放疗联合化疗治疗脑转移

放疗联合TKI治疗肺癌脑转移

山东肿瘤医院李宝生TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主要内容TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主要内容4肿瘤脑转移的发展步骤血脑屏障立体示意图SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-635

血脑屏障

（blood-brainbarrier,BBB）周细胞内皮细胞基底膜血脑屏障的组成第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙；第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜，这个膜是连续的；第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63星形胶质细胞6BBB毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织中通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障7Erlotinib在健康恒河猴CSF中浓度MeanyHJ,etal.CancerChemotherPharmacol,2008,62(3):387-92.脑脊液中测得厄洛替尼的浓度不足血清中的5%8Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度MckillopD,etal.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%9脑转移后的血脑屏障在鼠模型中显示当肿瘤直径>0.25mm时，血脑屏障通透性增加。发生脑转移后，肿瘤新生血管的完整性、局部水肿等因素可能导致血脑屏障的破坏。

脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？

FidlerIJ,etal.LancetOncol,2002,3:53-7.10吉非替尼在22例中国NSCLC患者

脑脊液中的浓度MeanConcentration(ng/ml)Serum491.8±184.2CSF6.2±4.6WangM,etal.JClinOncol,29:2011;abstr7608.CCSF/Cserum:1.3±0.7%Gefitinib在肺癌CSF中的浓度11CSF通透率%WangM,etal.JClinOncol,29:2011;abstr7608.Gefitinib在脑转移CSF中的浓度12

一例NSCLC脑膜转移患者，口服标准剂量吉非替尼治疗10天后给药前及给药后2小时的血清及脑脊液中吉非替尼的浓度。FukuharaT,etal.TohokuJExpMed,2008,214(4):359-63.Gefitinib在脑转移CSF中的浓度13TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955.Erlotinib在脑转移患者CSF中浓度14Erlotinib:Ccsf/Cplasma=6.3%±6.1%MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469.Erlotinib在脑转移患者CSF中浓度15JThoracOncol.2011;6:1287–1289用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的聚集TKI在颅内转移灶的靶向浓聚16同位框素C11与特尘罗凯喇结合绍作为PE胜T/阵CT检查目的示躁踪剂本研叫究由造丹麦基奥尔扭胡斯涝大学拳医院终报道一个32岁的中国迫女性，因俗头痛膨、恶废心、夹呕吐缺的颅冷高压社症状野以及绪多次坛癫痫炎发作殃入院诊断村为NS典CL掠C伴多炮发脑转蛮移及俊脑膜季转移原发曾灶穿价刺活木检，EG该FR检测腾为19外显四子突础变Ca构nc差er绞R厌es竞.获20棚09汤;6畅9:微87膜3-顷87是8JTh领or便acOn剖co盛l.慈20织11辣;6贺:屯12帽87杯–1通28唱917造影堪剂钆孕注射负后头洗颅MR支I的T1加权蓝图像季：小脑师有两膨个有绿增强颗信号砍的转眨移病肾灶把[C11]-厄洛糠替尼拦作为残示踪袄剂的PE涉T/研CT图像脖和头阴颅MR洽I图像映进行门整合菜：小脑列的这史两个楼转移虑病灶含有明冬显的[C11]-厄洛胳替尼杀浓聚正常独脑组终织则酱没有[C炕11睛]-厄洛占替尼殊浓聚厄洛罩替尼咳在颅煌内转展移灶峡有明迟显浓矮聚而且向明显反高于破正常泰脑实五质JTh男or坡acOn康co蓝l.润20黑11塘;6第:雀12依87旧–1餐28朴918小分底子酪涝氨酸成抑制百剂能卸够通睛过BB建B；尽管茫脑转纸移瘤冤形成慰后血生脑屏顾障被卵破坏纠，但TK终Is在脑鞠转移联患者CS者F中的动浓度蜡仍然耗较低镇；TK乖I在颅窜内转射移灶敢的靶境向浓愧聚Jo来hn陶so唐nJR揭,e巩tal蔽.C圆li童nCa王nc羽er耳Re技s,洒20津05河,1伞1:毫64由14填-6缓42爹1.LiJ,略etal及.I寒nv揉es昨tNe仰w总Dr尺ug软s,柿20瓦06果,2翻4:勒29稍1-谢29服7.小觉结TK膊Is治疗NS斤CL升C脑转棉移的全理论托基础TK石Is联合君放疗霉治疗NS览CL萌C脑转朴移主欧要沾内阵容TK塑I:表皮浪生长忍因子仇受体缘瑞的酪氨文酸激狂酶抑妈制剂新生晨血管昏形成转移抗凋宝亡浸润增殖配体EG奶FREG遇FR飞-T抹KEG诸FR价-T熄K抑制冬剂厄罗最替尼惨降低HI腿Fa&痛VE配GF表达--增加爽血流辽量&商PO似2Ce危rn骂ig侦li痒aet美a祥l.PL雁oSOn子e.20谁09夹A火ug罚6覆;4宫(8游):汗e6冷53坟9Ge仇fi胖ti但ni候ben第ha天nc漠edra塘di肠os搬en羞si肺ti遥vi段tyof婚t院um伍or暗c乐el削lsBi蚂an纸coet打a秆l.Cl疼inCa勿nc阶er吵R耻es薪2指00邮2;脸8:模32笋50件-3彩25可8Ir悼es姻sa+己RTCo具nt播ro嫁lRTIr衫es班sa-pe佩rc盟en毕ta掀ge疼o置f浓S垒ph恢as桌e泻de距cr简ea达se裕d桥af摸te横rIr购es墨sa&Ir杏es帅sa案+R套TBi草an栗coC.Cl持inCa释nc愿er垄R宴es赔2另00跪2;抓8:亩32耳50方-3贿25尝8Me课ch捕an助is肚m衔ofGe央fi踢ti躬ni缎bra顷di乔os惩en决si按ti尽za屿ti去onGe端fi尾ti遵ni拦bsp准ee绳ds昨u棋p栏ap袍op姐to徐si胁s鞋of杰t适um舒or运c恋el女ls补a说ft转er填R阵TBi糟an读coC.Cl麦inCa意nc以er筒R脾es朋2胶00员2;表8:辫32猜50座-3型25泡8RT圆+I肤re定ss躁aRTIr反es果saGe阁fi奋ti迁ni艘bin帆hi年bi扒ts夸R缘瑞T槐in采du登ce肿d李da马ma丑ge刘r伏ep任ai眠r蓬(飞We之st胶er沸n龙bl桨ot睛)Sh那in颂ta记niS.透e中t泡al场.In献tJ含Ca皆nc铁er嚼2必00爆3;10缸7:10栋30匹–1衡03睡7RT伪d洪am笑ag库e追DN垦ANe掀ed给D咸NA斯r酱ep害ai梯r待en梨zy挂meRT税en雹zy熔meDN买A填re骗pa现irGe抄fi妻ti原ni胡ben暮zy判meDN蔬A歪re德pa依ir--Ir挠es貌sa型+R骄T(W火es涂te僵rn房诚b录lo达t)RT每a掠ct参iv威at猎e蛋EG面FR前-T亿K仪si惕gn呈al鹊in奏g姨pa标th鼠wa蒜y块(Ra近s-乘Ra妹f-注MA仅PK)匪an劝d岛st著im味ul碌at谅es寒c衡el辩l-症cy核cl酸e馒pr合og属re摩ss骑io私nSh革in在ta利niS.In贸tJ兽Ca资nc骨er津2移00菊3;10计7:10铃30公–1族03精7Ge潜fi赏ti剂ni间bco累ul削d裙in扩hi鼻bi谁t瞒mu号lt顽is签te渣pph伶os办ph笑or场yl舰at俱io兼nof府E价GF毒R绍si撞gn询al眯in岸g方pa嫂th蹦wa指y,斤s托o次sl梦ow无d横ow续n扶th慢e屠tu饶mo霸r鸟ce亿ll蔑p陡ro强li红fe柱ra起ti滋on典a治nd其e释nh航an被ce眼t酿he何r轿ad冈ia欠ti滔on烦s载te连ri退li凝za茧ti同on旺.27TK漆I放射嗽增敏俯的可离能机割制降低S期细伤胞比引例，枝增加G2请/M期细注胞比铸例增加杆放射处后肿罪瘤细拔胞的盯凋亡阻止铁放射炼后DN俊A损伤素的修循复阻止EG储FR磷酸话化，坐从而衫抑制抵放射删后肿厦瘤细维胞的鸡增值Ir粪es龙sa提高舌了肿锋瘤固笛有的蓄放射荡敏感茂性，笑抑制怖了肿肿瘤放劝射损予伤后夺的修犹复和宾增殖28临床亡研究-ge渐fi茄ti善ni登b联合行放疗A组：ge壁fi母ti荷ni搅b+烫SR贝S；B组：SR拿S；C组：ge沸fi台ti莫ni单b；D组：果对症逝治疗潘德采键,等.中国然肿瘤予临床惹与康致复,2择00佳9,守16万(6浴):泳53盗4-蜘7.29TK刊Is联合局放疗studytherapiespatientsresultsstatesCeresolietal2004gefitinib250mg/dN=4118/41伴BM且既往接受WBRTWBRT组:DCR56%(10/18)NoWBRT组:DCR9%(2/23)P=0.0006既往接受过WBRT的患者使用TKIs治疗获益更高WuCetal2007gefitinib250mg/dN=40肺腺癌BM颅内疗效:RR38%,DCR83%;全身疗效:RR32%,DCR77%;mPFS9mo,mOS15mo既往接受过放疗与未接受放疗两组间RR与DCR无差异Maetal2009gefitinib250mg/dWBRT40Gy/20f/4wN=21放疗开始时给予gefitinibRR81%DCR95.2%优于传统单纯WBRT不良反应轻Ce域re神so攻liGL弃,e耳tal确.琴An茫n功On站co缘瑞l,川20照04多,1何5(为7)欠:1由04连2-塞7.WuC,假etal筹.恋Lu鱼ng澡C且an薪ce葬r,溉20阵07衫,5面7:录35翻9-竹64既.MaS,黑etal波.柳Lu凑ng贵C描an青ce常r,惜20雕09授,6朋5(芹2)陡:1您98荐-2滨03冠.30Ⅰ期研批究：冻厄罗青替尼华（15丝式0m起g/天）慎同步WB博RT（30寄-3顶5G够y/为10么-1砍4f）治枯疗NS阴CL伯C多发睁脑转规移，患未出壮现明不显的菠神经书系统迎毒性性反应警，7例随敬访患例者中絮有5例颅抛内疗搬效达极到了PR，2例达凭到了SD。II期研惊究：J.晨W绸el菊sh象,板20洗11从A忆SC附O.长A困bs婚tr侧ac叫t酿20简3118名患类者EG美FR突变烤状态调通过DN坐A测序初期酱结果弦：厄洛逢替尼+全脑遣放疗监也许反能延暴长NS森CL野C脑转献移患厦者的课生存滨期发现EG钢FR突变运率在灵这部娇分患调者中袄更高庸，提秀示EG垮FR突变蜂患者改脑转右移风吃险更虽高尚需辨要长滔期的轻随访雨来评俗价局果部控持制率锦，生寄存期撒和神斧经毒悼性入组40名脑蠢转移窃非小半细胞自肺癌接受奇全脑监放疗钓＋厄忍洛替贡尼15雪0分mg今/氏da许y厄洛革替尼拾维持盏至PDEr煎lo钱ti盲ni姿b联合饱放疗WB脏I+痰Ge活fi睡ti崖ni火b治疗NS社LC脑转粉移Fo搁ur识(愿19棍%)高a叫nd逐1牌3驼pa氧ti昼en奸ts泡(倦62遍%)夸:晒CR霸a拘nd小P城RMP善FS掩a宇nd夏O遥S:严1雕0.春0泥mo胀nt古hs冶(征95卸%粮CI侍:骂7.催5–逗12绕.5仗m市on塘th酱s)畜a魔nd塔1屡3.费0汇mo割nt岭hs辜(繁95宏%薪CI疲:构8.窝2–太17致.8北mo缸nt目hs斤)Th杰e之mo母st透f系re救qu促en嗽t夕to杏xi僻ci丝式ti凶es拾i筝nc闹lu食de骨d绵ra谦sh陷(慕86摔%)爬a席nd散d肿ia寄rr册he爆a俗(4艇3%线),呀w饶it矛h货on卧ly供3屈p箭at撤ie董nt具s乏de拾ve兰lo溪pi都ng屋a办g膨ra姓de枪I蓝II隶d饥ia旋rr磨he保aGe诸nd唤er侧a滴nd姓c型ig侨ar怨et妖te天s/爪ye悟a