人类染色体与染色体病

人类染色体与染色体病第一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五一、染色质(chromatin)和染色体(chromosome)染色质：是指间期细胞核内能被碱性染料染色的物质，由DNA、组蛋白，非组蛋白及少量RNA组成的复合体，是间期遗传物质在细胞内的存在形式。分为常染色质（euchromatin）和异染色质（heterochromatin）。染色体（chromosome）：是遗传物质(基因)的载体。它由染色质通过多级螺旋包装形成。第一节人类染色体的基本特征第二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五结构异染色质兼性异染色质第三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五

性染色质(sexchromatin)专指间期细胞核中性染色体的异染色质部分显示出来的特殊结构。包括X染色质（X-chromatin）和Y染色质（Y-chromatin）。第四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五

Lyon假说（1961）1、剂量补偿：女性有两条X染色体，但只有一条有转录活性，另一条失活，并在间期细胞核中螺旋化呈异固缩状态，形成X-染色质；2、失活发生在胚胎早期：胚胎发育的第16天左右；3、随机失活：失活的X染色体，可以是来自父方，也可以来自母方；4、失活是永久的和克隆式繁殖的：一旦细胞内特定的X染色体失活，由其增殖的所有子代细胞也总是这条X染色体失活。第五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五XIST（inactivespecifictranscripts）X染色质失活的分子机制第六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五从染色质到染色体1.一级结构：核小体是染色质的基本组成单位，为染色质的一级结构，10nm。球状组蛋白核心H4DNA双螺旋(146bp、1.75圈）H3H4H3H2AH2AH2BH2BH4H3H3H4H2AH2AH2BH2B10nm连接DNA（50-60bp）

H1

H1核小体核心部连接部DNA分子：146bp、1.75圈组蛋白：2（H2A、H2B、H3、H4）组蛋白：H1DNA分子：50—60bp八聚体核小体将DNA分子长度压缩1/7。第八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五10nm2.二级结构：螺旋管是染色质的二级结构，6个核小体缠绕一圈形成的中空性管.外30nm;内10nm,组蛋白H1位于螺旋管内侧。将串珠状小体长度压缩5/6；DNA分子长度压缩1/42，螺旋管即为30nm的染色质纤维。内10nm外30nm组蛋白第九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五3.三级结构：超螺旋管为染色质的三级结构，它是由螺旋管进一步盘曲而形成。将螺旋管长度压缩39/40。4.四级结构：超螺旋管进一步折叠又被压缩4/5~5/6成为四级结构—染色单体。（DNA分子长度压缩至1/800~1/10000）。袢环模型（loopmodel）染色体支架（非组蛋白）袢环（30nm螺旋管）123456789101112131415161718微带总长520nm30000~100000万个bp一条染色单体约有106个微带。染色单体着丝点着丝点丝第十页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五二、人类染色体的数目、结构和形态(二)中期染色体的形态结构染色单体次缢痕短臂（p）长臂（q）随体端粒（异染色质区，TTAGGG）主缢痕（初级缢痕）常染色质区随体柄(次级缢痕，构成NOR)(一)人类染色体的数目：2n=46第十一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五染色体的四种类型：1/2~5/8中央着丝粒染色体5/8~7/8亚中着丝粒染色体近端着丝粒染色体中部亚中部近端部端部

7/8~末端处端着丝粒染色体第十二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五三、性染色体与性别决定第十三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五性别决定机制Y染色体X染色体假常染色体区SRY基因ZFY锌指结构H-Y抗原基因异染色质区AR基因XICRPS4XG6PD红绿色盲血友病78个基因1098基因性别决定区Y基因（SRY基因）：睾丸决定因子（TDF）控制性腺原基向睾丸方向分化第十四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第二节染色体分组、核型与显带技术一、染色体的研究方法（一）染色体标本的制作取材—低渗处理—固定—染色—观察（二）染色体显带技术取材—低渗处理—固定—预处理—染色—观察第十五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五二、染色体核型正常女性：46，XX正常男性：46，XY第十六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（一）人类染色体非显带核型根据人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN），根据染色体的形态、大小和着丝粒的位置将染色体分为七组：

A组：1～3，大B组：4、5大

C组：6～12+X中D组：13～15中

E组：16～18，小，F组：19、20，小

G组：21、22+Y，最小第十七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五非显带染色体核型第十八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五pq1p31654321213211212345121234（二）人类染色体显带核型用特殊的染色方法使染色体沿其长轴显示出明暗交替或染色深浅不同的横纹——带3211234第十九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五Q显带：Q显带用荧光染料芥子喹吖因（QM）或盐酸喹吖因（QH）对染色体标本进行染色，然后在荧光显微镜下进行观察。常见带型的类型、特点及临床应用缺点：Q带保存时间短，而且需要在荧光显微镜下进行观察，因而，限制了Q显带技术的应用第二十页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五G显带：标本经胰蛋白酶处理后，应用Giemsa染色，镜检、分析,显示深染和浅染相间的带纹。优点：长期保存、光学显微镜下观察，是目前进行染色体分析的常规带型。第二十一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五R显带：所显示的带纹与G带的深、浅带带纹正好相反，故称为R带（reversedband）第二十二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五C显带：专门显示着丝粒的显带技术。C显带也可使第1、9、16号和Y染色体长臂的异染色质区染色第二十三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五T显带（Tbanding）：专门显示染色体端粒的显带技术，用来分析染色体端粒。

N显带（Nbanding）：专门显示随体以及核仁组织区的显带技术。第二十四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（三）G显带染色体的识别第二十五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五高分辨显带染色体采用细胞同步化方法和改进的显带技术，获得细胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到带纹更多的染色体，能显示550-850条带，甚至2000条带以上。第二十六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第二十七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五染色体分辨显带细分的表示法

第二十八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（三）分子细胞遗传学技术

1.荧光原位杂交

(fluorescenceinsituhybridization,FISH）

1986年Pankel在原位杂交基础上，用荧光素取代放射性同位素标记探针。可以精确地把某一特定DNA片段定位到染色体的特定区带上。第二十九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五利用FISH技术诊断Down综合征图示：利用21号染色体特异性探针对一位高龄妊娠妇女进行产前诊断，未培养的羊水细胞进行荧光原位杂交,显示所检测的细胞均有3个杂交信号,经选择性人工流产后确诊为Down综合征患儿。第三十页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五

2、染色体涂染

（chromosomepainting）第三十一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五3.比较基因组杂交（CGH）

（comparativegenomichybridization）第三十二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（四）人类染色体的多态性

chromosomepolymorphism定义：正常个体间存在各种染色体恒定微小差异，包括结构、带纹宽窄和着色强度等。Y染色体的长度变异（种族差异）D、G组近端着丝粒染色体的短臂、随体以及随体柄部的次级缢痕区的变异第1、9和16号染色体次缢痕带型第三十三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第九章染色体畸变（chromosmeaberration）第三十四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第一节染色体畸变类型及发生原因在某些因素的影响下，使染色体数目和形态结构发生改变，称为染色体畸变。染色体数目异常染色体结构畸变整倍体改变非整倍体改变嵌合体缺失倒位易位重复环状染色体双着丝粒染色体第三十五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五染色体畸变发生的原因化学因素物理因素生物因素母亲年龄第三十六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第二节染色体数目异常及其产生机制

chromosomenumericalaberration

一、整倍体(euploid)改变

体细胞中染色体的数目变化是单倍体（n）的整数倍。单倍体三倍体四倍体多倍体等第三十七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五三倍体核型:69,XXX

第三十八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（一）三倍体（triploid）形成原因

1、双雄受精（diandry）2、双雌受精（digyny）

3、减数分裂错误产生2n的配子第三十九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（二）四倍体形成原因1、核内复制(endoreduplication)：细胞有丝分裂时，染色体复制两次，结果每条染色体包含有四条染色单体，肿瘤细胞中可见。第四十页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五

2、核内有丝分裂(endomitosis)：染色体正常复制，但细胞并没有分裂，导致四倍体产生。第四十一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五二、非整倍性（aneuploidy）改变少数几条染色体的增减染色体数少于46条

亚二倍体（hypodiploid）染色体数多于46条超二倍体（hyperdiploid）（一）亚二倍体（典型代表：单体型monosomy）

某号染色体少一条，2n-1常染色体单体型,后果严重,致死、流产性染色体单体型，对个体危害相对小常见45,X第四十二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（二）超二倍体（典型代表：三体型trisomy）

某号染色体增加一条2n+1常见21、18、13三体染色体三体型较大染色体三体型难以存活——流产三体型较单体型存活能力强。X三体型和X单体型相比，疾病的严重程度相对较轻。多体型（polysomy）指细胞中某号染色体具有四条或四条以上。临床仅见性染色体多体型的个体，如：48，XXXX第四十三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五三、非整倍体的产生机制（一）染色体不分离××三体型单体型第一次减数分裂不分离染色体不分离染色体丢失

n+1n+1n-1n-1同源染色体不分离第四十四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五×三体型第二次减数分裂不分离n+1n-1nn姐妹染色单体不分离第四十五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五有丝分裂不分离(受精后),造成嵌合体464646454746,XX(XY)/47,XX(XY),+21一个个体内存在两种或两种以上不同核型的细胞系，称为嵌合体。464646第四十六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（二）染色体丢失（chromosomelose）

着丝粒未与纺锤丝相连行动迟缓、发生后期延迟有丝分裂时第四十七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五受精卵核型：45，X/46，XX着丝粒未与纺锤丝相连46XX中期后期46XXX

45第四十八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五45，X46，XX行动迟缓、发生后期延迟XX第四十九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五

染色体结构畸变发生的基础就是断裂（breakage），断裂后在重新连接(rejoin)时发生了错误，导致染色体部分结构改变。也称为染色体重排（chromosomalrearrangement）第三节染色体结构畸变及其产生机制

chromosomestructuralaberration第五十页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五

简式：46，XX，del（1）（q21）畸变符号染色体总数性染色体组成畸变染色体号断裂点q21表示方法有两种简式详式

简式：在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示

一、染色体结构畸变的描述方法第五十一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五缺失（deletion，del）

重复（duplication，dup）倒位（inversion，inv）

易位（translocation，t）环状染色体（ringchromosome，r）双着丝粒染色体(dicentricchromosome，dic）等臂染色体（isochromosome，i）二、染色体结构畸变的类型及其产生机制第五十二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（一）缺失（deletion，del）12345675123467中间缺失1234567末端缺失第五十三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五病例5p-综合征（猫叫综合征）临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下核型：46,XX(XY),del(5)(p15)第五十四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第五十五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第五十六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五12345671234567（二）重复（duplication，dup）1234567123456712345675123467第五十七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第五十八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五1234567臂内倒位（paracentricinversion）（三）倒位（inversion，inv）123456756565656565665第五十九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五臂间倒位（pericentricinversion）1234567123456734124356734343434第六十页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第六十一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五RAB1234567（四）易位（translocation，t）相互易位

RAB12345677B两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生的染色体。第六十二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五相互易位第六十三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第六十四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation，rob）

两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。第六十五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第六十六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（五）环状染色体（ringchromosome，r）第六十七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五环状染色体第六十八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第六十九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（六）双着丝粒染色体(dicentricchromosome，dic)

第七十页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第七十一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五ppqq（七）等臂染色体（isochromosome，i）ppqq着丝点横裂ppqq第七十二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第七十三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第十三章染色体病

chromosomaldisorder

第七十四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五异常核型50%2%0.625%

（总计）第一节染色体病发病概况

异常类型早期自发流产孕妇>35周岁活产儿数目异常96%85%60%结构异常平衡—10%30%结构异常不平衡4%5%10%第七十五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五是由于1～22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。约占染色体病的2/3。发病无性别差异。共同的发病机制是基因组失衡。常染色体病的共同特征（三联征）：

多发畸形；智力低下、发育迟缓；特殊皮纹

第二节常染色体病

autosomaldisease第七十六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五一、Down综合征（21三体综合征）1866年，英国医生LangdonDown

首先描述该病的体征，以其名命名，故称Downsyndrome。第七十七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第七十八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（1）发病率：1/800，1.25‰，以10亿人口计，1.25‰x10亿=125万。（2）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸舌，流涎水，缺乏抽象的思维能力，只会发单音节。常伴有四肢、五官、内脏等方面的异常。50%患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原因；白血病的发病率高于常人20倍；易感染。主要临床特征第七十九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五皮肤纹理变异：通贯手，∠atd60～700

，指纹，趾纹胫侧弓型纹。实验室检查：SOD-1酶活性增加50%。第八十页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五核型分析第八十一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五（一）游离型（21三体型、标准型）47，XX（XY），+21。占本病的92.5%，绝大多数与父母核型无关。（二）易位型46，XX（XY），-14，+t（14q21q）。约占本病的5%，最常见的是D/G易位。（三）嵌合型46，XX（XY）/47，XX（XY），+21Down综合症的遗传分型第八十二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五原因（遗传学）1）减数分裂不分离母源性95%2）卵裂（mitosis）过程中不分离——嵌合体3）双亲之一是平衡易位携带者，核型为：45，XX（XY），-14，-21，+t（14q；21q）第八十三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五多发生在第一次减数分裂不分离第八十四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第八十五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第八十六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五46，XY，-14，+t（14q21q）第八十七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五Down综合症发生的分子机制第八十八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五１、胎儿染色体检查２、孕妇血清标记物检查由于许多21－三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。血清标记物为:AFP(甲胎蛋白)UE3(雌三醇)HCG(绒毛膜促性腺激素)

三联筛查检出率为48%-83%。假阳性率为5%。３、引物原位扩增(PRINS)Down综合症的诊断第八十九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第九十页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第九十一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第九十二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第九十三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第九十四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第九十五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五二、18三体综合征（Edwards综合征）临床表现：呈特殊握拳姿势（第3指和第4指紧贴掌心，第2指和第5指叠放其上）；头面部畸形，小颌、低位耳、有一凸出的枕骨；心脏畸形，常为室间隔缺损、动脉导管未闭；胸骨短，船型足，发育迟缓，智力低下等。核型：47,XX(XY),+18

80%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位。第九十六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第九十七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第九十八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第九十九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五三、13三体综合征（Patau综合征）临床表现：发育畸形，较21三体和18三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。

核型：47,XX(XY),+1380%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。第一百页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第一百零一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五四、5p-综合征（猫叫综合征）临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(p15)

80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。

第一百零二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第一百零三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第一百零四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五由性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。部分患者到青春期因第二性征发育时才显现出症状。性染色体病的共同特征：

性征发育不全或畸形、智力较低。

第三节性染色体病

sexchromosomaldisease第一百零五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五一、先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）发生率约占男性的1/1000～1/500；

身高180cm以上男性中占1/260；在精神病患者中达1/100；不育男性中1/10。

第一百零六页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五核型：47，XXY

本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲形成精子时第一次减数分裂染色体不分离所致。

第一百零七页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五临床表现

阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。第一百零八页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五二、先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）

核型:45,X发病率占女婴中为1/5000在自发流产中占18-20%。45，X纯合型发生原因主要是父亲在减数分裂Ⅰ时XY不分离，形成0型精子受精所致。

第一百零九页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五临床表现：

性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。

55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常，嵌合型表现轻者可生育。第一百一十页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第一百一十一页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五染色质检查：X染色质和Y染色质均阴性45，X第一百一十二页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五三、XYY综合征

1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47,XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。

临床表现：表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。

第一百一十三页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五47，XYY第一百一十四页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五第一百一十五页，共一百二十五页，编辑于2023年，星期五四、多X综合征1959年Jacob首先发现一例47,XXX女性，称为“超雌”综合征。发病率占女婴中为1/10