ACE研究的解读及临床启示

ACE研究的解读及临床启示

L.CN.MKT.09.2017.39352021/10/101研究结果阿卡波糖心血管评价（ACE）研究旨在评价阿卡波糖治疗对明确的心血管疾病合并糖尿病前期的患者未来心血管事件风险的影响。ACE研究结果：IGT合并心血管疾病人群中应用小剂量阿卡波糖（50mgTid），能显著预防糖尿病（较安慰剂组风险下降18%，P=0.005）在心血管死亡风险方面看到减少趋势（较安慰剂组风险降低11%）具有良好的安全性2021/10/102中国糖尿病正经历着“爆炸式”的增长，全球每3个糖尿病就有1个在中国2021/10/103中国快速增长的糖尿病和糖尿病前期人数中国成人糖尿病前期患病率中国成人糖尿病患病率注图1：2010年糖尿病诊断标准为；FPG≥7.0mmol/L，2hPG≥11.1mmol/L，HbA1c≥6.5%；2007-2008糖尿病诊断标准为：FPG≥7.0mmol/L，2hPG≥11.1mmol/L，注：2002糖尿病前期诊断标准为6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L；2007-2008糖尿病前期诊断标准为6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L且2hPG<7.8mmol/L或7.8mmol/L≤2hPG<11.1mmol/L且PG<6.1mmol/L，或以上两种情况都包括1.2013年版中国2型糖尿病防治指南.2.NEnglJMed.2010;362(12):1090-1013.JAMA.2017Jun27;317(24):2515-2523.doi:10.1001/jama.2017.7596.许多患者未得到充分的诊断、治疗或控制。中国社会的急速转型及与传统生活方式和过去的饥荒形成鲜明对比的致胖环境，均使得中国人群面临较高的糖尿病及多种并发症风险2021/10/104预防糖尿病前期人群进展为糖尿病在中国具有非凡意义在成年人中，每3人就有1人为糖尿病前期患者若不加干预，每年每6位IGT患者中将有1人成为糖尿病>3年糖尿病患者，出现并发症的几率>46%>5年糖尿病患者，出现并发症的几率>61%>10年糖尿病患者，出现并发症的几率高到>98%无论发生微血管还是大血管并发症患者的治疗费用增加4倍中国糖尿病防控蓝皮书2011中国糖尿病杂志，2003；11（4）：238-41.NEnglJMed.2010;362:1090-101.DiabetesCare.1997;

20(4)：537-44.生活方式干预能有效预防新发糖尿病GuangweiLi,PingZhang,JinpingWang,etal.Lancet2008;371:1783–89.DiabetesPreventionProgramResearchGroup.Lancet2009;374:1677–86.JAAKKOTUOMILEHTO,JAANALINDSTROM,JOHANG.ERIKSSON,etal.NEnglJMed2001;344:1343-50.51%新发糖尿病风险降低34%新发糖尿病风险降低58%新发糖尿病风险降低中国大庆研究美国DPP研究芬兰DPS研究在生活方式干预基础上，采用药物治疗能否进一步降低糖尿病发生率？2021/10/106NAVIGATOR研究：

在生活方式干预基础上，那格列奈未能进一步降低新发糖尿病风险，且显著增加7%NEnglJMed.2010;

362:

1463-76.

随访时间（年）安慰剂HR(95%CI):1.07(1.00–1.15);P=0.0536%那格列奈34%累计事件发生率的K-M估计(%)9306名糖耐量受损、心血管危险因素或有确诊的心血管疾病患者随机接受那格列奈（或安慰剂）治疗，并进行中位随访时间为5年的随访。2021/10/107发生糖尿病的时间（月）糖尿病累积发生率（%）对照组二甲双胍生活方式+二甲双胍生活方式干预55.0%40.5%39.5%39.3%28.526.4RRR28.2P0.0290.0220.018IDPP-1研究:

在生活方式干预基础上，二甲双胍未能进一步降低新发糖尿病风险Diabetologia.2006Feb;49(2):289-97.531名（421名男性110名女性）IGT受试者随机分为四组：第1组为对照组，第2组为生活习惯干预组（LSM），第3组为二甲双胍（MET）治疗组，第4组为LSM+MET。主要结局指标是使用世界卫生组织标准诊断的2型糖尿病，中位随访期为30个月。2021/10/108ACE研究：

在生活方式干预基础上，阿卡波糖进一步降低新发糖尿病风险18%RR0.82;95%CI0.71-0.94新发糖尿病（%）随访时间（年）对照组阿卡波糖18%P值=0.005新发糖尿病风险2015105001234562021/10/109和其他研究相比，ACE研究在生活方式干预基础上

进一步降低新发糖尿病风险18%更加难能可贵65.8%14.1/100人年42.8%7.9/100人年33.9%8.04/100人年16%3.84/100人年大庆研究1,4NAVIGATOR研究ACE研究基线合并冠心病/CVD的比例0.9%-1.6%24.2%100%*1.Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.2NEnglJMed.2010Apr22;362(16):1477-90.3.ACE.EASD2017.4.GongQ,etal.DiabetesCare.2016Sep;39(9):1550-5.大庆研究-（无生活方式干预）大庆研究（生活方式干预组）NAVIGATOR-安慰剂组（生活方式干预组）ACE研究安慰剂组（生活方式干预组）18%*冠心病患者对生活方式的依从性或高于非冠心病的患者2021/10/1010阿卡波糖延缓糖尿病发生的可能机制：

降低餐后血糖+减少餐后胰岛素分泌LancetDiabetesEndocrinol.2014Jan;2(1):46-55.doi:10.1016/S2213-8587(13)70021-4.HanefeldM,SchaperF.ExpertReviewofCardiovascularTherapy.2008;6(2):153-163.阿卡波糖降低了餐后血糖的峰值，同时减少胰岛素分泌，更有利于糖尿病前期人群的胰岛细胞功能恢复**两组间比较p<0.01†p<0.05,‡p<0.01,与基线比较0min30min120min180min0min30min120min180min‡‡‡‡‡‡**‡‡†‡‡‡‡平均胰岛素(uIU/mL)

平均胰岛素(uIU/mL)

阿卡波糖二甲双胍‡**‡**0周24周48周0周24周48周2021/10/1011ACE

vs.NAVIGATOR：

不同降低餐后血糖机制对患者代谢状态的影响不同NEnglJMed.2010;

362:

1463-76.但在NAVIGATOR研究中，那格列奈促进胰岛素分泌，增加体重、腰围，整体把代谢推向了一个恶化的状态ACE研究中，阿卡波糖显著降低了治疗组患者的体重，进一步优化了病人代谢状态2021/10/1012ACE研究CV结果引发的思考2021/10/1013ACE研究对象为IGT中位药物治疗时间为3年2021/10/1014在干预的前8-10年，IGT干预组的心血管事件发生率与对照组几乎一致10年后曲线逐渐分开，并随时间推移，到23年组间才出现显著性差异中华内科杂志.2015;54(1):

13-17.大庆研究：IGT生活方式干预

--干预早期即显著降低新发糖尿病

--而心血管风险在前8年几乎没有分离Guangwei

Lietal.LancetDiabetesEndocrinol2014;3Apr:publishedonline.20年23年新发糖尿病心血管事件2021/10/1015UKPDS研究结果也不支持低于5年的随访可以在糖尿病早期患者中获得心血管预后的改善（年）平均随访10.7年平均随访8.5年心肌梗死发生率1.NEnglJMed.2008;

359:

1577-89.2.Lancet.1998;352:837–53.3.Lancet.1998;352:854–65.RR

0.84(0.71-1.00)P=0.052RR

0.85(0.74–0.97)P=0.01UKPDS入选新诊断2型糖尿病患者，强化降糖治疗在干预前10年也并未在心肌梗死终点上取得显效。UKPDS研究前10年的随访中，强化降糖未能显示出对心肌梗死的益处UKPDS研究后续随访：干预15年后，强化降糖组的心肌梗死发生率降低才逐步达到统计学显著性2021/10/1016DPP/DPPOS:

二甲双胍在IGT人群中的大血管获益尚未得到验证NEnglJMed.2002Feb7;346(6):393-403.ADA74thScientificSessionsoralpresentation.AmericanDiabetesAssociation:NathanDM,etal"ResultsfromtheDiabetesPreventionProgramOutcomesStudy:1996-2013"ADA2014.Diabetologia.2017Aug2.doi:10.1007/s00125-017-4361-9.DPP：前期平均干预2.8年DPPOS：后续延长随访至15年都未看到二甲双胍治疗能够降低大血管事件的发生率2021/10/1017ACE研究:阿卡波糖的剂量是50mg2021/10/1018STOP-NIDDM试验：

阿卡波糖的CV获益基于日治疗剂量100mg/tidLancet.2002Jun15;359(9323):2072-7.JAMA.2003;290(4):486-494(doi:10.1001/jama.290.4.486)在STOP-NIDDM中，阿卡波糖显示出具有改善IGT人群CV预后的益处但与ACE研究不同，STOP-NIDDM研究所使用的剂量为100mg/tidSTOP-NIDDM试验中，阿卡波糖的起始剂量为50mg/d，逐渐滴定至100mg/tid或最大耐受剂量2021/10/1019MeRIA7:一项对七个关于阿卡波糖的随机、安慰剂对照试验中获得的心血管相关数据进行评估的荟萃分析,这共纳入2型糖尿病患者2180例,其中最短试验周期为52周,主要观察终点为发生心血管事件的时间HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.纳入研究用药方法Chiassonetal.199450mg/tid，逐步滴定至100mg/tidJosseetal.2003起始治疗剂量从50mg/qd逐步滴定至100mg/tidBachmann.etal.2003研究用药剂量从100mg/d起始，至第7周起直至78周，患者均使用100mg/tid治疗AnnInternMed.1994Dec15;121(12):928-35.DiabetesResClinPract.2003Jan;59(1):37-42.DiabetesNutrMetab.1999Aug;12(4):277-85.任一心血管事件心肌梗死心力衰竭35%64%45%P=0.012P=0.0061P=0.2251MeRIA7荟萃研究所纳入的7项RCT都是用至100mgtid2021/10/1020

台湾真实世界研究：

阿卡波糖的累积剂量越大，CV事件风险越低JDiabetesRes.2014;

2014：812628.台湾地区队列研究，从医疗保险数据库中选取644792例既往无CVD的新诊断2型糖尿病患者，其中109139例(16.9%)接受阿卡波糖治疗，随访7年，评估其CVD风险。对于研究期间发生CVD的患者，阿卡波糖可显著降低CVD复发风险；用药时间越长，累积剂量越大，疗效越为显著2021/10/1021MARCH研究：新诊断2型糖尿病患者使用阿卡波糖100mgtid的HbA1c达标率超过80%，且有体重降低等额外获益84%48周降糖达标率2.5Kg体重降低YangWY,etal.TheLancetDiabetes&Endocrinology.2014;2(1):46-55.在中国新诊断T2DM患者中比较阿卡波糖与二甲双胍的前瞻性、随机、多中心、开放、平行对照、非劣效研究，随访时间1年。784例患者随机分组接受二甲双胍缓释片(1500mgqd，n=393)或阿卡波糖(维持剂量100mgtid，n=391)治疗，为期48周。2021/10/1022阿卡波糖心血管获益机制或需要

100mgtid方能显著显现WangG,etal.PLoSOne.2014Aug22;9(8):e105698.219名糖尿病早期患者，测量基线颈动脉IMT后，随机分入拜唐苹®100mgtid治疗组或安慰剂治疗组治疗2年。两组患者均接受生活方式干预，72例患者随访时间达5年研究纳入未经治疗的2型糖尿病早期患者，随机分拜唐苹100mgtid组或安慰剂组治疗20周，测量尿11-脱氢血栓素B2（血小板激活标记物）与8-异构前列腺素F2α（脂质过氧化反应标记物）P=0.0470.0120.0080.0060.0040.0020.0000.010cIMT年进展（mm/年）拜唐苹®组对照组阿卡波糖100mg/tid有效延缓动脉粥样硬化进程，显著延缓颈动脉内中膜（cIMT）增厚拜唐苹100mg阻断T2DM患者血小板活化途径，降低氧化应激水平JournalofThrombosisandHaemostasis,8:828–8372021/10/1023ACE研究：完善的背景治疗2021/10/1024ACE研究：让西方研究者“刮目相看”--强大、完善的背景治疗ACE研究纳入人群的心血管危险因素管理的基线数据年龄(岁)64±8抗血小板治疗（%）98BMI

(kg/m2)25.4±3.1阿司匹林（%）94血压(mmHg)130/78他汀类药物（%）93LDL-C(mmol/L)2.3β受体阻滞剂（%）66甘油三酯(mmol/L)1.4RAAS抑制剂（%）59HbA1c

(%)5.9CCB（%）29PresentedattheAmericanDiabetesAssociation76thScientificSessions2021/10/1025ACE研究的背景治疗与阿卡波糖的CV获益机制相重合，是获益显现的挑战TorimotoK,etal.CardiovascDiabetol.2013Jan2;12:1.王齐敏.心血管康复医学杂志.2003,4;12(2)：187-9.DzauV,etal.AmHeartJ.1991Apr;121(4Pt1):1244-63.餐后高血糖氧化应激动脉粥样硬化冠状动脉血栓心肌梗死心肌重构心室扩张充血性心衰餐后血糖心血管疾病的主要事件链他汀、RAAS阻断剂、阿司匹林、氯吡咯雷的保护！内皮损伤

ACE研究纳入IGT人群PPG基线仅9.3mmol/l，下降空间有限，而且对照组在诊断糖尿病之后会加用二甲双胍等降糖药2021/10/1026中华医学杂志2009年3月17日第89卷第10期而糖尿病的餐后血糖以及血糖波动，远高于IGT人群NGT组IFG组IGT组IFG/IGT组T2DM组12108642024681012141618202224时间(h)CGMS血糖值(mmol/L)糖尿病患者由餐后血糖和血糖波动所触发的氧化应激和内皮损伤也更为显著，这意味着患者从降糖治疗中的获益也将更为显著2021/10/1027来自6万例患者的真实世界研究

阿卡波糖降低糖尿病患者餐后血糖的疗效随患者基线水平升高而增强WengJ,etal.DiabetesMetabResRev.2015Feb;31(2):155-67.PPG改变幅度(mg/dl)基线研究收集了来自全球范围内包括21个国家的10项非干预性研究和上市后监测研究,共62905例T2DM患者,汇总分析阿卡波糖治疗随访3个月和最后随访时的疗效,

基线血糖水平PPG改变幅度(mmol/l)P<0.00014.915.96.376.967.478.018.579.119.6810.210.811.311.912.714.317.9当餐后血糖水平更高的糖尿病患者使用阿卡波糖时，阿卡波糖将发挥更为显著的降糖效果，由此产生的临床益处也将更为显著2021/10/10283B研究：真实世界中糖尿病患者基础治疗的完善程度远未达到ACE的水平CCMR-3B研究：共纳入选取2010-2011年在全国6个不同地区、104家不同级别医院就诊的T2DM患者25454例，根据既往病史分为心脑血管事件一级预防组（n=19757）和二级预防组（n=5697）降压药物：整体人群的降压药物使用率仅有42.9%他汀类使用情况：整体人群的他汀类（HMG-CoA）使用率仅为19.9%阿司匹林使用情况：整体人群的阿司匹林使用率为18.5%AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.doi:10.1016/j.amjmed.2013.02.035.2021/10/1029ACE研究CV结果的思考：

研究人群的选择2021/10/1030目前主流观点认为：氧化应激可能是阿卡波糖心血管获益的基础环节JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.STOP-NIDDM研究讨论部分：以上所有这些观察到阿卡波糖可以降低氧化应激的结果，可能会在，至少有一部分能够在预防CVD和高血压方面显现治疗益处ACE研究方案背景部分：…餐后血糖的快速升高可能导致血管内皮功能损伤，这可能是通过氧化应激途径2021/10/1031对于新诊断T2DM患者，

阿卡波糖可显著改善氧化应激指标SunW,etal.CurrMedResOpin.2016Apr7:1-34.自基线的改变值组间相比，P均＜0.05SOD：即超氧化物歧化酶，是生物体内重要的抗氧化酶，可清除生物体内自由基，避免炎症、肿瘤侵犯MDA：丙二醛，自由基作用于脂质发生过氧化反应的氧化终产物，可引起蛋白质、核酸等交联聚合，具有细胞毒性一项前瞻性队列研究，入选108例中国超重和/或肥胖的新诊断2型糖尿病患者，基线HbA1c为7%-10%，患者随机接受二甲双胍(1500mg/d，n=54)或阿卡波糖(100mgtid,n=54)治疗24周。观察阿卡波糖和二甲双胍用于新诊断T2DM的疗效和安全性2021/10/1032NodeK,InoueT.CardiovascDiabetol.2009Apr29;8:23.%mg/dLU/mLFMDhsCRPVCAM-1基线时

治疗后3个月新诊断2型糖尿病患者，分别给予阿卡波糖100mg/Tid治疗，或单纯饮食治疗，3个月后血管内皮功能和炎症因子的比较FMD:血流介导的舒张功能；hsCRP:高敏C反应蛋白；VCAM-1:血管细胞粘附分子-1P<0.01对照组阿卡波糖组P<0.01对照组阿卡波糖组P<0.05对照组阿卡波糖组并带来对T2DM患者的血管内皮功能和炎症反应的显著改善2021/10/1033STOPNIDDM研究：阿卡波糖在大血管事件链的早期显著获益泡沫细胞形成脂质条纹中间损伤阶段动脉粥样硬化纤维斑块复合病变斑块破裂氧化应激造成血管内皮损伤但ACE研究入选的所有病人均需经冠脉造影确诊为冠心病，病程属于动脉粥样硬化的末期在动脉粥样硬化的末期，仅靠降糖很难逆转病变，治疗显效较为困难ACE研究氧化应激往往出现在动脉粥样硬化早期阿卡波糖通过减轻氧化应激，逆转或延缓斑块进展的疗效在斑块进展早期更容易显效纳入的人群2021/10/1034糖代谢异常病情进展动脉粥样硬化程度进展STOP-NIDDMSTOP-NIDDM

IGT且合并IGT

仅5%有冠心病MeRIA7；台湾真实世界研究MeRIA7糖尿病人群台湾研究：糖尿病，既往无CVDACE研究入选确诊冠心病的IGT人群糖代谢异常进展维度——糖尿病比IGT阶段更容易呈现餐后血糖干预的作用；动脉粥样硬化进展维度——血管损伤的早期阿卡波糖更显著获益糖耐量正常IGTIGT+IFG新发糖尿病长病程糖尿病2021/10/10ACE研究对临床实践的价值2021/10/1036大庆研究：从IGT进展为糖尿病的患者经历的心血管事件，主要发生于糖尿病诊断后

ADA2016：1388-P,AbstractADA.cfm?id=1A：随访前10年进展为糖尿病的患者B：随访10~20年进展为糖尿病的患者C：随访20年内未进展为糖尿病的患者HR*（A/C）:3.0（95%CI1.9-4.8）HR*（A/B）:2.2（95%CI1.3-3.7）*经年龄，性别，干预方式校正随访时间（年）首次CVD事件（%）经年龄校正的年CVD事件发生率（/1000患者年）IGTvs进展为糖尿病RR1.90（1.55-2.32）糖耐量减低（IGT）患者越早进展为糖尿病，发生心血管事件的风险越高预防了糖尿病，长期来讲终将带来心血管事件的减少2021/10/1037上海研究：糖尿病比糖尿病前期心血管事件风险加倍纵向队列研究：数据来自2002年至2014年期间上海的1609名居民数据，排除有CVD病史的患者。Hypertension.2015Mar;65(3):525-30.doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04632.心脑血管事件发病