2023学年完整公开课版硝化反应

硝化反应化学制药工艺技术

硝化(Nitration)系指有机化合物分子中的氢原子或基团为硝基取代的反应。硝化是极为重要的单元反应之一，硝基化合物在燃料、溶剂、炸药、染料、香料、医药、杀虫剂等许多化工领域广泛应用。应用还原的方法可将硝基化合物还原为亚硝基化合物、胺、氧化偶氮化合物、偶氮化合物、氢化偶氮化合物及氨基化合物，芳伯胺经重氮化生成的重氮盐可发生一系列反应。因此，它是有机合成的重要中间体。多硝基化合物为最重要的一类炸药，例如TNT、高级军用烈性炸药特屈儿(Tetryl，2,4,6,N—四硝基—N—甲苯胺)、黑索金(Hexagon，环三亚甲基三硝胺)等。某些硝基化合物还具有药理作用，从而成为具有医疗价值的药物，如氯霉素(Chloromycetin)为含硝基的抗菌素。1概述许多药物除去硝基后，其抗菌效力急剧降低。作为表面消毒药的呋喃西啉(Furacine)、口服抗血吸虫病药物的呋喃丙胺(Furapzomidonum)以及治疗细菌性痢疾和肠炎的痢特灵(学名呋喃唑酮Furazolidonum)等均为含有硝基的药物。若干硝基化合物还兼具挥发性与香味的特点而成为香料，例如人造麝香(3-叔丁基-2,4,6-三硝基甲苯)。在染料方面，例如红色冰染染料系由纳夫妥As(3-羟基-2-苯胺基甲酰萘)与硝基化合物——硝基苯胺的重氮盐偶联而得。双偶氮染料酸性蓝黑为先由对硝基苯胺的重氮盐与H-酸(1-氨基-8-萘酚-3,6-二磺酸)偶联，继而再与氯化重氮苯偶联而得。它们均为含硝基的染料。二苦胺(六硝基二苯胺)为重量法测定钾或由海水中提取钾的重要试剂，它也是硝基化合物。

硝化的方法很多，主要为下列两类：

(1)直接硝化法即化合物中的氢原子用硝基直接取代的方法。

(2)间接硝化法即化合物中的原子或基团(如一R、一SO3H、一COOH、一N＝N一等)用硝基置换的方法。不同反应物硝化有难易之别。芳烃，尤其芳环上有邻、对位取代基的芳烃容易发生硝化反应，因而常用直接硝化法，脂肪烃较难直接进行硝化，因而脂肪族硝基化合物大多经由间接硝化法制备。

直接硝化法所用的硝化剂主要有：硝酸(稀、浓、发烟)，硝硫混酸，氮的氧化物(N2O4，N2O5)，碱金属硝酸盐与硫酸，有机硝化剂(如有机硝酸酯EtONO2、AcONO2有机硝酸盐)。根据需要亦使用较为昂贵的硝化剂，如硝酸在惰性溶剂(如CHCl3、CCl4、Et2O、MeNO2等)中的溶液，或硝酸在H3PO4、HOAc或Ac2O中的溶液。

间接硝化法常用亚硝酸盐(如NaNO2、KNO2、AgNO2、HgNO2等)、硝酸等为硝化剂前者用于卤化物中卤素的置换后者用于磺酸基化合物中磺酸基的置换。

芳烃硝化是最重要的一类硝化反应。它又是研究最多的亲电取代反应，这一方面由于它是完全不可逆的反应，另一方面是由于硝基使苯环钝化，因而可防止苯环上进一步取代反应的发生。本世纪初Eule提出+NO2为有效硝化剂的见解,此后有关芳烃硝化反应的机理，许多工作者相继进行过大量富有成效的研究。反应动力学、同位素效应和结构与反应性能关系方面的大量数据，以及Raman光谱等物理学方法所提供的一系列信息，使人们对这类反应机理有了相当完善的了解。应用硝硫混酸硝化时，浓硫酸的作用曾被解释为吸收硝化过程中生成的水，然而，实验证明硫酸不仅起脱水剂的作用，更重要的是与硝酸作用产生有效的硝化剂—硝酰阳离子：2硝化反应机理2.1芳烃硝化反应的机理

芳烃的硝化反应符合芳环上亲电取代反应的一般规律。当芳环上已有某种活化基团时，苯环上的电子云密度较大，反应形成的σ-络合物将较稳定而易于形成，于是将加速整个硝化反应的进行。反之，当某种钝化基团与苯环相连时，络合物将难以形成，从而使硝化反应减缓。

对于如苯酚一类具有高度反应性能的芳烃衍生物，即使稀硝酸亦可实现硝化的过程。其硝化已被证实系先经由亚硝酰阳离子+NO对芳环进行亚硝化继而亚硝化产物迅速为硝酸所氧化得到硝化产物：

在酚类的硝化中，HNO2在这里实际上起催化剂的作用，设法除去反应体系中的HNO2、则难以实现上述反应。2.2芳烃硝化反应级数（略）2.3芳烃硝化反应中底物选择性和位置选择性（略）3

影响硝化反应的因素

芳烃的硝化反应不仅与反应物的化学结构、反应介质的性质有关而且还与反应的温度、催化剂有关。对于非均相硝化，还要考虑搅拌因素的影响。硝化反应中还常常伴有副反应，于是还需注意控制反应条件以抑制副反应的发生。3.1

被硝化物的结构取代基相对速度取代基相对速度－N(CH3)2－OCH3－CH3－C(CH3)3－CH2CO2C2H5－H2×10(E+11)2×10(E+5)24.515.53.81.0－I－F－Cl－Br－NO2－N(CH3)30.180.150.0330.0306×10(E-8)1.2×10(E-8)苯的各种取代衍生物在混酸中一硝化的相对速度：

不同的硝化对象往往需要采用不同的硝化方法。相同的硝化对象如果采用不同的硝化方法则常常得到不同的产物组成。因此硝化剂的选择是硝化反应必须考虑的。例如乙酰苯胺在采用不同的硝化剂硝化时所得到的产物组成出入很大，见下表。3.2

硝化剂硝化剂温度邻位％间位％对位％邻/对位HNO3+H2SO490%HNO380%HNO3HNO3在醋酐中20-20-202019.423.540.767.82.1－－2.578.576.559.329.70.250.310.692.28不同硝化剂对于乙酰苯胺一硝化产物的影响此外采用不同的硝化介质，常常能够改变异构体组成的比例。

在混酸中硝化时，混酸的组成是重要的影响因素，硫酸越多，硝化能力越强。在多相系统中硝化温度对乳化液的粘度、界面张力、芳烃在酸相中的溶解度以及反应速度常数等都有影响，正因为如此，硝化速度随温度的变化是不规则的。对于易硝化和易被氧化的活泼芳烃(酚、酚醚、乙酰芳胺)可在低温硝化；而对于含有硝基或磺基的芳烃因比较稳定，较难硝化，所以应当在较高温下硝化。硝化反应是强烈的放热反应。同时,混酸中的硫酸被反应生成的水所稀释时，还将产生稀释热，所以产生的热量应及时移走。3.3

温度

大多数硝化过程是非均相的，为了保证反应能顺利进行，以及提高传热效率，必须具有良好的搅拌装置。在硝化过程中，尤其是在间歇硝化反应的加料阶段，停止搅拌或搅拌失效，会有大量活泼的硝化剂在酸相积累，一旦搅拌再次开动，就会突然发生激烈反应，在瞬间放出大量的热，使温度失去控制，而导致发生事故，因此必须十分注意并采取必要的安全措施。3.4

搅拌

相比也称酸油比，是指混酸与被硝化物的质量比。在固定相比的条件下，剧烈的搅拌最多只能使被硝化物在酸相中达到饱和溶解。增加相比能使更多量的被硝化物溶解在酸相中，这对于加快反应速度常常是有利的。

生产上常用的方法是向硝化锅中加入一定量上批硝化的废酸(也称为循环酸)，其优点不仅是可以增加相比，也有利于反应热的分散和传递。3.5

相比和硝酸比

硝酸比是指硝酸和被硝化物的摩尔比。理论上这两者应当是符合化学计算量的，但实际生产中硝酸的用量常常高于理论量。通常采用混酸为硝化剂时，对于易硝化的物质硝酸过量1％～5％，对于难硝化的物质，则需要过量10％～20％。

在所有副反应中，影响最大的是氧化副反应，它常常表现为生成一定量的硝基酚，例如在甲苯硝化中可检出副产物有硝基甲酚等。再如烷基苯在硝化时，硝化液颜色常常会发黑变暗，实验证明，这是由于烷基苯与亚硝基硫酸及硫酸形成络合物的缘故。以甲苯为例，所生成的络合物结构如下：3.6

硝化副反应

出现这种有色络合物，往往是由于硝化过程中硝酸的用量不足，一旦形成，在45℃～55℃下，及时补加一些硝酸就很易将其破坏，但是当温度大于65℃时，络合物会自动产生聚合，使温度上升到85℃～90℃，此时即使再补加硝酸，也难于挽救，而生成深褐色的树脂状物。硝酸兼具硝化剂与氧化剂的双重功能，其氧化能力随着硝酸浓度的降低而增强(直至某一极限)，硝化能力则随其浓度的降低而减弱。稀硝酸是较弱的硝化剂，硝化过程中生成水又使其硝化能力不断减弱，因而用其为硝化剂时必须过量。稀硝酸只适用于活泼芳烃的硝化。例如含-OH、-NH2的化合物可用20%的稀硝酸硝化，易被氧化的-NH2化合物往往于硝化前预先保护，即将其与羧酸、酸酐或酰氯作用使氨基转变为酰氨基，然后再行硝化。低级烷基取代苯也可用稀硝酸进行硝化，但浓度相当稀时，亦将导致侧链氧化。烷烃较难硝化，在加热加压条件下可由稀硝酸硝化，此为液相硝化。较为重要的是烷烃的气相硝化，将烷烃与硝酸的混合蒸汽，在400-500oC时进行反应。气相硝化伴有碳链的断裂及氧化反应，因而除一系列异构物外，尚生成含碳原子较少的硝基烷烃及—些含氧化合物(醇、醛、酮、羧酸、CO、CO2等)。4

直接硝化法4.1

稀硝酸硝化法简单的烷烃只生成硝基化合物，分子量高的烷烃亦生成多硝基化合物。气相硝化在实验室中无制备价值，但工业上可将所得硝基烷烃不经分离直接作为溶剂使用。1.以苯为原料合成苯甲胺浓硝酸硝化法主要适用于芳香族化合物的硝化。实际上以浓硝酸为硝化剂有许多缺点，主要为．

(1)反应中生成的水使硝酸浓度降低，以致硝化反应速度不断下降或终止。

(2)硝酸浓度降低，不仅减缓硝化反应速度，而且使氧化反应显著增加，有时会发生侧链氧化反应。

(3)硝酸浓度降低到一定浓度时，则无硝化能力，加之浓硝酸生成的+NO2少，因而硝酸的利用率较低。4.2浓硝酸硝化法1.以苯为原料合成对硝基苯乙酸。硝酸和硫酸的混合物是最常用的有效硝化剂(混酸硝化剂)混酸能克服单用浓硝酸法中的部分缺点，在工业上广为应用：

(1)浓硫酸吸收反应中生成的水，使硝酸保持必须的浓度。

(2)硝酸浓度无显著降低，因此硝酸的氧化现象亦不明显。

(3)混酸中硝酸的比例一般为1.01~1.10，这些硝酸几乎可全部被利用，其利用率几乎达100%。混酸硝化还具有如下优点：

(1)产生较单用硝酸更多的+NO2因而硝化能力更强；

(2)浓硫酸能溶解多数有机化合物（尤其芳香族化合物)，增加了底物与硝酸的接触面，使硝化易于进行。

(3)硫酸比热大(0.999J／g)，能吸收硝化反应中放出的热量，避免硝化时的局部过热现象，使反应容易控制，有利于完全生产；4.3混酸硝化法(4)混酸对铁不起腐蚀作用，因而可使用铁质反应器，使用方便，可降低生产成本。为提高经济效益，混酸硝化中废酸的利用是一个重要的问题。一般说来，硝化过程的废酸通常再用于硝化。

由于活泼一NH2的影响，能发生氧化或缩合等副反应，因而硝化前宜经酰化保护。

可先使苯胺与H2S04作用，再行硝化与中和得到一NO2处于一NH2间位的硝化产物.例如：4.4苯胺的硝化思考题1.以苯为原料合成对硝基苯胺。2.以苯为原料合成4-硝基-2-胺基甲苯3.以苯为原料合成4-硝基-2-氰基甲苯

苯酚用混酸硝化制备苦味酸时,由于苯酚极易氧化，因而应先经磺化。

混酸虽为良好的硝化剂，在有些场合仍不能使用。例如，有些化合物用混酸硝化时易发生磺化生成磺酸等。因此有时采用下列硝化剂进行硝化：HNO3-HF;Cu(NO3)2-Ac2O;HN03-冰醋酸；N2O5-Ac2O;EtONO2-H2SO4；N2O4-H2SO4;N2O5-H2SO4等。4.5苯酚的硝化1.以苯为原料合成2.4.6-三硝基苯酚。

浓硝酸或发烟硝酸与醋酐混合即生成硝酸乙酰，勿需经过分离即可用于硝化反应。硝酸乙酰为强硝化剂，反应速度快且无水生成，反应条件缓和，可在较低温度下进行反应。硝化时一NO2主要进入第一类取代基的邻位，为邻位硝化剂。其硝化产物几乎全为一硝基化物，多硝基化物甚少。

4.6

硝酸乙酰法此为以硝酸为硝化剂、醋酸为溶剂的硝化法。HNO3-HOAc为邻位硝化剂，硝化反应中-NO2亦主要进入第一类取代基的邻位。4.7硝酸醋酸法1.以苯为原料合成3-氯-2-硝基苯胺。

脂肪族化合物较难直接硝化，其卤化物经由一NO2置换则可得到相应的硝基化合物。例如脂肪族卤代物(MeI、EtI、n