基础药理学第章药物代谢动力学

主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。第三章药物代谢动力学药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。

本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。第一节药物分子的跨膜转运药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、排泄的过程。生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类：一、被动转运（下山转运）特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）不需要载体（4）无饱和限速及竞争性抑制分为简单扩散和滤过扩散两种。1、脂溶扩散（lipiddiffusion）（简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。

②药物的脂溶性：药物的脂溶性用油／水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。

③药物的解离度：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜。④药物的pKa及所在环境的pH。决定药物的解离度。pH对弱酸或弱碱类药物的影响，可用数学公式进行定量计算。

对弱酸性药物：10pH-pKa=[解离型]/[非解离型]①10pH-pKa=[A-]/[HA]对弱碱性药物：10pKa-pH=[解离型药]/[非解离型]②10pKa-pH=[BH+]/[B]2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等。受流体静压或渗透压的影响，通过膜膜孔被动转运。归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。

二、载体转运

特点：需要载体参与，故有饱和限速及竞争抑制。（一）主动转运（activetransport）

特点：（1）药物逆浓度差转运（2）耗能（3）需要载体（4）有饱和限速及竞争性抑制主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。如青霉素从肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。与丙磺舒合用时，可发生竞争性抑制。（二）易化扩散（facilitateddiffusion）易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。另外，极少数药物还可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。第二节吸收常用的给药途径：消化道给药影响因素：（一）药物方面1.药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。一、口服给药4.首关选消除赞（首氧关效冬应）：指口鸦服给夸药后爱，部印分药慨物在够胃肠界道、多肠黏锯膜和走肝脏贞被代睁谢灭痒活，滋使进舟入体始循环殿的药贱量减肌少的溉现象子。2.药物垒剂型侍：如水畅剂、北注射独剂就非较油完剂、抓混悬跌剂、佣固体嘉剂、奥缓释凳制剂叉、控卫释制座剂突。3.药物粘制剂碑：药物崩解包度、毅添加熟剂、按稳定轻性、F等。6.其他秧：胃肠磨内pH，药物定在胃廉肠中险相互氧作用鼻、食嫩物等聋对药畅物的值影响衫。5.吸收盒环境(胃肠齿方面)：①蠕动氧功能；②吸收将表面击积、血流怀量、病赖理状赌态等贪。三、耐舌下凳给药由舌刘下静京脉，弊不经要肝脏灯而直应接进供入体借循环绞，适挡合经友胃肠袋道吸窝收时猾易被致破坏秃或有没明显庄首过聋消除怪的药逐物。巷如硝驶酸甘冬油、示异丙晚肾上陪腺素左。二、岁直肠骆给药经直呼肠给化药仍睬避免军不了希首关辈消除眼。吸中收不揭如口挨服。唯一膨优点帐是防川止药王物对东上消斥化道齿的刺慰激性纲。因可协经痔兆上静垂脉通博路进荷入门怀静脉缩慧到达沈肝脏举。四、想注射踏给药特点临是吸渔收迅去速、盛完全挑。适用巡寿于在镜胃肠津道易结被破汉坏或凭不易由吸收苗的药买物（快青霉生素G、庆大夸霉素展）；慢也适胀用于宗肝中楼首过泼消除易明显们的药呆物（硝酸韵甘油）。但有尤些药挂物注痕射后从因为黎注射皆部位导发生最理化无性质爱改变突，导袜致吸雨收障针碍和汁注射神部位仍的不陶适或疫疼痛跟，吸笛收反阿而比删口服橡的差帮（地岂西泮傲、地计高辛柏、苯扔妥英明钠）糟。五、白吸入四给药气体归和挥县发性仇药物盲经呼艰吸道缺直接园由肺漏泡表葬面吸涉收，产生只全身恭作用待的给耽药方猛式，趟如吸预入麻硬醉药瓦（乙昨醚）扒等。六、巨经皮粘吸收仅脂句溶性趁极强贡的有脉机溶顾剂和没有机伶磷酸磁酯类捉。皮衫肤单坡薄部荷位（尼耳后涨、胸杯前区燥、臂内深侧等）见或有鸦炎症顿病理花改变醉的皮粮肤，盾经皮汁吸收掠增加吩。药物论加入宁促皮劲吸收巴剂如氮咱酮等楼制成卫贴皮奋剂或圾软膏杏，经须皮给谎药后社都可苦达到朝局部爷或全升身疗跳效。第三畏节韵分握布定义：指吸容入血森液的如药物放被转饶运至讨组织敬器官喘的过扒程。药物疏作用勺快慢芬和强孔弱取胜决药闹物分损布进昼入靶碍器官遍的速掉度和婶浓度服，消非除的扒快慢讲取决眠药物摔分布定进入质代谢屈和排危泄器意官（誉肝脏掠、肾胞脏）亭的速隆度。药物+蛋白质复合物无活性、贮存型、难进入组织一、闻与血答浆蛋丢白结然合率特点恳：①笨差异支性。②饲暂时攀失活适和暂扎时贮暑存血漠液中清。③况可逆馋性。斗④床饱液和性损及竞恢争性秘。由于费血浆遥蛋白你总量罗和结狮合能斜力有颈限，腔加上源结合坝的非收特异粗性，健出现壤两个角问题姓：①当药梢物结征合达宅到饱住和后慨，继疮续增细加药拘量，彩游离级型药脚物浓烤度增好加，使出现植药物连作用公或不伪良反设应增因强；②同时俯使用拍两种族以上呆的药灿物时博，相悠互竞窜争与危血浆死蛋白诵结合针，使歪其中际某些鼠药物方游离泄型增攀加，浸出现衣药物德作用饶或不热良反邻应增肃强。如同必时口添服抗省凝药番双香刷豆素文及解淋热镇年痛药巴保泰惕松时捏，前靠者可桐被后厅者置斜换。当血掀液血费浆蛋宅白过彻少（墙慢性岗肾炎纹、肝左硬化扎）或批变质棉（尿筋毒症霜），半使可幼与药偷物结模合的童血浆五蛋白陶下降攻，也乳容易悬发生纳药物热作用恐增强倚和中谈毒。研究邮此规塔律，礼预测感药物棋作用弟、毒鞭性及猾药物尊间相湾互作甲用，族对调嗓整剂别量、璃合理胁用药堪意义顺重大丽。二、翁细胞散膜屏撕障1.血脑箱屏障挠（BB迫B）：血管衔壁与钱神经禾胶质船细胞为形成处的血遗浆与食脑细铁胞外饲液间借的屏另障和际由脉土络膜守丛形斑成的疲血浆生与脑气脊液目间的投屏障足。具有梦保护兄脑组唉织生亡理屏听障作梅用。虹分子董大、默极性示高的重药物苗不能籍通过拒，流多脑时SD易通续过忆。2.胎盘避屏障业：胎盘辣绒毛租与子禽宫血渴窦间荣的屏巴障。劲几乎士所有局药物腰都能浓穿过芝胎盘肾屏障佛进入谎胎儿旋，只弱是程镜度和锤快慢迫不同哪。另外额还有有血-眼屏切障、慈血-关节秩囊屏黎障三、体液滚的pH和药遣物pK尽a药物pK邀a和体议液的pH决定颗药物甩分布聪重要壳因素锦，一御般弱墨碱性谱药物垃在细主胞内颜浓度径较高补，弱匆酸性锈药物邻在细两胞外洲液浓胁度较衫高。利用堵这一跟原理料对药切物中疏毒进泄行解暴毒。四、舱其他鹅因素(1苹)组织乌器官染的血酒流量吸收趁的药千物通道过循嚷环迅混速向卷全身阵组织客输送哪，首瘦先向戒血流迟量大顶的器呈官分粉布，挪然后德向血徐流量舰小的吐组织退转移残的现军象，扑称为再分政布。(2以)药物与组绝织的锣亲和拖力定义堵：药物滥作为材外源末性活损性物首质在逆体内邀发生诵化学算结构弃的改全变。第四丛节漏代开谢（燃生物仗转化拖）代谢拥的场攀所：肝脏、肠田、肾情、肺纪。一、揪药物撒转化详的方侍式、恋步骤第一步：

药物氧化、还原、水解代谢产物（葡萄糖醛酸）结合第二步：药物或代谢物结合产物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）代谢秧的结仿果：1、大丸多数屈药物衣灭活废成为陕无活银性的妨代谢锁产物妖；（灭活向：药物吗经转允化后纸活性脱降低阔或消益失的欺现象丹）2、少制数药饿物仍翁有药娱理活伴性；（活化游：药物怕经转规化后浩，由鞋无活丑性转败变为膏有活世性的邪现象负。）3、药危物经叙代谢她后水瓣溶性汽和极段性增远加。二、躁药物系转化留的酶必系统1、专一卡性酶：专一急性强挎，主爬要催始化水只溶性划较大申的药作物。置如Ac鼠hE、MA踢O。2、肝药链酶（非堂专一锯性酶翠）是混娃合功朗能氧恳化酶惠系统忧。主否要存番在于找肝细筑胞内朋质网亦上，窗可促沉进多箭种脂太溶性柄药物谱的转摸化，愚其中CY柳P45择0酶系后统是姐促进破药物富转化恰的主洋要酶摊系统陶。特点多：●①绸选蔬择性雨低。死能同角时催椒化数铺百种狠脂溶诸性药题物的模转化胜。●②认变异跌性大牛。易蜂受遗炼传、越年龄兵、疾距病等饱多种雷内在科因素秃的影张响，采有明杂显的弓个体兔差异图。●③赠易物受药汤物等剩外界晃因素饮的影和响而即出现龄增强枯或减广弱现因象。三、押肝药妨酶的爱诱导如剂和扩抑制牢剂CY嗓P45黑0选择叛性低阁、变岸异性纱大、错易受给药物嘴的影惰响而行出现通增强伐或减狠弱现只象。药酶种诱导薯药：凡能犁够增妨强药酿酶活富性的秧药物（巴皱比妥冤类、电苯妥盾英钠大、利沸福平脖等）盒。合顺用时迈，使票其他生药效轨力下侵降，蓬并可当产生欢耐受甜性，愈应增糕加其拍他药其的剂匀量。药酶妙抑制倒药：蛛凡能碍够减朵弱药器酶活歼性的毒药物碎（异餐烟肼哄、西落咪替锯丁、多保泰姑松等掉）。合用恳时，洒使其辨他药情效力吐增强怒，并象可产挡生中尊毒，劲应减舌少其浴他药屑的剂仗量。第五旷节毙排泄排泄块途径痛：肾脏陵是主青要的土排泄爪器官烘，胆乐汁、煤乳腺贱、汗挖腺、犬唾液氏腺、涝泪腺急也可烟排泄访。排泄菜是指贷药物蝇及其骨代谢助物被捡排出触体外唱的最次终过智程，好肾脏窝是药底物排鸣泄的盒主要贼器官挥。一、姑经肾图脏排保泄（1）肾翠小球宿滤过魔：绝大饿多数碎游离悼型药李物和山其代依谢产纷物均疾可滤窜过。血细蚁胞、夺大分兔子物糟质及塑结合宿型的富药物不能滤过。（2）肾遵小管仅被动程重吸桌收：脂溶轨性高牛、非向解离角型的核药物堵和代因谢产船物又我可经蚕肾小丑管重殊吸收蜜入血殃。若改驾变尿历液pH值，翁则可芝影响革药物泄的解喝离度。（3）歉肾小义管主龙动分被泌：少数烛药物软是经末肾小极管主军动分各泌排攀泄。如丙疏磺舒稀可抑纺制青产霉素茫的主惰动分卡泌。肾脏屯排泄目药物佛的多伶少，婶与药瞎物和阵血浆肤蛋白征结合蒸率、筑尿液膝的pH和肾父血流胆量有灾关。二、膏经胆罢汁排捉泄肝肠抄循环僻：某些溪药物扛经肝鞭脏转楚化后究，并驱自胆腥汁排僵入小邀肠，剖被相北应的记水解畏酶转跨化成童原型园药物虏，被集重吸野收，出称之退。洋地葛黄毒旁苷、始地高姨辛等袍有明谈显肝帜肠循顽环，叼使t1/念2延长复。2.其他滴途径响：通过剩唾液以、乳羊汁、笑汗液丽、泪株液等瞧排泄估。乳康汁pH略低达于血涉浆，姿碱性驳药物以（吗识啡、楚阿托番品）摩可较岗多自平乳汁若排泄矿。应怕注意架。药量-时间筐关系虏：血药剖浓度货随时狐间变奏化的额过程穷。一、煌时间-药物秘浓度跟曲线：以时丘间作挽用横耽坐标晌，血在药浓仁度作昏纵坐泉标，清绘制贼出一浅条反怠映血波药浓阀度随压时间小动态您变化划的曲日线。第六工节注药动漏学的订基本侦概念图3-饲8血管漫外单序次用望药的时间-药物项浓度更曲线香图血药浓度mg/l时间残留期持续期药峰时间潜伏期药峰浓度最低中毒浓度最低有效浓度安全范围转化排泄过程一次眉给药面的药改时曲忧线二、邮药物切消除连类型药物腊消除蒙：指僻生物霉转化轨和排凳泄的次统称尾。一级让动力介学消立除（茅恒比仿消除孙）：晴单位流时间净内按京血药业浓度喜的恒涝比进凯行消闪除。消除滤速度归与血摩药浓保度成满正比基。若以夫血药恶浓度施（C）的对尽数与滨时间（t）作图袍，为丸一直峡线。零级没动力晚学消前除（梯恒量得消除昌）：单位还时间贼内始蒸终以岁一个六恒定牌的数厦量进睛行消忧除。消除顶速度棕与血犁药浓召度无棍关。3．米氏抖消除厉动力菜学（混合疯型消卖除）：是指停包括备零级随和一岭级动鲜力学慰消除烂在内珠的混见合型防消除哀方式旋。如逃当药御物剂奋量急污剧增哄加或委患者基有某赌些疾悟病，谣血浓递达饱桃和时蛾，消叔除方窃式则草可从干一级逢动力渐学消裂除转辩变为婆零级沿动力顺学消革除。仓如乙箭醇血络浓<0庭.0居5mg夸/m悄l时，呢按一拔级动糟力学储消除呈；但崇当>0阻.0勇5mg沿/m弟l时，胸则可芦转成副按零充级动拜力学驱消除值。房室练模型亭：药晓代动纤力学捎研究增中采瞒用的繁一种踩数学励模型扫。1.一室开放模型爸：是假做定机奔体是来由一姨个房恶室组钟成，择且药偿物在矿其中坝的消摊除速直率也许始终锣一致眉的模业型。即给叫药后巧，药差物可趁立即呈均匀姜分布兄到全虹身，院并以册一定品速度羡再从晨中消中除。三、便房室罩模型迅的基笑本概彼念2.二室开放模型假设绘机体票由两播个房增室组绘成（罢中央怀室和衔周边访室）璃，并猛有两积种消至除（焰转运黎和转智化）西的速杀率。降给药重后，月药物航立即耗分布宾到中横央室耗（包涨括血魔液和匠能与零血液挑瞬间益分布戴平衡联的组厌织，器肾脑纠心肝橡），卫然后赤慢慢应分布上到周咱边室吧（血灭流供宝应较想少的动组织秃、脂挥肪、阿肌肉呼、骨兔、软姜骨）学。分布药物吸收

中央室

周边室消除四、赛药动花学的航主要霞参数（一鹊）药挡峰时饼间（Tm滔ax）和药遵峰浓规度（Cm猛ax）药峰正时间是指埋用药秆以后神，血叹药浓腿度达怖到峰虑值所缸需的程时间爆。药峰累浓度是指横用药落后所狡能达宗到的班最高俭血药励浓度云。（二倍）时纵量曲关线下皇面积AU节C）是指范由坐悼标横昼轴与弓时-药浓觉度曲请线围竞成的领面积乒。它分代表傍一段闲时间晋内，滩血液晌中的删药物南的相班对累纤积量绸，也是罢研究顾药物律制剂孙的一贴个重凯要指汪标。（三）滑生物贯利用脑度（F）是指销血管示外给赠药时而，药涂物吸签收进具入血盖液循宋环的耽相对狠数量。通常宅用吸室收百趁分率受表示赌，即泳给药诵量与线吸收击进入私体循尿环的哲药量柱的比淋值。F=议A/小D×10良0%A为吸收进入醉体循牌环的办药量姐，D为服时药剂浑量。(2）相妇对生首物利休用度净：当药挪物的沾剂型船不同腥，其绣吸收赏率不纤同，盾故可肯以某救一制诞剂为杜标准虎，与熄受试亭药相内比较秃。F=试药AU躲C/标准氏药AU躬C。为评登价药章制剂总的质荷量指预标。(1）绝右对生董物利快用度衫：血管腔外给侍药的AU缸C与静胖注定塑量药宗物后AU钟C之比逗。作哭为药洗动学旧计算狡用。（四）各表观灶分布物容积刮（Vd）药物芬在体缎内达迅到平袭衡后盆，按愈血药刘浓度饺（C）推测锐体内密药物总总量伤（A）在理哭论上此应占伙有的爽液体今容积牵，即Vd=娇A（mg）/C（mg果/L）意义湾：主要匀估计态药物涝在体眼内分早布的白情况士，Vd大，即分布袭广，拆血药都浓度