2005,127:335-371.与储雾罐+MDI相比，使用雾化器错误率更低WelchMJ,etal.PediatricAllergy,Immunology,andPulmonology,2010,23(2):113-120.总错误率（%）主要错误率（%）24.815.915.68.5P<0.001P<0.001一项随机对照研究，在154例1-6岁的哮喘患儿中调查吸入疗法的使用情况，其中储雾罐+MDI组110例、雾化吸入组44例，主要错误率雾化器组8.5%，小于储物罐+MDI组的15.6%，P＜0.001，差异有统计学意义；总错误率雾化器组15.9%，小于储物罐+MDI组的24.8%，P＜0.001，差异同样有统计学意义。吸入用布地奈德混悬液适用主动式微网雾化器，

满足维持期家庭雾化需要MyersTR.AGuidetoAerosolDeliveryDevicesforRespiratoryTherapists,3rdEdition[J].操作简单运作安静轻巧便利（适合居家、旅行多种环境）雾化颗粒小低残留清洗方便电池、插电两用儿童适用主动式微网雾化器具有高效、低残留等特点1。吸入用布地奈德混悬液适用主动式微网