再谈口服降糖药的安全性

再谈口服降糖药的安全性第一页，共四十六页，编辑于2023年，星期五主要内容关注药物治疗的有效性和安全性谈口服降糖药治疗的安全性

-低血糖安全性

-肾脏安全性

-心血管安全性

-肿瘤安全性关注药物治疗的有效性和安全性心血管风险口服降糖药治疗肿瘤风险低血糖风险肾脏安全性第二页，共四十六页，编辑于2023年，星期五药物治疗的目的？第三页，共四十六页，编辑于2023年，星期五全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用药所致。——WHO药品安全问题是患者死亡的重要原因之一1.LazarouJ,etal.JAMA1998,279:1200.2.国家食品药品监督管理局官方数据3.杨建哲等.延安大学学报（医学科学版）,2006;4:79.ADR：不良反应不良反应住院患者ADR死亡率0.32%1每年致死性ADR超过1万例1

居人口死亡原因排名第4位1ADR中处方药占97.4%2每年因不良反应入院250万3每年因不良反应死亡19.3万3美国中国第四页，共四十六页，编辑于2023年，星期五药物不良反应是人类健康的巨大威胁龙胆泻肝丸肾毒性反应停海豹儿PPA颅内出血已烯雌酚少女阴道癌严重不良反应事件第五页，共四十六页，编辑于2023年，星期五我国药品安全问题应受到重视2006年国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应病例报告近37万份，全国每百万人口平均药品不良反应病例报告284份。中国国家食品与药品监督管理局官方网站第六页，共四十六页，编辑于2023年，星期五药物治疗必须兼顾

有效性和安全性有效性安全性第七页，共四十六页，编辑于2023年，星期五诺和龙全面控制血糖1SheehanMT,etal.,ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.,AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335HbA1cFPGPPG3.7-7.2mmol/L21.8-3.9mmol/L21.5-2.0%1较基线下降值诺和龙®

显著降低HbA1c的同时

有效控制餐后及空腹血糖（与基线相比）第八页，共四十六页，编辑于2023年，星期五在中国人群中进行的3705研究：

瑞格列奈有效降低HbA1c诺和龙与基线相比，P＜0.05与基线相比，P＜0.0510.73*6.68024681012baselineRepchangeinHbA1c(%)诺和龙联合二甲双胍HbA1c=7%HbA1c=6.5%下降4.05%下降4.51%10.91024681012baselineRep+MetchangeinHbA1c(%)*6.4第九页，共四十六页，编辑于2023年，星期五主要内容关注药物治疗的有效性和安全性谈口服降糖药治疗的安全性

-低血糖安全性

-肾脏安全性

-心血管安全性

-肿瘤安全性心血管风险口服降糖药治疗肿瘤风险低血糖风险肾脏安全性第十页，共四十六页，编辑于2023年，星期五在2型糖尿病的治疗中：

低血糖无法回避，是达标的最大障碍1.数据来源：ADA2008年会2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.1第十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期五

VADT证实：

低血糖是心血管风险和死亡的预测因素0246810121416

RRP值

1.0080.0400

（1.029，3.432）

3.726

0.0117

（1.340，10.366）

6.370

0.0001

（2.570，15.790）主要终点CVD死亡全因死亡严重低血糖对主要终点、心血管死亡及全因死亡的预测结果汇总有利不利注：主要终点为发生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病干预治疗或周围血管病和心血管死亡。Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39第十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期五“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”——PhilpECryerProf.PhilpECryer

CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1910.第十三页，共四十六页，编辑于2023年，星期五诺和龙严重低血糖发生率较

磺脲类药物减少约60%NattrassandLauritzen.InternationalJournalofObesity(2000)24,Suppl3,S21±S31对4项为期一年的双盲、比较研究进行荟萃分析00.511.522.533.54低血糖发生率（%）*诺和龙®vs.磺脲类:p<0.03诺和龙®

格列本脲格列齐特格列吡嗪磺脲类汇总

*第十四页，共四十六页，编辑于2023年，星期五诺和龙严重低血糖罕见20%使用诺和龙®5985人49人次发生低血糖事件5人次严重低血糖大型德国研究发现，5985例2型糖尿病患者，只有49人次的低血糖事件发生0.8%，而严重低血糖罕见RLandgrafetal.InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.第十五页，共四十六页，编辑于2023年，星期五诺和龙

治疗后担心低血糖的患者显著减少RLandgrafetal.InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.担心低血糖的患者比例诺和龙治疗前诺和龙治疗后38%10%10%20%30%40%0%第十六页，共四十六页，编辑于2023年，星期五主要内容关注药物治疗的有效性和安全性谈口服降糖药治疗的安全性

-低血糖安全性

-肾脏安全性

-心血管安全性

-肿瘤安全性心血管风险口服降糖药治疗肿瘤风险低血糖风险肾脏安全性第十七页，共四十六页，编辑于2023年，星期五肾功能随年龄增加而减退301医院老年内分泌科住院病人资料第十八页，共四十六页，编辑于2023年，星期五肾脏损害的2型糖尿病患者对OHA的顾虑药物蓄积肾功能受损排泄延缓药物经肾排泄的比例大半衰期/清除时间长肾毒性……药物特性患者特性低血糖增加、高血糖难以控制、药物不良反应增加、诱发急性并发症等第十九页，共四十六页，编辑于2023年，星期五肾功减退增加低血糖发生风险MoenMF,etal.ClinJAmSocNephrol2009;4:1121–1127.血糖<50mg/dl50<血糖<60mg/dl60≤血糖<70mg/dl+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DMRef:-CKD,-DM相对风险比所有P<0.0001,(95%CI)第二十页，共四十六页，编辑于2023年，星期五诺和龙卓越的肾脏安全性HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891结论：在继续使用研究前降糖药的导入期内，低血糖患者比例随肾功能严重程度而增加（P=0.007）；而在不同肾功能损害患者，使用诺和龙维持治疗不显著增加低血糖发生率，且低血糖发生率和肾脏损害程度不显著相关（P=0.074）低血糖的发生率（%）第二十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期五诺和龙®

无肾功能不全禁忌症参考FDA/EMEA/SFDA批准的药品说明书第二十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期五主要内容关注药物治疗的有效性和安全性谈口服降糖药治疗的安全性

-低血糖安全性

-肾脏安全性

-心血管安全性

-肿瘤安全性心血管风险口服降糖药治疗肿瘤风险低血糖风险肾脏安全性第二十三页，共四十六页，编辑于2023年，星期五2010年“文迪雅”事件引发对降糖药物心血管安全性的关注2000年上市；2006年全球服用文迪雅患者超过600万2007年5月21日，StevenE.Nissen在NEJM发表文章，结果提示：“文迪雅显著增加心肌梗死危险（RR1.43，P=0.03），增加心血管疾病所引起的死亡危险。”2010年9月24日，FDA与EMA同时发表声明严格限制文迪雅使用不在新病人中处方文迪雅2010年10月16日，SFDA发布药物不良反应通报，提出需要警惕罗格列酮的心血管系统的不良反应第二十四页，共四十六页，编辑于2023年，星期五瑞格列奈可显著降低心血管危险因子水平诺和龙在改善餐后2h的代谢、凝血和氧化应激方面显著优于格列美脲RizzoMR,etal.Repaglinidehasmorebeneficialeffectoncardiovascularriskfactorsthanglimepiride:datafrommeal-teststudy.DiabetesMetab.2005;31:255-260.第二十五页，共四十六页，编辑于2023年，星期五瑞格列奈可减退颈动脉内膜中层厚度使用诺和龙®良好地控制餐后血糖，可改善动脉粥样硬化的发生及发展服药前服药后颈动脉内膜中层厚度（mm)01.0服药前服药后诺和龙®格列本脲＊P<0.05＊EspositoK,etal.,RegressionofcarotidatherosclerosisbycontrolofpostprandialhyperglycemiainType2DiabetesMellitus.Circulation.2004;110:214-219第二十六页，共四十六页，编辑于2023年，星期五评估心血管死亡风险的丹麦研究：

瑞格列奈具有心血管保护的趋势SchrammKT,etal.,Differencesinriskofcardiovasculardeathaccordingtotypeoforalglucose-loweringtherapyinpatientswithdiabetes:nationwidestudy.69thADA.OralPresentation.第二十七页，共四十六页，编辑于2023年，星期五主要内容关注药物治疗的有效性和安全性谈口服降糖药治疗的安全性

-低血糖安全性

-肾脏安全性

-心血管安全性

-肿瘤安全性心血管风险口服降糖药治疗肿瘤风险低血糖风险肾脏安全性

Ahottopic！第二十八页，共四十六页，编辑于2023年，星期五糖尿病&肿瘤风险荟萃分析,2005-2007EASDWebsite胰腺癌结直肠癌膀胱癌前列腺癌乳腺癌子宫内膜癌第二十九页，共四十六页，编辑于2023年，星期五ADA-ACS共识

糖尿病与癌症风险可能的生物学联系糖尿病与癌症并无因果关联，但糖尿病的某些生物学机制可能影响肿瘤的进展：如高血糖、慢性炎症等近年来一些研究提示糖尿病治疗如甘精胰岛素或口服降糖药可能增加特定肿瘤风险，引起业内关注GiovannucciEetal.DiabetesCare2010,33：1674-1685第三十页，共四十六页，编辑于2023年，星期五“艾可拓事件”2011年6月13日法国宣布：暂停使用含吡格列酮的药物（包括艾可拓及其合剂）德国随后宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物EMA表示会继续关注含吡格列酮的药物的安全性，并在随后发表声明。6月15日FDA网站发文：吡格列酮（艾可拓）使用超过1年可能增加膀胱癌的发生，要求武田公司将此警告增加至艾可拓说明书中。第三十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期五吡格列酮（艾可拓）噻唑唍二酮类，日本Takeda公司生产，1999年上市FDA：在吡格列酮临床前动物实验中，研究人员发现实验大鼠在接受吡格列酮而血药浓度达到临床用药血药浓度水平时，会罹患膀胱癌

说明书中“毒理研究”部分注明：对大鼠及小鼠进行管饲法口服用药24个月的试验，在雄性大白鼠≥3.6mg/kg/日组中，出现膀胱肿瘤FDA2010年9月17日药品安全警报艾可拓中文说明书第三十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期五EASDWebsitePROActive研究：

与安慰剂相比，吡格列酮增加膀胱癌发生AdaptedfromDormandyetal.Lancet200516/1515/1214/63/11结肠肺膀胱乳腺吡格列酮安慰剂第三十三页，共四十六页，编辑于2023年，星期五一项为期十年的观察性队列研究和巢式病例对照研究。入组超过40岁的糖尿病患者（排除之前已患有膀胱癌或者随访六个月内患膀胱癌者）队列总计包括193,099名糖尿病患者主要研究终点新确诊的膀胱癌事件，暴露药物为吡格列酮，用药量、用药时间以及潜在的混杂因素也被包含在研究中JamesD,etal.DiabetesCare.2011;34:916-22第三十四页，共四十六页，编辑于2023年，星期五五年中期分析结果

随着用药剂量及时间的增加，膀胱癌风险上升JamesD,etal.DiabetesCare.2011;34:916-22膀胱癌发生率中位（范围）（每100,000人年）HR（95％CI）校正年龄、性别后作为对照从未使用吡格列酮使用吡格列酮治疗开始使用吡格列酮的时间（月）使用吡格列酮治疗的时间（月）第三十五页，共四十六页，编辑于2023年，星期五最近的一些研究结果一项在法国做的回顾性研究：N＝1.5million,糖尿病患者,长达4年的随访(2006-2009).研究结果：服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比，膀胱癌的患病风险明显增加(HR1.22;95%CI1.03to1.43).

第三十六页，共四十六页，编辑于2023年，星期五ADA、ACS共识

列奈类药物与肿瘤

目前为止，无任何证据提示格列奈类药物与肿瘤风险相关诺和龙

【药理毒理】：临床前安全性数据根据传统的安全性药理学试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验和致癌可能性试验，临床前数据没有显示对人体有特殊危害。GiovannucciEetal.DiabetesCare2010,33：1674-1685诺和龙说明书第三十七页，共四十六页，编辑于2023年，星期五总结糖尿病治疗在关注疗效同时，必须关注药物安全性口服降糖药物的安全绝不止一面：

-应包含降低低血糖风险、

-肾脏安全性稿

-减少心血管风险

-关注药物的肿瘤风险瑞格列奈（诺和龙）临床研究显示低血糖风险更低肾脏安全性高具有心血管保护趋势无肿瘤风险顾虑第三十八页，共四十六页，编辑于2023年，星期五FDA于2011年6月15日发表通告：

谨慎使用吡格列酮，关注其肿瘤风险在膀胱癌患者中禁用艾可拓（吡格列酮）在有膀胱癌病史的患者中慎用吡格列酮除考虑吡格列酮的降糖效益外，同时要关注其可能导致的癌症复发的风险。第三十九页，共四十六页，编辑于2023年，星期五建议问题您如何看待吡格列酮事件？此事件是否会影响您对口服降糖药的处方？您是否认同诺和龙的心血管保护趋势（作用）？第四十页，共四十六页，编辑于2023年，星期五Atlast！利拉鲁肽的简单介绍利拉鲁肽（诺和力）更具优势的肠促胰岛素治疗药物第四十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期五利拉鲁肽：人GLP-1类似物

保持高度同源性Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用>24小时26第四十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期五*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009与艾塞那肽相比，利拉鲁肽

药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10µgBID箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间(h)0246810***12141618202224利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度(pmol/L)第四十三页，共四十六页，编辑于202