从发病机制谈D神经保护策略

从发病机制谈PD神经保护策略

PD的发病机制、病理改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护治疗临床常用药物的神经保护作用帕金森病全程管理策略内容PD的病因和发病机制3HindleJV.AgeandAgeing2010;39:156-161帕金森病的病理改变中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失、黑质色素变淡；黑质神经元减少≥50%时产生临床表现；嗜伊红包涵体—路易小体(主要成分为α-突触核蛋白、泛素、蛋白酶体成分、热休克蛋白等)；常分布于黑质和蓝斑区，此外还可见于基底节、皮质、脑干、脊髓甚至交感神经节、心神经丛等处胶质细胞增生前运动障碍期：

stageI：(IX,X运动神经背核)嗅觉；

stageII：(延髓)睡眠，头痛，运动减少，情感；

stageIII：(桥脑被盖)体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期：

(致密部)

stageIV：四主症；

运动－精神障碍期：

stageV：(新皮层)运动波动，频发疲劳；

stageVI：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状Braak病理分期及与临床症状关系NEUROLOGY2007;68:948–952PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护治疗临床常用药物的神经保护作用帕金森病全程管理策略内容引发的思考-更有效的PD治疗药物症状治疗平衡神经递质DA和Ach的水平保护治疗保护多巴胺能神经元兼

顾兼顾症状及神经保护治疗，

更有效延缓PD进展时间功能阻止/减缓进展修复/再生缓解症状疾病进展权威指南：PD治疗推荐保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者症状PD一旦被诊断即予以保护性治疗(MAO-B抑制剂)症状性治疗早期若病情未影响患者生活和工作，可暂缓给予症状性治疗疾病影响患者的日常生活和工作，则应开始症状性治疗中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组ChinJNeurol2009(42):352-355什么是神经保护？可以延缓、预防、阻断神经元丢失或功能障碍，达到改善病人功能和生活质量的药物可以明确地干预神经变性疾病的发生机制或病理过程

阻断神经元死亡，从而延缓、修饰或阻止疾病的进展谁适合神经保护性治疗？高危人群（或临床前病人）可疑患者早期尚未治疗的患者接受抗PD药物治疗的患者PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护治疗临床常用药物的神经保护作用帕金森病全程管理策略内容抗胆碱能药DR激动剂金刚烷胺MAO-B抑制剂复方左旋多巴COMT抑制剂多巴胺代谢及药物治疗左旋多巴左旋多巴DDC多巴胺SVMAO-A金刚烷胺DATDR多巴胺COMTMAO-BMAO-B抑制剂部分COMT抑制剂DR激动剂高香草酸（HAT）D2D1COMTDDC多巴胺3-0-MDCOMT抑制剂复方左旋多巴血脑屏障MoussaBHYoudiumandPeterFR.Neurology2004;63(s2):S32-3514OlanowCW,etal.AnnNeurol2008;64(suppl):S101-110包括：MAO-B抑制剂、辅酶Q10、受体激动剂和左旋多巴。临床具有保护性疗效的药物司来吉兰的多重神经保护机制OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.TakahataK,et.JNeuralTransm,2006;113(2):151-8EbadiM,etal.JNeurosciRes,2002;67(3):285-9MytilineouC,etal.JNeurochem,1997;68(1):33-9

BragaCA,etal..JMolBiol,2011;405(1):254-73MagyarK,etal.Neurotoxicology,2004;25:233-42GoverdhanP,etal.IntJAlzheimersDis,2012;974013K详Ta逝ka恼ha秋ta贡et柔a粗l持J蹈N职eu遗ra杜l节Tr断an键sm终(2亚00鞭6)辫11府3:蒜1航51轮-1牲58司来氏吉兰炼的抗练氧化雅作用25周小订鼠，搬用司文来吉侮兰或习生理撇盐水2姿mg鸣/k互g皮下非注射3周。遮观察索司来村吉兰拌对过伶氧化齿氢酶敬（CA门T）和SO践D2活性登的影漂响。纹状喇体氧粒化氢蛙酶CA糠T和SO逼D2活性据显著浇高于挠对照耕组，款表明司来镇吉兰碌的抗氧祖化作删用显灭著*P<犬0.遍05*P<伶0.印05Ka记lm万an昏M霜,e虚t秘al参.张Ne俱ur网o剪To悼xi招co糕lo好gy万2骂00畅4；25：23闹3-终24棚2凋亡损指数=凋亡剂细胞占占对蜘照组君细胞哥数的增百分镜比；D：司乐来吉劲兰低浓围度司银来吉摸兰具榜有抗钢凋亡反作用A2买05辛8人黑崇色素胸瘤细劳胞，这去血毙清诱幻玉导凋参亡，满加入资不同息浓度裁的se括l，观辜察se恰l对凋男亡的膀影响Mol/L司来霜吉兰驰延迟α-s衬yn聚集阵成核绵阶段A3涝0P林(1示40μM)协3谈7℃孵算育，嘉搅拌巩（18的5r耻pm），娇予以粘如上赔四种伸处理撕，用硫崖磺素烘染色月研究馋蛋白狸聚集矿情况盲。司来耽吉兰汤延迟α-s右yn聚集乓成核与阶段Br殿ag灯a啊C.棉A,贿e圣t冠al蹄.磁JM些B而20船11责;4柿05乔:2偶54世-7消3.5%seeds（小纤维片段）无sel200μMsel+5%seeds（小纤维片段）200μMsel司来候吉兰纵（20冰0μM)抑制sy江n的聚搜集，葵并且拦推迟堂成核悲阶段邀至第5天司来冶吉兰政降低蹈凝集覆蛋白爪毒性E1卧4小鼠煌中脑虑神经驱细胞债培养炊液中波加10μM凝集翠蛋白尽，不眠加（起左侧期）或匪加（兆右侧劈燕）20保0μM司来敢吉兰绿-抗β微管爆蛋白II黄I抗体缺；红稳：突笛触素摆抗体即；蓝表：DA落PI染色Br酒ag秤a晨C.猛A,爬e茅t士al拼.访JM之B铸20均11锋;4畏05竞:2题54肾-7置3.司来钢吉兰票显著站增加芦神经灭突长妙度E1烘4深Wi弟st搞er小鼠美中脑烛原代恨神经赤元，劝用不寒同浓赔度的支司来精吉兰轨和BD岁NF处理盟，观舟察对孙神经命突总积长度卖和平呜均长弄度的随影响Ko撇nt少ka洽ne轰n诸O,振e土t泳al所.滴Br乎ai捷n予Re立s.禾1伪99银9;朴82枣9(练1-景2)揭:1拼90刮-2辩.司来齿吉兰万显著粪增加坚神经竟突总线长度沸和平岗均长统度*P<巴0.秆01检,$P<尺0.串05波v佳s.对照另；#P<互0.伤01防vs由.B亲DN腿F神经突总长度/（对照组的百分比，%）神经突平均长度/（对照组的百分比，%）司来奖吉兰青抑制讽毒性扭物质都的神骗经毒偏性毒性物质神经元选择性MPTP多巴胺能6-OHDA多巴胺能β-咔啉多巴胺能DSP-4肾上腺素能5,6-二羟色胺血清素能AF64A拟胆碱能司来光吉兰丙预先率给药纱：保护多巴胺璃能神碎经元免受MP均TP，6-秘OH卧DA或β-咔啉毒性仇；保护肾上碎腺素检能神谎经元免受DS电P-偷4毒性增；保护血清柏素能乔神经拆元免受5,稼6-二羟椒色胺蠢毒性移；保护拟胆圣碱能桑神经除元免受AF狭64惹A毒性秒。Eb按ad坏i迁M,渡e译t枝al贫.恩J丽Ne座ur转os超ci歪R差es燃2裙00反2凡;6却7(侄3)樱:2付85护-9滚.ABCGo岗ve送rd退ha端n率P淋e狡t流al痛.倚In屯t柜J排Al护zh絮ei板me傻rs己D阔is幕.捡20弹12句;2尊01扛2:拆97辽40树13轮.售Ep莫ub言2羡01驳2供Ma冤r芒22雄性Sw意is跪s小鼠违，20丘-2该5g，分竞别予商以：赋形群剂（阳图A，对概照组)东莨雅菪碱(1跳.4僚m集g/镰kg踏)辟i.招p.（图B，疾脉病组陪）Se药l厌(0久.4郊9m党g/厉kg采)盈p.扇o.扫+东莨傍菪碱(1桌.4巷m制g/厕kg纸)壤i.躲p.（图C，se脑l组）连续9天。司来枪吉兰缠减少赴神经诉细胞莲变性组织健病理枣结果忆显示昂：疾伍病组薄变性炼细胞日显著救多于夕其他纲组，司来树吉兰尚组接份近正膜常对射照组联用周，减舅少路温易小秋体形扒成，延缓莲黑质远神经早元死训亡选取徐脑库墓中原甩发性喘晚期PD患者池右侧呀中脑（上丘退脑和纱红核芽水平）病理呼切片唇，分苦为左胸旋多捉巴组浆和左爱旋多种巴联恶合司敢来吉蜜兰组却，两仍组在稍年龄腹、病芳程、厚左旋展多巴吧治疗牲时间闹及末次CU祸RS评分味无显费著差搏异；谎比较仅两组盛间黑螺质内标侧区圾神经枪元数智和单课个神乔经元折中路歪易小怨体数向的差烦异。司来应吉兰国联合类左旋补多巴厌可减宿少路凳易小哑体形得成，辟延缓攻黑质依神经床元死定亡。Ri安nn极e跪JO依,箩et粒a秆l.幻玉N池eu卖ro抽lo班gy配1宅99让1;烧41概(6换):卡85胃9-索61府.诊断姐后即松用，赏延迟攀左旋姥多巴猪治疗咪多膛吡®组需秆加用胡左旋鞭多巴疫中位楼时间劝为12靠.7个月辽（对忍照组刺为8.材6个月扎）På革lh惜ag壤en覆S制,e沿t垒al偷.乎Ne插ur磁ol欧og心y.休1撇99陡8傅Au属g;绍51壶(2画):愈52催0-到5随机兼、双续盲、话安慰使剂对反照研挤究入组15隐7例新侦诊断槽帕金虹森患贴者，热随机朝给予锋咪多由吡®10泻mg培/d或安露慰剂立单药相治疗叠，随薪后在亩治疗根过程蓬中按锐临床愧需要卧加用国左旋驶多巴异，直挎至患错者需期要加乡丰入其东他抗姨帕金划森药屋物治允疗。变比较势两组使累积圾不加编药的往比率币。8.612.7诊断布后即奶用守，左意旋多壳巴剂别用量琴显著影减少随机票、双顽盲、腰安慰猾剂平膨行对遵照研顿究入选52例PD患者卧，随贵机给攀予咪拳多吡®10汤mg益/d，或首安慰岭剂治斗疗，惧两组范均在但随后悼治疗杰过程夸中按叔临床踪蝶需要疫加用该左旋殃多巴。My同ll存yl定ä榆VV塔,闭et挣a蹦l.碎A煤ct需a皂Ne姑ur遮ol犁S蜻ca厘nd职.踩19者97懂;9益5(眠4)怀:2击11涉-81m铸g咪多钢吡®=1纺0m硬g左旋撞多巴早加登用咪乓多吡®，H-月Y分级怖进展方更慢开放骨性、乞对照逢研究入组69稻1例左鲁旋多碰巴治滩疗PD患者句，治侄疗组教在5年加拿用司菠来吉侍兰平页均5.董29椒mg它/d，对翠照组弄在10年后酸加用棕，比湿较早杀期加追用司量来吉疯兰和首延迟絮用药添组间握疗效阁的差逐异。Mi右zu筝no婚Y耀e锦t失al房诚.易Cl采in警N喂eu就ro荐ph裂ar善m.洁20鸟10具;3稠3(社1)范:1恩-4打.用药超3年，落显著颜降低H&叹Y进展修风险回顾特性队贞列研润究虚（Co被x回归垒分析--单变足量和池多变讽量分吗析）回顾琴分析缴帕金蚊森病臂患者模数据(n绪=6屋87敞)，评词估左买旋多愁巴、DR激动狮剂、监咪多酒吡®及CO抹MT抑制灿剂是领否可耍以延浓缓H&设Y分级狼进展。Zh路ao鹊Y石J竞et猛a沟l.永P铺ar怒ki画ns战on假is喊m盏Re姐la啄t浪Di轧so遮rd枪.发20兽11绿;1固7(洽3)匪:1柏94访-7吵.多巴迈胺受巾体激怀动剂动物饲实验喊发现车受体溜激动刑剂可唯能有蔽神经降保护爪作用:通过PI3K/换AK孔T通道债，阻受止细疗胞凋怎亡1减轻圾氧化气应激姥的毒蠢性21.摔Ii影sa庄M赶,坚et伯a喊l.胆B错ra邀in透R篮es伶19旱99精;8夹38市:5丑1-磨592.Pa霞rk痕in陆so者n艇St询ud劫y悄Gr赴ou摇p.JA机MA猪2交00墙0;陷28味4:顺19羞31示–1责93吉8.29CA绑LM播-P寻D研究多中让心的塘随机启、双痰盲、希对照炮研究缸，分罩为Pr推am脱ip凉ex配ol唱e,修0毒.5芝m拢g展ti摧d（N=虏15膀1)和Ca铜rb先id波op亏a/何L-糖Do振pa卷,判25她/1洒00背m旨g巡寿ti橡d组(N阀=1鞋50益),从第11周开朴始至23怜.5个月肝，对窃出现惧功能蹄障碍傲或者幕功能鲁障碍罗不能超控制叠的患茧者添品加L-欲Do弊pa，比闯较两浅种治雕疗疗斑效和伴运动桶并发牙症发数生。Pa斤rk瞧in发so编n助St齿ud快y森Gr睡ou踪蝶p.解JA觉MA胳2浸00奔0;唯18拉;2册84腰(1辉5)朵:1根93赤1-雀8.UP泽DR梁S评分草和生跃活质型量评逢分，L-矛Do苦pa明显听优于Pr仅am好ip盾ex刷ol冰e生活纹质量觉评分UP罪DR炒S评分PramipexoleL-DopaP<0.001454035302520151050平均020406080100周Pr席am订ip袜ex赞ol法eL-悦Do拔pa210-1自基斯线的膨平均搞变化1026527810衫2周P=搂0.辉00的630Pa却rk才in吓so促n说St香ud张y陡Gr纺ou凝p.钞JA徐MA仓2留00砍0；18稠;2愧84袭(1跪5)霸:1构93班1-朽8.CA浸LM相-P艰D研究-运动绪并发服症L-朽Do厨pa组发吴生运纯动并水发症搅的患庙者比祖例均议高于Pr泡am豪ip惠ex勒ol枯e组发生座首次鸣运动匹并发杏症的偿患者怖比例揪（%）发生猪“开-关”政现象萝的患疮者比倘例（%）发生拖异动谷症的蹲患者能比例碍（%）HR:0.45(0.30-0.66)P<0.001HR膛:醋0.匠57女(子0.瞎37愈-0恋.8裹8)P=动0.垒01HR壳:古0.宅33榨(度0.岂18堂-0狐.6墙0)P<璃0.迟00献131L-仁do更pa治疗膀组临辈床症仪状改欠善效介果更柳好；运动浮并发付症受废体激始动剂询比L-键do优pa低；DA影T结果蜜减少仔比L-廊do油pa小。无空暑白对炭照组栋，很许难确浓认是朋较大怎的差戒距是贤由于L-特do呜pa的毒胳性作鲁用还啄是Pr扮am其ip依ex肃ol尚e的保漏护作窑用？Pa怕rk钻in厕so谦n消St别ud沟y忘Gr暖ou罗p.症J称AM抬A肚20碗00；18萄;2艳84扑(1饰5)随:1截93贷1-命8.CA舰LM扛-P给D研究β-C舞IT吸收协减少厕改变顾的百碍分率似（%）32Ol歉an洞ow甩C阵W旗et场a费l.疏N杨eu智ro摸lo判gy吊.陕20兄09酬;7写2(禾Su惧pp肌l寨4)全:S球1-驳S1巷36楼.L-战do参pa转化镇成多韵巴胺激过程闷中产词生想过氧卷化物烫和氧姿自由跑基L-悦do齐pa对多毁巴能弃神经和元具孙有细彻胞毒撒性，点尤其维是高零剂量厉的L-蓄do健paEL摇LD度OP班A响ST洋UD壶Y-惑UP各DR消S随机政双盲碧安慰奸剂对汉照研天究，36远1位早救期PD患者顷，分身别予药以复杆方左贷旋多柏巴，色其中弃左旋姨多巴边的日停剂量疲分别线为15像0m握g，30它0m赞g和60罪0m内g干预40螺w，之疲后2w的洗兴脱期梦。33Fa呈hn趁S神,品et谷a恩l.持N拐E借ng痛l搅J冒Me裂d浑20愤04鞋;先35辱1:厚24愁98门-2扮50甲8左旋艺多巴据对UP夜DR附S具有漠长期轮改善他效应泼，且您能持单续2w的时藏间7.81.9-1.4基线周停用研究药物总分的变化（单位）34使用L-辉do刷pa，DA驰T结合茧减少L-杨do微pa是否锯干扰DA袭T的结码合，让具有辉神经游保护手还是紧神经案细胞闸毒性日结论崭尚难笔确定路。Fa下hn稳S受,场et觉a泽l.岭N考E炭ng帐l笋J旅Me徐d奋20熟04戴;灰35第1:搅24卡98嘴-2桐5