使用聚维酮碘的普通感冒的治疗和预防

2PAGE22PAGE2CN106794198A权 利 要 求 书 1/2页CN106794198A1010％w/v且低于约2的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合是普通感冒的病原体或潜在病原体0且小于约2的聚维酮碘(PVP-I)，并且其中至少50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。量的药物制剂施用至人类受试者鼻道0且小于约2w/v的聚维酮碘(50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合4量的药物制剂施用至人类受试者鼻道010％w/v且小于约25％w/v的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结括在环境温度将有效量的药物制剂施用至所述受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度大010％w/v且小于约2的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I不与脂COPD0w/v且小于约2的聚维酮碘(PVP-I50％PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合7010％w/v且小于约2的聚维酮碘(PVP-I且其中至少50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合度大于010％w/v且小于约2的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I不与1至8PVP-I01。1至9PVP-I00。CN106794198A权 利 要 求 书 2/2页CN106794198A111至10PVP-I00。1至1170％的PVP-I不与脂质体或1至1280％的PVP-I不与脂质体或14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中至少90％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。1至141至151至12次。17116中任一项所述的方法，其中在每次施用所述制剂时，将约0.05mL至约1.0mL的所述药物制剂施用于所述人类受试者的每个鼻孔。1至171至183211至201至211至222423说明书CN106794198A1/27说明书CN106794198A1/274PAGE44PAGE4使用聚维酮碘的普通感冒的治疗和预防技术领域[0001]本发明涉及使用包含广谱抗微生物剂聚维酮碘的局部制剂治疗和预防普通感冒及其后遗症的方法。背景技术]URI)和下呼吸道感染(LRI00]RIURIA族链球菌属的细菌引起]具有非常高2至310次感10180亿至多211经济影响估计每年可能超过200OTC[0005]此外，存在抗生素抗性的间接成本，抗生素抗性部分地由初级保健医生针对感冒过度地开具抗生素的处方所导致]]有风险说明书CN106794198A2/27说明书CN106794198A2/275PAGE55PAGE5COPD]尽管存在所有这些对于有效治疗或预防普通感冒的重要的医药、经济和社会需]URI或LRIURI或LRI并且在本文中被定义为感冒的继发性并发症或后遗症]72的感冒在原因方面是非特异HRV100个血清型的HRVrespiratorysyncytialvirus)(RSV200个尽管存在潜在的感染原因的范围aches的群体定义了通常称为感00] 普通感冒作为鼻道内细胞感染而开始因为该领域的大多数研究集中在HRVHRV感冒的临床理已比其他病毒感冒更好地被表征尽管通常假定大多数病毒性感冒的理学类似对于HRV感冒一旦细胞被感染病毒在细胞内迅速繁殖并且在8-10时后引起胞发并且大量感染性后代毒释放到以感染其他以播感的鼻中。由感染引起的细胞损伤触发局部细胞防御机制包括认为直接引起打喷嚏流涕(rhinorrhoea)充血喉痛咳嗽的化学缓激的释放这些被称为普通感冒部症。除了这些非特异性细胞防御之外RNA全身症说明书CN106794198A3/27说明书CN106794198A3/276PAGE66PAGE6这些局部和全身症的群体表综合征其是被称为感冒的临床状的特征并且定义所述临床状况普通感冒综合征状的组成严重程度时间以根据个体的潜在健康状况预先存的状况例免疫缺陷或哮)而在个体之间同也以在一感染的病毒和一种之间变化病毒原因的多样性范围以及影响范围从相对轻微到严以及在某些况下这感的致命果对本领的抗毒药物开已经提出了重大战。一旦受试者感染感冒的症状在鼻中的初始感染后24-36时开始出现并且通常从开的时间起持续8-9天感冒的前4-5天间产生大的感染性病毒并且以在鼻粘液中检到鼻粘液被认为是传播疾的主要载体传播如下发生通过咳嗽打喷嚏间的气雾化或通过与其他人喷然吸入载有病的气雾颗粒或接触受污的手或表面在感冒的前几天产生的大量的鼻粘液增加了病毒从经感染的个体的脱落从而增加了传播过程的效率此外研究已经表明即使在所有症状消失之后来自感冒的病毒脱落shedding)以继以水持续2-3。200种不断发展的不同病毒引起]AIDS的人免疫缺陷病毒(HIV毒(HSV200已经进行了多年的许多尝试来开发抗病毒剂作为普通感冒的可能治疗HRV)是普通感冒的主要病原体所有抗病毒药物开发的焦点。现在已知存在属于肠道病毒属(EV)和小核糖核酸病毒Picornavirda)科的三种HRV种ABCHRV所有针对普通感冒的现代药物发现和开发发生在20世纪80年代和21HRVAtonetimeorotherduringthisperiodHRV2000计划已经被暂停或放弃。一个例外是药物普来可那立(pleconarilViropharma21Pleconaril属于抗病毒剂的衣壳粘合剂(capsidbinder报道其它衣壳粘合剂干扰HRV与细胞上的ICAM-1受体的结合，也防止病毒进入细胞。Viropharma的2002年新药申请(NDA)获得FDA咨询委员会的反对批准的一致投票IIIP450说明书CN106794198A4/27说明书CN106794198A4/277PAGE77PAGE7iroaa放弃lecoarilR00]HRV特异性抗病毒剂的另一个限制是它们最多仅靶向所有感冒的一除了这些HRVHRV，]染可能已经进行了24-363或4][0024]总之，有效治疗的发现和开发中存在巨大的技术挑战，因此尽管对于可能的治疗002])症状的严重性和/或(2常采用称为总症状评分(composite)的TSSordinalseverityscale解的时间(TAI的时间。除了这些症状相关的量度之外在受试者被故意感染感冒病毒通常是HRV)的研究中以量感染后同时间存的病毒载量作为任何干预在普通感冒中的效的另一个重要量度这通常通以下来进行使拭子或鼻洗涤物对鼻中的粘液进行取样并使诸如胞培养或定聚合酶式反应的技术检存的的量或浓。00] 在任何感冒疗法的评估中的其它潜在重的临床终点包以下的程度)所述说明书CN106794198A5/27说明书CN106794198A5/278PAGE88PAGE8)所述任何感冒疗法降低危险个体中严重的LRI和疾病恶化的发生率或严重性]在呼吸道疾病管理领域中尚未尝试通过将广谱化学消毒剂类型药剂施用于鼻道PVP-I。]聚维酮碘(PVP-I)是已知快速灭活病毒的广谱局部杀微生物剂PVP-I物载体释放的游离碘的浓度有关PVP-I溶液中通常小于30ppm抗微生物作用的效力同时避免传统碘溶液的碘相关的刺痛LugolPVP-I03]因为游离碘的氧化效应是有效的PVP-I没有显示出30Satomura等PreventionofupperrespiratorytractinfectionsbygarglingarandomizedtrialAmericanJournalofPreventiveMedicine294200302-30]PVP-IPVP-IHillCasewellThein-vitroactivityofpovidone–iodinecreamagainstStaphylococcusaureusanditsbioavailabilityinnasalsecretionsofHospitalInfection453(2000):198-205)测试了5％PVP-I能在预防由RSAHoladesympoaicarageofKlebsiellapneumoniaeproducingextended-spectrumb-lactamasebypatientsinaneurologicalearlyrehabilitationunit:ManagementofanoutbreakJournalofHospitalInfection483(2001):207-213)使用125％PVP-I溶液作为鼻喷雾以在神经学康复单元中从患者的鼻道中消除耐药性肺炎克雷伯菌(KlebsiellapneumoniaKramer等人("Newaspectsofthetoleranceoftheantisepticpovidone-iodineindifferentexvivomodelsDermatology204Suppl1(2002):86-91)证实PVP-I溶液也对MRSA1％或更低的PVP-I说明书CN106794198A6/27说明书CN106794198A6/279PAGE99PAGE9PVP-I]尽管PVP-IPVP-IPVP-I03]PVP-IPVP-I可能暂时降低鼻PVP-IPVP-I已知用于根除细菌例如MRSA的鼻道的有用应用形成对比]在鼻内使用局部药剂(包括PVP-IGluck等人(clinicalstudyonthetolerabilityofaliposomalpovidone-iodinenasalspray:implicationsforfurtherdevelopmentORL692200):92-915PVP-I15分钟。]Winther("Rhinovirusinfectionsintheupperairway."ProceedingsoftheAmericanThoracicSociety81(2011):79-89Turner等人("Efficacyoftremacamrasolubleintercellularadhesionmolecule1,forexperimentalrhinovirusinfection:arandomizedclinicaltrial."JAMA281(1999):1797-18047天内为约33g孔分泌的这些流体之外PVP-I的有效暴露0] PVP-I溶液中唯一的活性抗微生物部分Hill和Casewell(20005％PVP-I乳膏的杀微生物活性，并计算出1鼻分泌物使等价的22的PVP-I体积和PVP-I用于从PVP-I说明书CN106794198A7/27说明书CN106794198A7/2710PAGE1010PAGE10白的水由于如上所的流涕大大升高时在普通感冒间被放大这当PVP-I以应于鼻以除MRSA或其他留细时更不问题中粘液限且流不典型。另一个长期观察到的限制是PVP-I对人类细胞具有显著的毒性Kramer等人本文前面提的明2或更高的PVP-I浓度对鼻纤毛有毒性因此通常不适合鼻中使12％或更的浓不纤毛毒性然而即使或12％PV-I对人类免疫细胞具有显著的毒性特别是与普通感冒的治疗相关VandenBroek等人("InteractionofpovidoneiodinecompoundsphagocyticcellsandmicroorganismsAntimicrobialAgentsandChemotherapy224(1982):593-597)显示，PVP-I在浓度高于0050PVP-IPVP-I浓度高于0PVP-I对免疫细胞的毒性在本领域中自1982疗应用的PVP-IPVP-I应用于鼻为了克服含水PVP-I制剂的细胞毒性问题和扩展PVP-I开发PVP-IPVP-IPVP-I制剂对人类细胞具有显著降低的毒性PVP-I/或PVP-I]PVP-I的鼻内使用的进一步察觉到的限制是1PVP-IPVP-I的最终和关键的感知的限制是其对抗HRV(负责大多数感冒的病毒)具有有PVP-I的各种试剂或药剂的灭活非常敏HRVReimer等人的研究("Antimicrobialeffectivenessofpovidone-iodineandconsequencesfornewapplicationareasDermatology204Suppl1(2002):114-12PVP-I30秒的暴露中实现活病毒计数的4个log10减浓度的PVP-I在暴露301个log4个log减少需要30分钟暴露。4个log减少仅需要5分钟暴何试剂或药剂对腺病毒或其它裸病毒的活性可能不是代表该试剂或药剂针对HRV的活性。说明书CN106794198A8/27说明书CN106794198A8/2711PAGE1111PAGE1104]PVP-I对抗HRV的相对弱的活性已通过其他研究证实。例如，Wutzler等人("Virucidalactivityandcytotoxicityoftheliposomalformulationofpovidone-idineAntivialresearch542200):89-9PVP-I在暴露30秒后产生11log的HRV个log减少)需要305分钟后和包膜单纯疱疹病毒(HS)仅30HSV不是常见Kawana等人("Inactivationofhumanvirusesbypovidone-iodineincomparisonwithotherantisepticsDermatology1952(1997):29-35PVP-IPVP-I不能产生针对R1研究在理想的体外条件下进行PV-I在体内对抗RPVP-PVP-I从未被开发或商业化为针对PVP-I根据本发明的方法用作鼻PVP-I有与以下相关的额外益处LRI效用的方法。发明内容]本发明涉及治疗和预防普通感冒的方法将药物制剂施用于人类受试者鼻道010％w/v和不超过25％w/v的VI5的VI]02的聚维酮碘(50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。]效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道02的聚维酮碘(50％的PVP-I]02的聚维酮碘(50％的PVP-说明书CN106794198A9/27说明书CN106794198A9/2712PAGE1212PAGE12I不与脂质体或其它颗粒载体结合。]010％至25％w/v的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I]sinusitis温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度为010％至25％w/v的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。]者患有COPD温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道，所述药物制剂包含浓度为010％至25％w/v的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合。]药物制剂施用至人类受试者鼻道02的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合]02的聚维酮碘(中至少50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合附图说明]图1HRV感染的数学模型导出的图24PVP-I]图2是显示受试者的预计的症状严重性得分(评分)的图PVP-I]图3至图6是显示根据优选方法用鼻内PVP-I治疗的4名感冒受试者的实际结果的TSS4天内对于具有典型感冒症状的4TSS说明书CN106794198A10/27说明书CN106794198A10/2713PAGE1313PAGE13图7是显示上述4名受试者的平均每日TSS结果与未治疗患者的典型平均每日TSS图8至11是显由2受试者经的4次感冒的TSS结的图所述受试者在感冒的一体征开始PVP-I治疗而不是一症状的24时开始PVP-I治疗图3至7所)。图12是显示自图8至11的4次感冒的平均日TSS结果与之形比的是未治疗的典型平日TSS结果如中使安慰剂对的公开究中所报道。图13是显示治疗开始于第一症状时的平均每日TSS结果的图其与第一症状后24小时开始的治疗比并且进一步与未经治疗的患者的类似时间段内的典型平均每日TSS结果进比较如中使安慰剂对的发的究中所报道。定义在本专利说明书中诸如第一和第二左和右前和后顶部和底部等形容词仅用于从一元素或方法步骤定义一个元素或方法步骤而不必要由形容词描的特定对位置或序列术包包含或类似术旨在表示非排他性包含使得包括元素列的方法统或装置不仅包括些元素而是以也包括未的其他元素。除非有定义本文使的所有技术科学术语具有与本发明所领的普通技术人通常理的同的含义。]普通感冒是指如本文所定义的鼻道感染06]如本文所用iodophor)溶液的瞬时杀微生物能力Cantor的美国专利306]如本文所用06]如本文所用06]如本文所用是指根据本发明方法给予含有PVP-I的药物制剂的剂量体06]如本文所用PVP-INPVP-025％PVP-I06]如本文所使用的环境温度温度为约10℃至约30是指在进行本发明的方法时]说明书CN106794198A11/27说明书CN106794198A11/2714PAGE1414PAGE14E具有本领域中的正常含义是指脂质体，LPPFleischer等人的WO99/60998脂质体PVP-脂质体PVP-I是指所有含有PVP-IPVP-I主要包埋在脂质体或其它颗粒载体中。非脂质体PVP-非脂质体PVP-I是指PVP-PVP-I具体实施方式本发明包括用于治疗和预防普通感冒和后遗症的方法PVP-IPVP-I的浓度在0至25％w/v]本发明的方法进一步在降低常见继发性疾病(例如窦炎或鼻窦炎LRI]本发明已经发现非脂质体PVP-I域已知的和本文先前概述的所有的限制将无法导致本领域技术人员得出以下结论PVP-I制剂在这些应用中可能是安全]HRV“HRV的模型在实施例1HRV模型将关于许多变量(其在由HRVHRV感冒时间过程中典型HRV感冒的病毒载量和症状的预HRVPVP-I使用HRVPVP-I可以具有针对HRV的相对弱的活性，PV-IRVHRV是针对PVP-IHRV]基于先前由Wutzler等(2002)和Reimer等(2002PVP-IHRV病毒载量方面产生约1的减少(降低97PVP-I给定清除效应说明书CN106794198A12/27说明书CN106794198A12/2715PAGE1515PAGE15应是50PVP-I应用的HRV病毒载量的有效降低降至38增加至80HRV病毒载量的有效降低降至19519由于整合到模型中的因素的组合HRV导致的细胞感染和再感染的低效率需要临界数量的HRVHRV的感染周期和重复施用PVP-I该模型还令人惊讶地预测PVP-I制剂是否首先在第一症状后2448小时或72]本发明人通过实施例2和4中进一步描述的探索临床试验结果HRV模224PVP-I制剂在治疗HRVTSSTAI)所测量4PVP-I制剂有效地将TSS总体降低超过90]尽管在研究中没有直接评估病毒载量PVP-I的主要作用模式是基于通过HRVviability/]的感染性病毒迁移到次级位置(例如支气管23和4提供了这]LRI/险和/或严重性。]]本发明的方法也有效地预防或避免尚未获得感冒但暴露于具有感冒症状的人中PVP-I制剂进行干期间感冒病毒释放之后破坏感冒病毒3PVP-I说明书CN106794198A13/27说明书CN106794198A13/2716PAGE1616PAGE161888实施例4PVP-I]除了本发明的PVP-IPVP-IPVP-IPVP-I]作为实例并且再次不希望受任何具体理论解释的约束PVP-I在治PVP-ISriwilaijaroenMechanismsoftheactionofpovidone-iodineagainsthumanandavianinfluenzaAviruses:itseffectsonhemagglutinationandsialidaseactivitiesVirologyJournal61200):12PVP-I可以通过改变病毒上的结合蛋白和/或细胞表面上的受体蛋HRVPVP-I在治疗感冒中的效用[0087]作为进一步的实例并且再次不希望受任何具体的理论解释的限制，观察到的PVP-I损伤和/或灭活鼻粘液中的免疫信号蛋白Konig等人("EffectsofonaametersfhostdfenseDermatolgy195Suppl2199):42-4PVP-I在细胞因子从免疫细胞释放后使细胞因子Kessler等人的美国专利8公开了游离碘干扰金黄色葡萄球菌肠毒素(Staphaureusenterotoxin)和T细胞之间TPVP-I]PVP-I在治疗感冒中的效用可能是由于PVP-I对单核细胞和粒细胞的毒性PVP-I治疗感冒中观察到的有PVP-IPVP-I对由HRV模型预测的病毒PVP-I(当施加于HRVPVP-I]PVP-IPVP-IPVP-IMRSA集Wutzler等人(2002Gluck等(2007PVP-I制剂由Reimer等人("说明书CN106794198A14/27说明书CN106794198A14/2717PAGE1717PAGE17Povidone-iodineliposomesanoverview1952(1997):93-99)更PVP-I在脂质体PVP-IPVP-IPVP-I和/PVP-I/或游离碘处于平衡形式。–含水)确保PVP是惰性的并且已知没有可PVP-IPVP-IPVP-I制剂PVP-I制剂与水性或含水PVP-I制剂相比降低的抗微生物性能进一步证明PVP-I和/PVP-I/或/PVP-I制剂通常不适合于治疗感冒PVP-I制剂对HRVWutzler等人(脂质体和非脂质体PVP-I制剂的抗HRV30PVP-I制剂，PVP-I水性或含水制剂在病毒中产生11log减少(92PVP-I制剂仅减少037210PVP-IHRVPVP-IPVP-IPVP-I不被包埋在脂质体中PVP-IPVP-I00]本发明的另一方面是PVP-IPVP-I浓度应当大于01％w/vPVP-I溶液中的游离碘浓度随着PVP-I的浓度从10％降低至约0PVP-I溶液Atemnkeng等人("Comparisonoffreeandboundiodineandiodidespeciesasafunctionofthedilutionofthreecommercialpovidone–iodineformulationsandtheirmicrobicidalactivity说明书CN106794198A15/27说明书CN106794198A15/2718PAGE1818PAGE18InternationalJournalofPharmaceutics3172(2006):161-166)发现在PVP-I浓度低于0PVP-I浓度降低到低于0目的PVP-IPVP-I溶液而不是主要构成碘溶液]如Atemnkeng在上述参考文献中进一步报道的PVP-I浓度在0001％之间的PVP-I浓00]鼻内药物对鼻中的纤毛上皮的作用是围绕在鼻中使用PVP-I制剂的重要考虑因Reimer等人(含有2％或更高浓度的PVP-I的PVP-I121的VI]关于PVP-IPVP-I在水性或含水制剂中的浓度大于1PVP-I的浓度等于或低于1先前确定的可以影响任何PVP-I溶液于鼻内使用特别是在治疗和预防普通感冒中的安全性效的限是吸收的可能性过度碘摄的可能性随后升高的血清碘水平甲状腺能的不想的影响特是在些患甲状腺疾的人中在国国立卫生究院的指导方针指出成人碘摄的安全限是每天1微克碘根据本发明的方法当PVP-I浓度为0时每天四次向成人递送的0.6mL剂量将达到该上限然而可从PVP-I制剂获得的碘的全身生物利用度可能显著低于这种计算所指示的水平主要被吸收并且与血清碘水平甲状腺功能有关的碘部分是碘离子在治疗存在显著的病毒和其他蛋白物质特别是糖蛋白粘蛋白)的普通感冒的情况下从PVP-I释放的任何游离碘的相当大部分将不可逆地结合到白上并且不可于转化为碘离子或随的通过鼻粘吸收到血流中因此即使1浓度下碘化吸收也不可能达到或超过安的日限然而高度优的实施方中内使的PVP-I浓度将含有小于0的PVP-I。本发明的最后一个方面是将PVP-I制剂施于鼻道而不需要对鼻道进行辅助或外部使热鼻热法(Rhinothermy)是最近普及于治疗感冒的方法涉及将热和的空气应于鼻道如Aroll报告的("Non-antibiotictreatmentsforupper-respiratorytractinfections(commoncold)Medicine99.12(2005):1477-1484)没有辅助使杀微生物的鼻热法以有效治疗感冒PVP-I制剂是热不稳的并且其中施PVP-I制的环境的加热可导致制的不稳定性特别是起不可预的或升高的瞬时游离碘水平以其他方式增对鼻粘的过敏毒性或其他部反应它还以导致强的吸收全身毒性其他不想的效果因此本发明的一个方面是施在环境温度特说明书CN106794198A16/27说明书CN106794198A16/2719PAGE1919PAGE19100F009]123和4PVP-I对普a1所述的降低鼻道中的病毒的活性/或数量以中断感染周期并去除免疫应答的免)通过细PVP-IPVP-I制剂不适合用于治疗普通感冒非脂质体PVP-IPVP-IPVP-的浓度必须大于01PVP-I的浓度应小于210％。]现有技术公开了使用某些基于碘或PVP-IPV-I]Picciano的美国专利号6溶液施用于受影响患者的鼻孔来预防和/PVP-ILeshchiner等人的美国专利申请公开号2006/0280809(通过引用并入本文)公开了PVP-I可用于治疗耳和鼻部感染5％至50％PVP-I的药物组合物，所述PVP-IPVP-I治疗或预防普通感冒的情况PVP-I浓度在本发明的范围之外并且已知在鼻道中具有毒性。]Rezakhany的美国专利申请公开号2010/0203166PVP-I的任]Krauser的美国专利号5(通过引用并入本文)公开了一种用于治疗普通10005％PVP-IPVP-I制剂而不施加加热的空气。Fleischer等人的美国专利号7,344(通过引并入本)公开了于鼻道的脂体PVP-I制剂并且将一高度优选的途定义局部治疗鼻口的感染和咽具体实包括单纯疱疹病毒感染和免疫缺陷状态例如HIV器官移植急性和慢喉咽炎，心绞痛组织修复应用特是在能美容性组织重塑)的机会性感染没有公开治疗或防普通感冒的方法也没公开使除脂体PVP-I之的PVP-I剂。Hansen的国专号6和关申请US2003/0180380A1(通过引并入本)公开了通过使鼻喷雾剂治疗或预防普通感冒的方法所述鼻喷雾剂包含碘溶液与某说明书CN106794198A17/27说明书CN106794198A17/2720PAGE2020PAGE20上下文和示例PVP-I005％的PVP-IPVP-的溶PVP-I]]括在环境温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道PV-01％w/v且小于约2％w/v5的PV-I]效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道010％w/v且小于约2的聚维酮碘(50％的PVP-I]10％w/v且小于约2的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I不与脂质体或其]于010％w/v且小于约2的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I不与脂质体或0且小于约2的聚维酮碘(50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合COPD0且小于约2的聚维酮碘(50％的PVP-I不与脂质体或其他颗粒载体结合说明书CN106794198A18/27说明书CN106794198A18/2721PAGE2121PAGE21的粘液中的微生物的活性]010％w/v且小于约25％w/v的聚维酮碘(PVP-I50％的PVP-I不与脂质体或其它颗粒载体结合]温度将有效量的药物制剂施用至人类受试者鼻道010％w/v且小于约2的聚维酮碘(50％PVP-I]在优选的实施方案中，制剂中PVP-I的浓度为约01％至约100％至约00％至04％。01]PVP-的至少708090％不与脂[0119]进一步优选的是，药物制剂不含脂质体。]在另一个优选的实施方案中1至12次施用于人类受试者的鼻孔中，之间。在另一个优选的实施方案中在另一个优选的实施方案中在另一个优选的实施方案中PVP-I说明书CN106794198A19/27说明书CN106794198A19/2722PAGE2222PAGE22赋形剂的合适类型和量。在另一个优选的实施方案中PVP-I到鼻道的其他为了更清楚地理解本发明的性质式。1]PVP-I鼻用制剂的最佳剂量频率和治疗持续时间HRV引起的普通感冒感染的数学HRV“HRVHRV感冒的典型总持续时间)内细胞外病毒载量(EVLHRV模型基于公开的数据结合关于HRV的复制速率和感染周期的假设1所示。[0129]所述模型通过以下被校准projections)的说明书CN106794198A20/27说明书CN106794198A20/2723PAGE2323PAGE23模式和用于HRV故意感染HRVSchiffGanExperimentallyInducedCoxsackievirusA21RespiratoryInfectioJournalofInfectiousDiseases2000181:20-26；Haydenandsafetyoforalpleconarilfortreatmentofcoldsduetopicornavirusesinadults:resultsof2double-blindcontrolldtrals"ClinialIfectiousDiseases3612200):1523-1532GernJ等人InhibitionofRhinovirusReplicationInVitroandInVivobyAcid-ffedalinJoualfIfeciossases071511371143TunerR人EfficacyofTremacamraaSolubleIntercellularAdhesionMolecule1forExperimentalRhinovirusInfection:ArandomizedClinicalTriaJAMA1999Vol281191797-1804。]除了在HRV感染的正常过程中预测EVLEVL和症状之间的HRVHRV病毒载量一起评估(Schiff等2000Hayden2003]然后将本发明中定义的PVP-I制剂的预期效果施加于HRVPVP-I降低HRVPVPPVP-I性448小时和72PV-I将对EL间具有快速且显著的影响PVP-I是否在第一症状后2448或72PVP-IRVPVP-I72PVP-I也引起EV[0133]基于典型的一组模型假设的EVL和症状的模型预测被显示在图1和图2中。仅有在第一症状后241241者的典型病毒载量(EVL24小时和之后每天约4次用PVP-I治疗的0]1HRV模型预测病毒载量的初始下降EV的立即PVP-IHRV24小时应用PVP-IEV的增ELHRV3]HRVEVL中的初始峰并且重复降低剩余的EVLPV-I将快速降低症状严重性72-3天。说明书CN106794198A21/27说明书CN106794198A21/2724PAGE2424PAGE24]在HRV模型中评估四次每日剂量的替代剂量方案PVP-I4HRV模5[0137]实施例2]通过使用含有75％PVP-I的市售PVP-I067mL的市售制剂并将其与20mL盐水(约1:3025％PVP-I25mL10VIN。]HRVHRV感冒更严重的初始症状RSVHRV300HRV剂量的PV-INSR感冒的人在前4VINS天。]每个人在他们首次注意到感冒的症状后大约24喉痛)和三种全身性感冒症状(不适，头痛和发冷(chillsJackson.,等人"Transmissionofthecommoncoldtovolunteersundercontrolledconditions:Icommoncoldasaclinicalentity."AMAarchivesofinternalmedicine1012(1958):267-278PVP-INS]/未治疗的数据来自Eccles等人("EfficacyandsafetyofanantiviralIota-Carrageenannasalspray:arandomizedplacebo-controlledexploratorystudyinvolunteerswithearlysymptomsofthecommoncold."RespiratoryResearch1104] )总症状评分(TS8个局部b)至疾病缓解的时间(TAITSS已经在一些感冒治疗研究中用作建立治疗功效的主要Eccles等人(2010)所述的角叉菜胶鼻喷雾剂作为感冒治疗的公开研究。至疾病减少的时间被用作抗病毒药物pleconaril的III等人(200304]对于受试者1TSS1天相比在第2TSS在第2天结束时下降到初始水平的约一半4说明书CN106794198A22/27说明书CN106794198A22/2725PAGE2525PAGE253TSS在第四小时的治疗结束时急剧下降4更攻击性的治疗方案和具有怀疑的非HRVTSS在治疗的TS已降至TS峰值水平的2]PVP-I]TSS结果的图被显示在图3-6显示三种疑似的HRV3的情况的数据表明更具抗性的感染1天最初不响应2天结束时是无损伤性的HRVHRV0]图7和表2显示四个受试者中的每一个的平均每日TSS未治疗的平均每日TSSPV-INS疗的第2天平均每日TSS平均减少573或4天。[0147]表2.采用PVP-INS的平均每日TSS减少[0148]]将TSSTSSEccles等人(2010234天的TSS的总和作为其主要终点说明书CN106794198A23/27说明书CN106794198A23/2726PAGE2626PAGE262PV-IN的症74％。]尽管TSS疾病缓解(减轻)的时间(TAIHayden等人(2003的)描述的pleconarilPVP-INS平均在23天中pleconaril而言为67PVP-I的568％。]PVP-I图3-5所示的对疑似HRV感冒的治疗效果的模式通常与HRVPVP-I部分地通过E1天后的受试者4)可以与其它PVP-IPVP-I效应包括通过以下来破坏免疫应答的生存力的降低//或通过结合或受体蛋白的变[0152]实施例30] 本发明已的一成年男性人评价了防性地使PVP-IN的性能PVP-INS作为在十八个期间内避免感冒的方法个体通常每年经历多达6次明显感冒其显感冒被认为是其中症状导致日常活动受损和否则满足普通感冒标准的感冒这个人使PVP-INS18个包括两个冬季这时间里他通常共将会经历至次感冒。他使实施例中的治疗实验中使的同的PVP-INS制剂当他在家里工作旅行或其他地方遇到某人时使该品该人显示例如流鼻涕鼻)打喷嚏或咳嗽的感冒症状他被指示在每次相遇后每天使用PVP-INS两次持续五天向该人提供商业7制剂盐水溶液空的25mL喷雾的供应在次疑似感冒患者遇后该人通过用盐水稀释PVP-I制剂1:30并将稀释的溶液倒入清洁的25mL鼻喷雾瓶中制备约20mL的PVP-INS然后将新鲜的溶液在遭遇后每天使次持续五天在每五天时间的结束时丢弃鼻喷雾装置中的稀的PVP-INS并清洁装置在此间他被指示记录他经的何感冒的症状。18个月期间仅经历了一次明显的感冒有使用PVP-INS12PVP-INSPVP-INS的使用大大降低了他在治疗]之后每日两次或更频繁地使用PVP-INS将有助于该人避免感冒并且降低该人感冒的发生说明书CN106794198A24/27说明书CN106794198A24/2727PAGE2727PAGE27]4]使用如实施例2中所述的PVP-INS冒患者的两个成年人同意参与实验PVP-I鼻喷雾在感冒第一症状施2412。]PVP-INS他们每天施用该产品四次2022治疗完成后持续报告症状两天2]1中描述的HRVPVP-INS在感染的第一体征(其通常在病毒感染