执业药师中药药理综合辅导：解热镇痛抗炎药

执业药师中药药理综合辅导：解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学构造和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDS）不同，故称为非甾体类抗炎药（NSAIDS）。常用解热镇痛抗炎药按化学构造可分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸类4类。按对环加氧酶的选择性，可分为非选择性环加氧酶抑制药和选择性诱导型环加氧酶抑制药。它们具有下述3项共同作用：

1.解热作用

NSAIDS能降低发热者的体温，而对正常者体温几无影响。这和氯丙嗪对体温的影响不同，后者可使体温降到正常以下。

正常体温的恒定有赖于下丘脑体温调整中枢对产热和散热两个过程的调整。当人体受到病原体及其毒素侵袭后，刺激中性粒细胞，产生与释放内热原。但内热原并非直接作用于体温调整中枢，而是使中枢合成与释放PG增多。PG再作用于体温调整中枢，使调定点提高到37℃以上，使产热增加，散热削减，引起体温上升。NSAIDS对内热原引起的发热有解热作用，但对直接注射PG引起的发热无效。因此认为它们是通过抑制中枢PG的合成而发挥解热作用。所以，NSAIDS只能降低发热者的体温，对正常体温无影响。

发热是某些疾病的一个共同病理现象，是机体的一种防备反响。而且热型也是医师诊断疾病的重要依据，所以对一般的发热无需急于用药。但体温过高且持久发热，可消耗体力和精力，引起头痛、全身不适、失眠，甚至谵妄、昏迷，小儿高热易致惊厥，严峻者可危及生命，因此应准时应用解热药，但必需同时对因治疗。

2.镇痛作用

NSAIDS仅有中等程度镇痛作用，只适用于轻中度的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等。对严峻创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。一般不产生欣快感和药物依靠，亦不抑制呼吸，故临床广泛使用。

本类药物镇痛作用部位主要在外周，但也不排解局部通过中枢神经系统而发挥镇痛作用的可能性。组织炎症或损伤时，局部可产生和释放某些致痛物质，如缓激肽、PG和组胺等。缓激肽作用于痛觉感受器引起痛苦，PG除其本身有致痛作用外，还能提高痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性。因此，在炎症过程中，PG的释放对炎性痛苦起到了放大作用。由于解热镇痛抗炎药只能抑制PG的合成，因此只能缓解致痛物质引起的持续性钝痛（多为炎性痛苦），对直接刺激感觉神经末梢引起的锐痛无效。

3.抗炎作用

除苯胺类外，大多数NSAIDS都有抗炎作用，对掌握风湿性及类风湿性关节炎的病症有确定的疗效，但只是对症治疗，不能根治，也不能防止疾病的发展及并发症的发生。PG和缓激肽不仅是致痛物质，也是很强的致炎物质。极微量PGE2，皮内注射或静脉注射，均能引起炎症反响。炎症组织中也含有大量的PG.而且PG与缓激肽等物质还有协同作用。NSAIDS通过抑制PG合成而缓解炎症。

作用机制：NSAIDS的解热、镇痛和抗炎作用机制在于抑制合成前列腺素所必需的环加氧酶（COX），干扰PG合成。COX有两种同工酶——COX-1和COX-2.前者为构造型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，具有多种生理功能，如参加胃黏膜血流、胃黏液分泌的调整，爱护胃肠功能，参加血管舒缩、血小板聚拢及肾功能等的调整。后者为诱导型，由各种损伤性化学、物理和生物因子诱导其产生，进而增加PCs合成。当下丘脑PGE2增加时，使体温调定点上升，产热增加，散热削减，使体温上升。PGE2和PGF2α有轻度而长久的致痛作用，也使痛觉感受器增敏。NSAIDS对COX-2的抑制作用为其治疗作用的根底，而对COX-1的抑制作用则成为其不良反响的缘由。因而，药物对两型COX的选择性即成为对药物评价的一种重要的因素。

☆☆☆☆☆考点2：阿司匹林（乙酰水杨酸）

【药动学】阿司匹林口服后，小局部在胃、大局部在小肠汲取，在汲取过程中和汲取后，可被胃黏膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶快速水解成水杨酸，因此血浆中阿司匹林的浓度低，血浆t1/2短（约15min）。主要以水杨酸盐形式快速分布到全身组织，也可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。肝对水杨酸的代谢力量有限。口服小剂量阿司匹林（1g以下）时，其代谢按一级动力学进展，水杨酸血浆t1/2约2～3h；但当阿司匹林量大于1g时，水杨酸的代谢从一级动力学转变为零级动力学进展，水杨酸血浆t1/2延长为15～30h，水杨酸与血浆蛋白结合率高达80%～90%.主要在肝代谢，从尿排泄，尿液pH可明显影响水杨酸盐的排泄，碱性尿可促其排出。

【药理作用】

1.解热镇痛、抗炎抗风湿。具有较强的解热镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于缓解头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛和感冒发热等。抗炎抗风湿作用也较强，可使急性风湿热患者于24～48h内退热，关节红肿、痛苦缓解，血沉下降，全身病症改善。

2.抑制血栓形成。血栓形成与血小板聚拢有关。血栓素A2（TXA2）是强大的血小板释放ADP和血小板聚拢的诱导剂，而前列环素（PGI2）则抑制血小板的聚拢，是TXA2的生理拮抗剂。血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸形成PGH2，进而形成TXA2.血管内膜亦存在COX-1以及PGI2合成酶，亦能催化花生四烯酸形成PGH2，进而形成PGI2.阿司匹林能不行逆地抑制COX-1活性，干扰PGH2的生物合成，进而使血小板TXA2和血管内膜PGI2生成分别削减。由于血小板中的COX-1对阿司匹林的敏感性远高于血管内皮细胞中COX-1，所以小剂量的阿司匹林主要抑制血小板中的COX-1，削减TXA2的生成，而大剂量阿司匹林（0.3g）亦可明显抑制血管内皮细胞的环加氧酶，削减PGI2合成，降低或抵消小剂量阿司匹林的抗血栓形成作用，因此用于防止血栓形成宜用小剂量（每日口服40～80mg）。

【临床应用】

1.解热镇痛。用于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经以及感冒发热等。

2.抗炎抗风湿。用于掌握急性风湿热的疗效快速而的确，故也可用于鉴别诊断。对类风湿性关节炎亦可快速镇痛，消退关节炎症，减轻关节损伤，目前仍是首选药。但用于抗风湿痛时的剂量较大，需用至耐受剂量（成人一般为每日3～5g，分4次于饭后服）。

3.防止血栓形成。小剂量用于预防心脑血管病的发作，包括短暂脑缺血发作、脑血栓、冠心病、心肌梗死、偏头痛、人工心脏瓣膜或其他手术后的血栓形成、血栓闭塞性脉管炎等。

【不良反响】小剂量或短期应用不良反响较少，长期大量应用治疗风湿病则不良反响发生率较高。

1.胃肠道反响。最为常见。胃肠黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃肠黏膜有爱护作用。阿司匹林抑制COX-1，干扰PGs（主要为PGE2）合成，刺激胃黏膜，引起上腹不适，胃灼痛，甚至诱发或加重溃疡和出血。大剂量时可刺激延脑催吐化学感受区而引起恶心和呕吐，并可损伤胃黏膜，呈无痛性出血（每天失血3～8ml）。饭后服药，服用抗酸药或服用肠溶片，或与PGE2同服可减轻或避开胃肠反响。

2.凝血障碍。一般治疗量即可抑制血小板聚拢而延长出血的时间。长期或大剂量（5g/日以上）还可抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间，造成出血。可用维生素K预防。严峻肝功能损害，低凝血酶原血症，维生素K缺乏和血友病患者禁用本品。长期应用本品者手术前1周应停用。

3.过敏反响。少数患者可消失荨麻疹、血管神经性水肿，甚至过敏性休克。少数患者服用本品或其他NSAIDS后可诱发哮喘，称为“阿司匹林性哮喘“，它不是以抗原-抗体反响为根底的过敏反响，其发生缘由是由于本品抑制了花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶途径，PG合成受阻，对脂氧酶无抑制作用，可造成脂氧酶代谢产物白三烯等增多，导致支气管痉挛引发哮喘。β受体感动药对阿司匹林哮喘无明显疗效。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。

4.水杨酸反响。本品剂量过大可引起头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力减退等中毒病症，称为水杨酸反响，是水杨酸类中毒的表现。严峻者可消失谵妄、高热、大量出汗、脱水、过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。应马上停药，静脉滴入碳酸氢钠碱化尿液，加速水杨酸盐排泄。

5.瑞夷（Reye）综合征。极少数病毒感染伴发热的儿童或青年应用阿司匹林后消失严峻肝功能损害合并脑病，严峻者可致死。10岁左右儿童，患流感或水痘者忌用本品。

【药动学】对乙酰氨基酚口服易汲取，血浆药物浓度达峰时间为30～60min，t1/2为75～180min.可分布到全身组织，主要经肝脏代谢，形成葡萄糖醛酸或硫酸结合物形式从尿排出。

【药理作用】对乙酰氨基酚的解热镇痛作用缓和长久，强度与阿司匹林相像，但抗炎、抗风湿作用很弱，仅在超过镇痛剂量时才有肯定抗炎作用，其原因未明，有人认为炎症区域高浓度的过氧化物减弱了其抑制COX的作用。近年有报道认为，这可能与对乙酰氨基酚对中枢COX的抑制作用选择性相对较高有关。

【临床应用】临床用于解热镇痛。因无明显胃肠刺激，适合于不宜使用阿司匹林的头痛、发热病人。

【不良反响】治疗量不良反响较少，可引起恶心、呕吐。偶见皮肤黏膜过敏反响。过量（成人10～15g）可致急性中毒性肝坏死，严峻者可致昏迷甚至死亡。长期使用极少数人可致肾毒性，如肾*坏死和慢性间质性肾炎等。长期反复应用可致药物依靠。

【禁忌证】3岁以下儿童及新生儿肝肾功能发育不全者应慎用。

☆☆☆☆考点4：吡唑酮类

本类药物包括保泰松（布他酮）、羟基保泰松。

【药动学】保泰松口服汲取快速，98%与血浆蛋白结合，血浆t1/2长达50～65h.保泰松及其代谢产物主要经肾排泄。

【药理作用】本类药物的抗炎抗风湿作用较强，而解热镇痛作用较弱。较大剂量也可削减肾小管对尿酸盐的再汲取，促进尿酸排泄。

【临床应用】由于不良反响较多，发生率高，临床仅次选用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及急性痛风症。

【不良反响】有胃肠道反响、肝肾损害、水钠潴留、过敏反响、再生障碍性贫血、干扰甲状腺功能等。

☆☆☆☆☆考点5：吲哚美辛（消炎痛）

【药动学】口服汲取快速而完全，3h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率高达90%左右。主要经肝脏代谢，代谢物从尿、胆汁和粪便排泄，血浆t1/2通常为2～3h.

【药理作用】本品为强效非选择性COX抑制剂，因此有强大的抗炎、镇痛和解热作用，其作用为阿司匹林的20～30倍。

【临床应用】因不良反响发生率高且重，故不作为日常的解热镇痛药应用。临床可用于急慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性痛苦，也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等。

【不良反响】不良反响发生率达30%～50%，约20%患者不能耐受，必需停药。常见的有恶心，呕吐，腹痛，腹泻，加重或诱发溃疡，甚至出血。宜饭后服用。前额痛、眩晕等中枢神经系统不良反响发生频率高，如持续头痛应停药。偶见粒细胞削减、再生障碍性贫血、黄疸和转氨酶上升等。少数人可引起皮疹、哮喘。与阿司匹林有穿插过敏性。

【禁忌证】溃疡病、震颤麻痹、精神病、癫痫、支气管哮喘、肾功能不良及孕妇禁用。儿童慎用。

灭酸类药物有甲芬那酸、氯芬那酸（氯灭酸）和双氯芬酸等，作用、用途、不良反响与吲哚美辛相像。其中双氯芬酸抗炎作用。

☆☆☆考点6：布洛芬（芬必得，芬尼康，雅维）

【药动学】口服汲取快速，1～2h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率高达99%，可缓慢地进入滑腔膜，并在此保持高浓度。99%以代谢物形式自尿排出。血浆t1/2约为2h.

【药理作用】是有效的PG合成酶抑制剂，具有解热镇痛及抗炎作用。其抗炎、镇痛、解热作用比阿司匹林、保泰松或对乙酰氨基酸强。

【临床应用】用于扭伤、劳损、下腰痛苦、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎，以及牙痛和术后痛苦、类风湿性关节炎、骨关节炎等病。

【不良反响】偶见视力模糊及中毒性弱视，消失时应马上停药。长期大量服用亦可引起胃肠道反响。

【禁忌证】胃与十二指肠溃疡患者慎用。

☆考点7：尼美舒利（美舒宁）

【药动学】口服后汲取快速、完全，血浆蛋白结合率高达99%，t1/2为2～3h.

【药理作用】本品具有较高的选择性抑制COX-2的作用，因而其抗炎作用强而副作用较小。尼美舒利在体内的抗炎作用是消炎痛的3倍，但