苏大生物药剂学和药物动力学内部笔记

吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉生物药剂学生物药剂学：研究药物及其剂型在体内的吸收、分布谢排泄过程，阐明药物的剂型因素体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。2.生物药剂学剂型因素包括哪些？生物药剂学的研究剂型因素不仅是指注射剂剂等药剂学中剂型概念是义的包括与剂型有关的各种因素。它主要包括：药物的某些化学性质，如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式，及药物的化学稳定性等。药物的某些物理性质，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。药物的剂型及用药方法。制剂处方中所用的辅料性质及用量。处方中药物的配伍及相互作用。制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。生物药剂学中的生物因素包括：种族差异：不同的生物种类及人种的差异。性别差异：动物雌雄和人的性别差异。年龄差异生理和病理条件的差异遗传因素4.药物的体内过程包括哪些除血管内给药外药物都经过吸过程吸收是药物从用药部位进入体循环的过程物进入体循环后向各组织官者体液转运的过程称为分布物吸收过程或进入体循环后受道菌丛或体内酶系统作用构发生转变的过程称代谢或生物转化物其代谢产物排出体外的过程称为排泄物的吸收分布和排泄统称为转化而布、代谢和排泄过程称为处置，代谢和排泄合称消除。药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度而影响疗效吸收过程决定药物进入体循环的速度与量布程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官谢和排泄过程关系到药物在体内存在的时间物药剂学研究各种剂型给药后物内过程的规律及影响体内过程的因素。5.生物药剂学的研究内容固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。根据机体的生理功能设计缓控释制剂。如根消化道各段的性质药在肠道的转运时间消化道中的酶与细菌对药物与辅料的作用，设计胃肠道定位给药系统。研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础。靶向给药是改变微粒在体内的自然分布，避免巨噬细胞的摄取。研究新的给药途径与给药方法吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉粘膜给药与经皮给药等新的给药方法正在迅速发展，具有独特的优点。（）究中药制剂的溶出度与生物利用度对中药制剂的体外释放度和生物利用度进行研究，这是中药制剂趋向现代化的标志之一。（）究生物药剂学的研究方法如研究溶出速率的测定方法立各种新给药途径体外实验方法立拟体内吸收的体外模型。6.分子生物药剂学研究内容进展分子生物药剂学在分子和细胞分子水平研究制剂因素对药物作用的影响。辅料与载体的结构对药物生物转运的影响。大分子药物的细胞内靶向。根据药物的分子结构预测药物的吸收。药物对映体的生物药剂学研究。7.细胞内靶向的三个过程通过配体――受体介导、抗原抗体的结合，阴阳离子的吸附等机制与大分子药物结合，并到达细胞膜。以内吞、融合、扩散、磷脂交换等途径穿透细胞膜到达胞浆。释放药物于各种细胞器。8.生物药剂学研究的新技术新方法（）胞培养模型在生物药剂学中的应用应用细胞模型可以测定候选药物的渗透性究药物的转运途径和代谢究动转运过程中结构活性的关系被扩散过程中的最佳物理化学性质等法所需药物量少。温度和环条件能控制能获药物通过生物膜的转运机制信息。（）物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用如扫描隧道显微技术可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用。（）透析技术在生物药剂学研究中的应用微透析技术是以透析原理作为基础的在体取样技术在非平衡条件下注在组织为透析探针组织中待测化合物浓度梯度逆向扩散进入透析液连续不断的带出从而达到从活体组织中取样的目的是一种动态连续的取样方法。微透析技术取样无需匀浆过程，可真实代表取样位点目标化合物的浓度不含蛋白质等大分子物质的游离态小分子化合物不预处理直接用于测定析技术研究药物分布需处死动物和制备组织匀浆，可完整提供每只动物的浓度――时间资料。（神经网络是利用以计算机来模拟生物神经网络的某些结构和功能的一种技术，是由类似于神经细胞的相互紧密联系的处理单元组成有模式识别系统优化结果预测乃至联想记忆等方面的能力工经网络不仅能用于生物药剂学研究且可以用于制剂处方的筛选，近来也用于药物动力学和药效学研究方面。生物利用度研究：人工神经网络可建立生物利用度与剂型体外特性之间的非线性关系，即体内外相关性，对剂型的生物利用度进行预测。化合物构效关系的研究献报道工经网络技术在构效关系模拟问题上比多元吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉回归方法更为准确方便。9.生物膜的结构细胞由磷脂质蛋质和少量糖组成其结构形态多种多样取于膜中物质分子的排列形成。细胞膜经典模型为胞膜是脂质双分子构成的个质分子尾尾相连形成对称的膜结构在间形成膜的疏水脂质分子的亲水部分分别分布在膜的内外侧膜蛋白分布在脂质层的两侧膜分布有多带电荷的小孔分能自由通过膜结构中还有许多特殊载体和酶促系统。生物膜液态镶嵌模型脂质双分层为基本结构为磷脂层与结构蛋白相聚集成球形蛋白和脂质的二维排列的流体膜动的脂质分子层构成细胞膜的连续主体白分子以不同的方式和不同的深度嵌入磷脂双分子层中。该模型强调了膜的流动性和不对称性，不能说明具有流动性的膜质在变化过程中如何保持膜的相对完整性和稳定性。晶格镶嵌模型一步解释了膜的流动性和完整性特征为流动性是由于脂质能可逆的进行无液态和（态相变过程膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用，认为具有流动性的脂质是呈小片的点状分布此脂的流动性是局部的并不是整个脂质双分层都流动。这就解释了流动性又具有保持完整性和稳定性的原因。10.生物膜的性质膜的流动性：脂质分子层是液态的，具有流动性。组成膜的磷脂分子的脂质酸链不饱和程度越大脂质的相变温越低其动性也越大但膜中含有的胆固醇可增加膜脂质分子的有序性。此外，膜中蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。膜结构的不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜的半透性：膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过些药物则不能通过。脂溶性药物容易通过，脂溶性很小的药物难以通过。膜结构的流动性、不对称性及半透性与物质转运胞合细胞分裂、细胞表面受体功能等有密切的关系。膜的转运途径细胞通道转运：药物借助于脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程上细胞膜以磷脂的双分层为基本骨架骨架中镶嵌多种药物转运蛋白这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的转运通道，是多数药物吸收的主要途径。细胞旁路通道转运：是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程，小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。12.药物的转运机制（）动转运：是指药物的膜转运服从浓度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程分为单纯扩散和模转运两种形式动转运的通透屏障是生物膜药物透通量的大小可用扩散通量表示物透膜的运行方向和通量不仅取决于膜两侧的浓度梯度位梯度和渗透压梯度，也与膜对该药的屏障有关。单纯扩散纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程解型的脂溶性药物容易透过细胞膜。模孔转运穿细胞且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道分药物或与蛋白质结合的药物不能通过小孔吸收。吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉被动转动的特点药物从高浓度向低浓度侧的顺浓度梯度转运不需载体膜药物无特殊选择性不耗能量，扩过程与细胞代谢无关受胞代谢抑制剂的影响不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。（）体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转动，可分为促进扩散和主动转动两种形成。①促进扩散又称易化扩散某物质在细胞膜载体的帮助下由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。一般认为其转运机制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内于需载体参与促扩散由结构特异和饱和现象种载体蛋白只能转运某种结构的物质，载体蛋白的数量或与药物结合的部位数有一定的限度，药物浓度超过该限度时就会出现饱和现象构似物往往会产生竞争作用被转运相同的是促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则消耗能量促进扩散的速度比单纯扩散的速度快得多。（）动转动借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运。特点：①逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性主动转动的速率及转运量与载体的量及其浓度增大而加快物浓度较高时体于饱和，药物转运速度渐达最大值结构类似物有竞争抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收⑥受代谢抑制剂的影响⑦有结构特异性和部位特异性（）动转运指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。膜动转运包括物质向内摄入的入胞作用和向外释放的出胞作用转运可分为胞饮和吞噬作用摄取的药物为溶解物液体称为胞饮作用取的物质为大分子或颗粒状物称为吞噬作用。总之药物的转运机制时一个非复杂的过程物以何种机制转运吸收与药物性质和吸收部分生理特征等密切相关种物可以一种特定的转运机制吸收可多种形式进行由机体独特的防御特性大多数药物可视为机体异物往单纯扩散的被动吸收为主。肠道的结构与功能胃肠道由胃、小肠、大肠三部分组成。胃：PH1～3，胃液含有以胃蛋白胃主的酶类和0.4～0.5的盐酸，具有稀释，消化食物的作用胃粘吸收面积限除些弱酸性药物有较好吸收外多数药物吸收较差。小肠：由十二指肠、空肠和回肠组成，全长～3m。小肠粘膜面上分布有许多环状褶皱并有大量指状突起的绒绒内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管物质吸收的部位。小肠粘膜拥有药物接触的广大表面积约达00m左右，小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转动吸收的特异性部分。小肠液PH约～7，是弱碱性药物吸收最佳环境。大肠：由盲肠、结肠和直肠组成吸收表面积比小肠小得多，药物吸收也比小肠吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉差，除直肠和结肠定位给药外有些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现结肠的药物吸收。14.影响药物吸收的生理因素口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理环境的变化对吸收较大的影响。（）化系统因素胃肠液的成分与性质胃液的主要成分是胃酸液呈酸性有利于弱酸性药物的吸收，而弱碱性药物吸收甚少。小肠PH57，是弱碱性药物最佳的吸收部位。消化道中不同的环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态于消化道上皮细胞膜是一种类脂膜子药物比离子型药物易于吸收。因此消化道的PH对物的吸收有很大的影响。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系作用吸收，不受消化道PH化的影响。胃肠液中含有酶类、胆盐及粘蛋白等物质，对药物的吸收产生不同的影响，胃肠道粘膜表面覆盖一层粘性多糖――蛋白质复合物具有保护膜的作用有利于药物的吸收但某些药物可与之结合而使药物不能成不完全吸收。胃排空和胃空速率胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃蠕动可使药物与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用使胃膜充分接触有利于胃中药物的吸收同时将内容物向十二指肠方向推进排的快慢药物在消化道中与胃粘膜接触机会和面积增大要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快到小肠部位所的时间缩短，有利于药物吸收生效时间也加快，胃排空速率决定了药物到达肠道的速度药物的起效快慢药效强弱及续时间有显著的影响，少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大、吸收反而差。肠内运行：小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和粘膜与绒毛的运动三种。肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解散使与肠分泌液充分混合增加了的药物与肠表面上皮的接触面积于难溶性药物的吸收一般所给药物与吸收部位的接触时间稳长，药物吸收越好。一些药物可影响肠道的运行速度而干扰其它药物的吸收。食物的影响物仅能改变胃速率而影响吸收且于其它多种因素对药物的吸收产生不同程度不性质的响除了延缓或减少药物的吸收外也可能促进药物的吸收或不影响吸收。胃肠道代谢作用的影响化道粘膜内存在着各种消化酶和肠道菌从产生的酶们对食物有消化作用能使药物尚未被吸收就发生效应药物疗效有一定药物的胃肠道代谢是一种首过效应，对药物疗效有一定的甚至很大的影响。（）环系统的因素：血流具有组织灌流和运送物质的双重作用化道周围的血流与药物的吸收布代谢有复杂的关系当物的透速率小于血流速率时透是吸收的限速过程反，血流是吸收的限速过程脂性物和膜空转运药物的吸收属于血流限速过程流可胃的吸收速度。但对小肠吸收影响不显著，因为小肠粘膜有充足的血流量。肝首过作用肝过效应越大，药物被代谢越多，其血流浓度也越大，药效会受到明显的影响。淋巴循环物从消化道向淋巴系统转运也是药物吸收的途径之一物消化道中的吸收主要通过毛细血管循环系统转动巴统的转运几乎可忽略它大分子药物的吸收起着重要作用淋巴系统吸收的药物不受肝首过作用的影响巴统转运对肝中易受代谢的药物吸收及一些抗癌药的定向淋巴系统吸收和转运有重要的临床意义。（）病因素：吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉疾病对药物吸收的影响机制比较复杂要是造成生理功能絮乱而影响药物的吸收疾病引起的胃肠道PH值改会干扰药物吸收。15.影响药物吸收的物理化学因素药物的理化性质与药物胃肠道内吸收密切相关这些性质包括：药物的理解度、脂溶性、溶出速率、稳定性等。理解度：通常脂溶性较大未解离型分子容易通过消化道上皮细胞膜而解离后的离子型不易透过吸胃肠道已溶解药物的吸收受未解离型药物的比例和未解离型脂溶型大小的影响一说来无论胃内还是小肠中性药物的吸收百分率随着值的增加而减小。脂溶性：即使药物100％未解离存在，但如果脂溶性不强，也不可能获得有效的吸收有溶性较大的未解药物才容易通过生物膜吸收价溶性大小的参数是油/水分配系数。通常大，脂溶性好，吸收率也大，K与药物的吸收率不成简单的比例关系脂性太强的药物可因难从类脂膜中游离入水溶性体液中药吸收率下降药物分子量大小也与吸收相关分量较小的药物易穿透生物膜对于主动吸收的药物其吸收是受载体或酶作用实现转运的动转动药物的吸收与药物脂溶性不相关过胞旁路转运吸收的药物，脂溶性大小也与其吸收没有直接相关性。溶出速率药在胃肠道内经历解、分散出过程才可通过上皮细胞膜吸收，如果药物胃水溶性其解后可即进入分散，溶出过程，能够迅速被吸收，则崩解是水溶性药物吸收的限速过程对溶药物吸收的限速过程这种情况下药物在胃肠道内的溶出速率直接影响药物的起效时间，药效强度和作用持续时间。药物在胃肠道中的稳定性：消化道中存在很多酶系，菌丛都能使药物产生代谢而影响药物吸收防药物在胃肠不稳定的方法有成药物的衍生物和前体药物制剂包衣等技术。16.影响药物吸收的剂型因素崩解与溶出固体药物制剂的崩是药物从固体制剂中释放和吸收的前提解的快慢及崩解后颗粒的大小均可能影响药物疗效但解不能完全反映其内在质量亦不能反映药物在体内的吸收和呈现药效的情况能反映药物之间的赋形剂之间的相互作用对体制剂而言溶出是影吸收的重要因素体制剂的溶出速度在一定程度上反映药物吸收的情况可以作为考察体制剂内在质量的指标此药物制剂的溶出度必须控制在一个合适的范围内。剂型对药物吸收的影响：药物的剂型对药物的吸收及生物利用度有很大的影响。药物的不同剂型给药部位及吸途径各异物被吸收的速度与量亦可能不同不同口服剂型药的溶出速度不同其收的速度与程度相差很大种差异必然会影响药物的起效时间，作用强度用持续时间不良反应等剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量般认为口剂型生物利用度的高低顺序液﹥混悬剂﹥颗粒剂﹥胶囊剂﹥片﹥包衣片。制剂处方对药物吸收的影响（）料的影响许多辅料对固体制剂的吸收可能会有影响理性的辅料几乎不存在的用，不仅要考虑主药物物理化学性质的稳定性及美观廉价注意其是否影响药物的生物利用度。如：①粘合剂增粉末之间的粘结力过量的粘合剂能延续片剂的崩解品种不同对吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉药物的崩解和溶出的影响也不同。稀释剂要对主药的吸附和散作用若稀释剂胃不溶性物质而又有较强的吸附作用，则被吸附的药物很难释放出来，其生物利用度就会显著降低。崩解剂：崩解剂的品种和用量会对药物的溶出产生影响。润滑剂大多为疏水性或水不溶物质水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良出介质不易透入片剂的空隙而影响片剂的崩解与溶出。增粘剂常剂的粘度往往会响药物的吸收物的溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。表面活性剂度表面活性剂能增加体液对吸附有空气的疏水性药物粒子表面的湿润性从而增加溶出速率表面活性剂也有溶解消化道上皮细胞膜脂质的作用从而改变上皮细胞的通透性表活性剂能降低表面张力外有形成胶束起增溶作用增溶作用对药物的吸收可能产生不利的影响活性剂与某些药物相互作用能够形成复合物，能够增强或降低药物对生物膜的通透性。（）物间及药物与辅料的相互作用胃酸调节合用药时药物在药部位的相互作用会影响药物的吸收物起的胃肠道PH的改会明显干扰药物的吸收变胃肠道的PH值对药物的解离度有重要的影响，从而影响药物的吸收。络合作用：药物在制剂中可能与辅料发生相互作用，如络合物的形成，吸附作用，以及胶束形成等都能使药物在吸收部位的浓度减小络合物的性质溶解度子小，扩散性以及/水分配系数，可能与原来药物有很大的差别。络合作用对吸收的影响大小取决于Ks的小。＝药物络合物/[药物[络合剂，小对药物的吸收影响很小是收很差的药物又形成不能被吸收的络合物络作用对药物的吸收影响较显著外物剂服用后肠对络合物的稀释作用常会使其解离，所以制剂中络合物的形成对吸收的影响不大，但也有例外。吸附作用吸作用分为物理吸和化学吸附果吸附不可逆的表明药物与活性固体表面存在很强的键合作用为化学吸附化学吸附无疑对药物吸收产生显著影响若吸附物的解离趋势大可能不影药物的吸收有的可能只是影响药物吸收的总量附解离趋势小的吸附剂，对某些药物有很强的吸附作用，可使药物的生物利用度减少。固体分散作用固分散作用既加快药物的溶出能延缓药物的释放依赖于所使用载体材料的性质。水溶性载体材料可增加难溶性药物的溶出速率和吸收速率，疏水性、肠溶性或脂质类材料能不同程度的延续药物释放。包合作用合物的形式可视为药物与包合材料产生了相互作用的结果物被包合后，通常药物的溶解度、溶出速度得到改善，使药物吸收增大。（四）制剂工艺对药物吸收的影响（）合与制粒混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异其是对于小剂量的药物影响更明显粒的质量对片剂吸收影响亦很大样的处方粒方法不同仅得颗粒的形状大小、密度和强度不同，而且崩解性、溶解性也可能有很大差别，药物疗效会受到影响。（）片与包衣①压片：压力的大小影响片剂的空隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出。一般情况下力增大剂空隙率减小度变大表面积变小崩时间延长，溶出速度变慢是压力与比表面积的关系并不都是随压力增大而减小的物片剂随压力增大，溶出速度加快是因为压力增大到一定范围时，由于挤压而使颗粒破粒，比表面积增大，虽然密度也增加，但药物的崩解和溶出都加快压力继续增大，则其表面积就吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉会减小颗粒间产生了不可逆的性变形形的颗粒借助分子间力静电力等结合成坚实的片剂，具有高度的致密性，液体不易透入片剂内部，使崩解成颗粒的现象不易发生。②包衣衣料和衣层厚度影药物吸收的快慢和血药浓度的高低衣制剂贮存过久也会药物体内释放，一般情况下湿度的环境贮存会使溶出速度减慢另外包制剂中药物吸收的难易不仅与衣层的性质和厚度有关与在其中的药物的溶解性有关一部分衣层溶解时衣层上就会出小孔胃液通过小孔向片剂内渗透溶性药物就较容易从小孔中溶出。17.口服药物的生物药剂学分类：生物药剂学研究主要围绕提高药物生物利用度的方法和给药途径等方面以药物的吸收速率和吸收程度作为评价指标，如Cmaxtmax和AUC参数。药物疗效的产生是建立在剂型中有效成分能顺利完成吸收过程在作用部位被利用的基础上因此探讨药物的吸收及其影响因素别是研究药物的溶出与吸收过程之间的关系生药剂学研究的重点内容之一。美国FDA提了口服药物按生物药剂学分类系统管理为基础对生物利用度及生物等效性的研究现状和发展趋势进行了深入探讨是根据药物的通透性和溶解特征，将药物分成四大类，并根据这两个特征参数预测药物在体内――体外的相关性。类别ⅠⅡⅢⅣ

溶解度高低高低

通透性高高低低体内外相关性预测：如果药物胃排空速度比溶出速度快存在体内外相关性，反之则无。如果药物在体内，体外溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时，难以预测透过是吸收的限速过程，且溶出速率没有相关性。溶出和透过都限制药物吸收，不能预测体内外相关性。Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大物的吸收通常是很好的一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。Ⅱ型药物的溶解度较低药物的溶出是吸收的限速过程果物的体内外溶出基本相似，且给药剂量较小时通过增加溶解度来改善药物的吸收，若给药剂量很大液是而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。Ⅲ型药物有较低的渗透性生膜是吸收的屏障物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低的溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物的溶解度或油/分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P－gp药泵转运可能是影响因素之。18.促进药物吸收的方法（一）提高药物溶出速度（）加药物的溶解度①制成盐类②制成无定形③加入表面活性剂（）加药物的表面积减小药物的粒径虽不能增加其溶解度但可提高药物的溶出速度，由于药物的表面积增吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉大，药物与胃肠液的接触面大幅度提高物出好，增加药物的比表面积，对提高脂溶性药物的吸收有显著性意义，而对水溶性药物的吸收影响较小。（二）加入口服吸收促进剂通常大分子性物很难透过物膜使一些特异或非特异的增强胃肠道透过性的物质来促进药物的透膜，称之为透过促进剂或吸收促进剂。吸收促进剂是一类新型辅料，对生物系统的作用机制可分为促进药物跨细胞途径和细胞旁路途径吸收两种机制。改善跨细胞膜途径吸收机制有变液的流变学性质②提高膜的流动性③膜成分的溶解作用④与膜蛋白的相互作用促进细胞旁路转运机制有：①溶解拖动能力的增加②肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩。19.释药调节的剂型设计临床应用的制剂中，许多药物是通过采用制剂手段来改变药物的释放特征而产生缓释、速释或特定部位释放的效果。释放调节的剂型设计中首先要了解研究药物的胃肠道吸收特征及吸收部位果物主要在胃中吸收延药物的滞留时间可使药物的吸收量显著增加肠吸收为主的药物可加速药物的胃排空速率来提高吸收速度和吸收量。倘若药物在胃肠道特定部位吸收，则延长药物通过该部位的时间可获理想的吸收效果。因此剂型设计需考虑药物的吸收特征、吸收部位、剂量及临床治疗要求等多种因素。速释制剂可用特殊的辅料的法制备于辅料的作用加快了药物的溶解释放，使药物吸收速度提高，起效速度快，可用于某些急症病的治疗。缓、控释制剂：通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，应考虑以下因素。药物的油水分配系数：过大，过小均影响药物吸收。药物的稳定性：对一些在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢药物不适于设计成口服缓、控给药系统。药物体内吸收特性：如果药物通过主动转运吸收或转运局限于某一特定部位，则制成缓控制剂不利于药物吸收。昼夜节律：对某些药物或某些疾病而言恒速给药并不理想。药物的运行状态：口服药物在胃肠道的滞留时间与胃肠道的生理状态密切相关。（三）定位释放制剂：可分为口服胃滞留制剂，口服小肠迟释制剂，口服结肠迟释制剂三种：口服胃滞留制剂：①胃内漂浮型②胃内膨胀型③胃壁粘附型口服小肠迟释制剂：PH敏感②时控型口服结肠迟释制剂：PH敏感②时控型③酶解型④压力控制型20.口服药物吸收研究的方法：口服药物吸收作用的研究方法有体外法、在体法和体外法三种：（）外法：通常采用离体实验模型①组织流动室法②外翻肠囊法③外翻环法④细胞培养模型（）体法：采用原位实验模型主要有肠道灌流法，肠道血管灌流技术，肠肝血管灌流技术。（）内法：体内法通常是在口服给予药物后，测定体内药量（或血药浓度）及尿中原形药物排泄总量，求算药动学参数，来评价药物的吸收速度和程度。21.注射给药不同部位的吸收途径吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉静脉注射药物直接进入血循环，注射结束时血药浓度最高。不存在吸收过程，生物利用度100％，但有肺首过效应。肌内注射：有吸收过程，一般认为脂溶性药物可以通过毛细血管壁直接扩散，水溶性药物中分子量小的可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的空隙快速扩散进入毛细血管量很大的药物能以淋巴系统位主要吸收系统般认为肌内注射的药物吸收程度与静脉注射相当。皮下与皮内注射：皮下结缔组织内间隙多，药物注射后通过结缔组织扩散进入毛细血管吸收。皮内注射是将药物注入真皮下，此部位血管细小，药物吸收差。其它部位注射：动脉内注射可使药物直接靶向作用部位，且不存在肺首过效应。药物利用度最高，但危险性大少用，腹腔折射以门静脉为主要吸收途径，但有一定的危险性，多用于动物实验。鞘内注射可用于克服血――脑脊液屏障。22.影响注射给药吸收的因素与其它给药方式比较，注射给药影响因素少，药物收完全与迅速，但血管外注射的药物吸收受药物的理化性质剂处方及机体的生理因素影响们要影响药物的被动扩散速度与注射剂部位的血流。生理因素：皮下或肌肉注射时。注射部位的血流状态影响药物的吸收速度，血流丰富的部位吸收快，按摩热敷、运动都能促进药物吸收。药物理化性质：药物可以通过组织液进入毛细血管，也可通过组织液进入毛细淋巴管究循何种途径吸收，主取决于药物的性质，如分子量量小的药物可以进入毛细血管也进入毛细淋巴管于血流量大大超过淋巴流量故药物几乎全部由血管转运，分子量很大的药物只能以淋巴系统为主要吸收途径。药物的/水分配系数和解离状态对注射剂的吸收速度影响不大，这是由于毛细血管壁的膜孔半径约为3nm，一般分子量在200～800之的药物均可穿过。而难溶性药物的溶解度亦能影响吸收。剂型因素：药物从制剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率按以下次序排列：水溶液﹥水混悬液﹥油溶液o/w型乳剂﹥油混悬液。23.影响口腔粘膜吸收的因素生理因素：角质化上皮和非角质化上皮是药物经口腔粘膜穿透的主要屏障。口腔粘膜的结构与性质具有分布区域差别此给药部位不同药物吸收速度和程度也不同一般认为口腔粘膜渗透性能介入皮肤和小肠粘膜之间腔粘膜中舌下粘膜渗透性能最强粘膜次之牙粘膜和腭粘膜最一般认为口腔粘膜吸收以被动扩散为主分子量的水溶性药物主要通过细胞间通道穿过口腔粘膜口粘膜给药制剂吸收的最大因素是唾液的冲洗作用外腔口的酶会一些化合物在口腔中代谢失活腔粘膜的物理损伤和炎症使其吸收增加PH和渗压响药物的口腔吸收。剂型因素：口腔粘膜作为全省用药途径主要指颊粘膜吸收和舌下粘膜吸收。舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便要点是易受唾液冲洗作用影响，保留时间短。因此，舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，作用强，目前舌下给药的制剂大多是为了一些需迅速起效的脂溶性药物设计的如一些迅速崩解的片剂胶喷剂口腔局部作用的剂型一般易受唾液冲洗作用影响保留时间较短要求制剂或者能够在较短时间内即能释放溶出达到局部治疗浓度者能够在作用部位保持较长时间物口腔粘膜渗透的能力与药物本身的脂溶性、解离度和分子量密切相关。由于颊粘膜渗透性能相对较差，制剂处方中常加入吸收促进剂。吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉24.吸收促进剂作用机制：一般认为吸收促进剂能够干扰细胞膜磷脂分子的排列顺序，增加脂质双层分子的流动性高物的扩散性能吸收进剂也能够促使生物膜上的亲水部分吸收更多水分扩大细胞间通路，胆酸盐类吸收促进剂则可能通过抑制肽酶的活性来促进多肽类药物吸收。25.药物在皮肤内的转运过程：药物应用到皮肤上后首先从制中释放到皮肤表面解的药物分配进入角质层扩散通过角质层到达活性表皮的界面分配进入水性的活性表皮继续扩散到达真皮被毛细血管进入血液循环。药物经皮渗透的主要屏障来自角质层物可经过两种途径扩散通过角质层通细胞间隙扩散②通过细胞膜扩散。其①途径在药物经皮渗透过程中起重要作用。26.影响药物经皮渗透的因素（）理因素：皮肤的渗透性是影响药物吸收的重要因素：皮肤的渗透性存在个体差异，动物种属，年龄，性别，用药部位和皮肤的状态都可能引起皮肤渗透性的差异。药物经皮渗透存在着明显的个体差异物皮渗透速率随身体部位而异肤水化能够改变皮肤的渗透性。皮肤表面的微生物可能对药物有降解作用，皮肤本身有代谢作用，药物可在酶的作用下发生氧化解结合和还原等过程物也可能在皮肤的角质层产生蓄积随皮肤温度的升高药的渗透速率也提高使用角质层受损而削弱其屏障功能的任何因素均可加速药物的渗透。（）型因素①药物的理化性质：药物一般以剂量小理作用强者较为理想质层的结构限制了大分子药物渗透的可能性，分子量大于600的物质不自由通过角质层，低熔点的药物容易渗透通过皮肤。一般而言脂溶性药物较水溶性物容易通过脂溶性太强的药物也难以透过亲水性的活性表皮和真皮层于皮收的药物最好在水相及油相中均有较大的溶解度溶性药物经皮渗透系数小，但当溶解度大时，可能有较高的皮肤渗透速率。②给药系统性质：给药系统的剂型对药物的释放性能影响很大物从给药系统中释放越容易越利于药物的经皮渗透般来对药物的亲和力不应太大则使药物转移到皮肤中，影响药物的吸收用质体作经皮给药制剂的载体可能起到某些特殊效果解分散药物的介质不但会影响药物的释放，有些亦会皮肤的渗透性。皮肤表面和给药系统内的值，能影响药物的解离度而响物的透皮效果着肤表面药物浓度的增加及给药系统的表面积增加渗透量亦增大。（）皮吸收促进剂：药物透皮速率能维持全身或局部有效浓度是经皮吸收制剂应用的前提药吸收的方法有药剂学方法、化学方法、物理方法。应用经皮促进剂是最常用的方法。③离子导入技术的应用：离子导入技术是利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤和粘膜局部组织或血液循环的一种生物物理方法型物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物可采用这一技术给药药离子经吸收的途径与药物分子不同主要是通过皮肤附属器如毛囊、汗腺及皮脂腺等途径转运。27.鼻粘膜给药的特点吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉鼻粘膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径点①鼻粘膜膜内的丰富血管及其高度的渗透性有利于全身吸收②可避开肝脏首过效应内代谢和药物在胃肠液中的降解。③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当④鼻腔内给药方便易行。但并不是所用药物均能从鼻腔吸收，也不是所有能从鼻腔吸收的药物都具有上述特点。目前对鼻粘膜吸收的研究主要集中在两类药物类是虽有口服剂型口服个体差异大而生物利用度低的药物，另一类是口服易破坏或不吸收，只能以注射剂供应的药物。28.影响鼻粘膜的吸收的因素（）理因素：鼻粘膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种途径质途径为主溶性的药物易吸收物用度一可接近静脉注射许多亲水性药物或离子型药物吸收比其他部位好，表明其水性孔道分布也比较丰富。鼻粘膜极薄毛细血管丰富药吸收后直接进入大循环避免肝脏的首过作用及药物在胃肠的降解粘纤毛的动与清除外来异物的功能能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物的生物利用度。（）型因素：药物的脂溶性和解离度溶性大的药物鼻粘膜吸收迅速溶性药物的渗透系数随着药物分配系数增大而增加。药物的相对分子质量和粒子大小子量小于1000的药物较易吸收于则收明显降低溶药物的粒子小与其在鼻腔中的分布位置密切相关于50µm的粒子，易沉积不能达到鼻粘膜的主要吸收部位于的粒子又可能被气泡带入肺部不停留在鼻腔吸收部位。（）收促进剂与多肽蛋白类药物的吸收大多数多肽蛋白类药物鼻粘膜吸收生物利用度较差过些吸收促进剂来增加其吸收。鼻腔对异物清除很快增多肽和蛋白质类药物的吸收关键是延长药物在鼻粘膜的滞留时间。29.影响肺部药物吸收的因素（）理因素：呼吸道对外来异物有防御功能，气管壁上的纤毛运动可使停留在该部位的异物在几小时内被排出，药物达到肺深部的比例越高，被纤毛运动清除的量越小。不同的治疗目的的药物要求达到不同部位吸的直径对药物粒子到达的部位亦有很大影响支管病变的患者腔往往较正常人窄容易截留药物患者使用气雾剂的方法对物的吸入量与吸入深度有影响者的呼吸量呼频率和类型与气雾剂到达肺部的部位有关次呼吸之间短暂屏气能推迟药物粒子沉积的时间覆盖在呼吸道粘膜上的粘液层是药物的吸收屏障之一。酶代谢也是肺部药物吸收的屏障之一。（）物的理化性质呼吸道上皮细胞为类脂膜物肺部吸收以被动扩散为主物的脂溶性和油水分配系数影响药物吸收药的分子大小是影响肺部吸收的因素之一分药物吸收快大分子药物吸收相对慢，分子量小于1000时，分子量对吸收速率的影响不明显。肺部有可能成为一些水溶性大分子药物较好的给药部位部给药时物粒子大小影响药物到达的部位，吸入气雾剂的微粒大小以在0.5～5.0µm最宜。不同形态和密度的粒子在呼吸道停留的几率也不同带角细长形子及密度较小的粒子均不易被截留吸入的药物最好溶解于呼吸道中，否则成为异物，对呼吸道引起刺激。吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉（）剂因素：制剂的处方组成入置的结影响药物雾滴或粒子的大小和性质子的喷出速度等进影响药物的吸收气雾子喷出的速度对药物粒子的停留部位影响很大速越大在喉部的截留越多将药成脂质体或微球吸入给药增加药物在肺部的滞留时间或延缓药物的释放。30.影响直肠粘膜吸收的因素（）理因素直肠粘膜为类脂膜结构面水性微孔分布数量较小子300以的极性分子难以透过，药物主要通过脂质途径透过直肠粘膜。直肠粘膜的PH值在物吸收上起重要作用变肠粘膜表面的PH值未解离药物所占比例增大极其可能增加药物的吸收肠面环境在很大程度上受杯状细胞分泌粘液的影响粘液中会含有蛋白水酶和免疫球蛋白能会形成药物扩散的机械屏障并促使药物酶解。直肠缺乏有规律的蠕动，直肠液容量仅为3ml这些生理因素对于水溶性较差的药物溶解和从水溶性基质中释放不利。（）型因素直肠吸收主要适用于直肠能较多吸收并且无刺激性的药物直肠给药剂型中液灌肠比栓剂吸收迅速完全剂不同基质的理化性质也能影响其释放与吸收响素比较复杂。易发生生物利用度问题：药物的脂溶性与解离度：脂溶性好，非解离型药物能够迅速从直肠吸收，非脂溶性，部解离的药物也不易吸收药Pka大于4.3的弱酸或Pka于8.5的弱碱般吸收很快。药物的溶解度于粒度由于直肠液体容量小不是以使药物很快溶解因此药物的溶解度对直肠吸收有较大影响溶性较差的药物呈混悬状态分散在栓剂基质中物径大小能应影响吸收。基质的影响基质种类和性质不释药物的速度影响药物吸收的机制也不同般说栓剂中药物吸收的限速过程是基质中的药物释放到体液的速度药物在体液中溶解的速度因，药物从基质中放地快，可产生较快而强烈地作用则作用缓慢而持久。吸收促进剂吸收促进剂可降低溶性药物粒子地接触角少混悬粒子地聚结增大药物地溶解度和溶出速度低基质与直肠体液之间地界面张力进质在粘膜表面地涂展吸促进剂还可能发挥对液层地胶溶作用增加粘膜地通透性有利于药物通过直肠屏障。响阴道粘膜吸收地因素（）理因素：与鼻腔、直肠粘膜比较，药物从阴道吸收速度较慢，时滞较长，原因主要是阴道上皮具有多层细胞成了吸收屏障除了剂量小，作用强地激素类药物外，一般药物很难以阴道吸收发挥全身作用。阴道粘膜上皮受月经周期影响而发生周期性变化对药物经阴道粘膜吸收有很大影响别是对亲水性药物影响更大阴粘膜地血管分布十分丰富利于药物迅速吸收迅起效，另一方面阴道内给药装置可以保持很长时间，如阴道环。（）型因素：阴道给药制剂多为局部给药，要求这些制剂能够完全铺展在阴道粘膜表面有于发挥药效制剂地展性能取决于辅料地亲水性和粘度制剂处方影响药物在吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉阴道粘膜表面的药量和接触时间生黏附作用的新型凝胶给药能够延长药物在吸收表面的滞留时间由阴道内液体较少难性药物吸的限速过程是药物在阴道液中的溶出速率。32.影响眼部吸收的因素（）膜的通透性：大多数需发挥局部作用的眼用药物透过角膜进入房水然后分布于周边组织角膜主要由脂质结构的上皮及层之间的亲水基质组上脂质――水――脂质结构。因此药物分子必须具有适宜的亲水亲油性才能透过角质。（）膜前影响因素：眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素鼻泪腺是药物损失的主要途径，75％药物从此途径在滴入内后内损失，仅有％左右的药物被吸收，降低药物流失方法之一是增加药物与膜接触时间用措施有增加制剂粘度减少给药体积和应用软膏、膜剂等。（）透促进剂的影响：为了提高生物利用度常需要使渗透促进剂其用种类不同增加药物眼内透过性的作用部位也有区别。（）药方法有滴眼液，结膜下注射，玻璃体内注射和球后注射，药物注射入结膜下或眼球囊时，可对睫状体、脉络膜和视网膜发挥作用。若将药物作球后注射，可对球后的神经及其它结构发挥作用。33.观分布容积（apparentvolumeofdistribution，V）用来描述药物在体内分布状况的重要参数假设在药物充分的前体下内部药物按血中同样的浓度溶解时所需的体液总容积是指体内含药物的真实容积没生理学意义。药物在体内的实际分布容积与体重有关能过总体液药物主要与血浆蛋白结合时其表观分布溶积小于它们的实际分布溶积当药物主要与血管外的组织结合时表分布溶积大于实际分布容积。药物由于本身理化性质及其与机体组织的亲和力差别，在体内的分布大致分三种情况。（）织中的药物浓度与血液中药物浓度几乎相等的药物，则与该药物的实际分布容积几乎相等。（）织中药物浓度比血液中的药物浓度低，则V将比药实际分布容积小。（）织中的药物浓度高于血液中的药物浓度，则V实际分布容积小。34.影响分布的因素药物向体内各脏器组织分布时响布速度及分布量的因素很多分机体方面的生理学、解剖学因以及药物的理化因素两大类。（）内循环与血管透过性的影响。吸收的药物向体内各组织分布是通过血液循环进行的。药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。（）物与血浆蛋白结合的能力药物与蛋白质之类高分子物质结合后透过血管壁向组织转运由肾小球滤过，不能经肝代谢物转运至组织主要决定于血液中游离药物的浓度次与该药物和组织结合的程度有关。吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉（）物的理化性质与透过生物膜的能力药物透过血管壁进入细胞外液后必须通过细胞膜才能进入细胞内药物以被动扩散方式转运一般只有非离子型分易于透过细胞膜物以滤过方式透过生物膜时透过速度取决于分子量大小。主动转运系通过载体作用，使药物能够从低浓度向高浓度转运。药物经加工制成制剂时，往往加各种附加剂，其在体内的分布可能与原药不同。（）物与组织的亲和力药物在体内的选择性分布决于生物膜的转运特性外同组织对药物亲和力的不同也是重要原因之一。（）物相互作用对分布的影响药物与蛋白质的结合点上可能存在竞争作用于只有游离型药物发挥药理作用因此对于一些结合率高的药物另一种与其竞争使结合率下降的药物配伍用会游离型药物大量增加，引起该药的分布容积、半衰期、肾清除率、受体结合量等一系列改变，最终导致药物的改变和不良反应的产生。35.淋巴系统转运的特点血液循环与淋巴循环构成体循环，由于血流速度比巴流速快200～500倍，故药物主要通过血液循环转运但巴系统运液是很重要的某些特定物质如脂肪蛋白质等大分子转运必须依赖淋巴系统②当传染病症癌移等使淋巴系统成为病灶时必须使药物向淋巴体系转运③淋巴循环可使药物不通过肝从而避免首过效应。全身淋巴管汇合成两条总淋巴管中大者为胸导管集膈肌以下各器官及膈肌以上膈肌以上左侧半身的淋巴而转运到左侧锁骨下静脉一条为淋巴导管集肌以上右侧本身的淋巴液转运到右侧锁骨下静脉。毛细淋巴管的通透性非常大过血管的小分子通常容易转运至淋巴液中于织间隙的大分子，常困难以进入毛细血管而转入淋巴系统转运。淋巴管转运药物的方式，可随给药途径不而有差异。（）血液向淋巴液的转运静脉注射对药物全部进入血液后向末梢组织中的淋巴液转运物毛细血管进入淋巴管时，需经过血管壁和淋巴壁两个屏障，其透过性能取决于孔径较小的血管管。（）组织液向淋巴液的转运：当采用肌内注射或皮下注射等方式在组织间隙给药时，药物可通过组织液进入毛细血管可过组织液进入毛细淋管竟循何种途径主要由药物的性质如分子量大小等决定。大分子难以进入血管，易进毛细淋巴管，小分子既能血管，也能进淋巴管。（）消化管向淋巴液的转运药物经消化道上皮细胞吸收后，由于血液和淋巴两种循环流速的显著差异，一般9％以上的药物直接进入血液循环转运，只有2％以下很少一部分药物进入淋巴管转运。36.脑内分布的特点药物从血液向脑内的转运从液向其它组织的转运速度极其不同组织对外来物质有选择的摄取的能力就称为血――脊液屏障―脑脊液屏障的功用在于保护中枢神经系统使具有更加稳定的化学环境。药物向中枢神经系统的转运决于该药物在PH7.4时的分配系数大于分系数又决定于解离度。在PH7.4的体液，如药物大部分以非解离型分子存在时，分配系数就大，药物转运至中枢神经系统的量就高，药物透入脑脊液的速度与其在PH7.4时油水配系数几乎成正比。吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉药物从血液中向中枢神经系统转运的机制与其它组织一样通过被动转运方式进行的药排出过程中其重要作的脑脊液和脉络丛物从脑脊液向血液中排出主要通过蛛网膜绒毛滤过方式进行。另一排出途径为为从脑脊液经脉络丛的主动转运机制进入血液。37.微粒给药系统在血液循环中的命运微粒系统给药后首先在血液中布会和血液中有关物质发生相互作用如单核――吞噬细胞系统的巨噬细胞以及体内的单核巨噬细胞的吞噬。血浆蛋白的结合、酶的降解等，然后微粒根据其粒径的大小进一步转运到特定的部位大于7µm通常被肺毛细血管机械的截留这类微粒又称栓塞性微粒径小于7µm的则大部分聚集于单核吞噬细胞被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取，这也是为微粒系统在体内的分布的主要途径。近年研究发现径小于0.2µm的纳米再要微粒单核――巨噬细胞摄取的机会大大降低进入单核――巨噬细胞统后通过毛细血管空隙逃逸重新进入体循环的机会大大增加。这种粒径较小的纳米粒，特别适合于一些抗炎药物的制备。38.影响微粒给药系统体内分布的因素单核――吞噬细胞系统巨噬细胞以及体内各部位存在单核巨噬细胞的摄取是影响微粒给药系统在体内命运的主要因素外微粒本身的理化性质如微粒的粒径面电性以及组成该微粒的高分子材料的性质等因素也有一定影响。（）胞对微粒的作用①膜间作用②吸附③融合④内容（）径对分布的影响微粒系统在体内的宏观分布主要粒径的影响，前已述及。（）荷的影响微粒表面的电荷对其体内的分布核降解影响显著白胞通常带负电荷正电的微粒很容易和白细胞发生吸附作用，而需负电荷的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬。（）解作用目前所用的微粒给药系统的材料大都是高分子聚合物材料都具有体内生物可降解的特性，在各种体液环境下受各种酶催化作用可发生降解反应。39.长循环微粒给药系统常规设计的微粒给药系统在体内很快就被单核――吞噬细胞系统的单核巨噬，消除很快临应用存在作用时间太短的问题而人们进一步寻找各种方法制能降低单核巨噬细胞对微粒吞噬作用，延长体内半衰期的长循环微粒给药系统。研制长循环微粒给药系统主要围绕怎样减少和避免微粒被吞噬细胞识别以及随后的结合和吞噬进行的。研究发现如果改善微粒的亲水增微粒的柔韧性及其空间位阻则可以明显延长微粒在血循环中的半衰期，这种新型微粒通常称为长循环微粒。目前最常用的方法就是采用表面修饰技术低微粒的粒径也可避免识别长延长循环时间的作用。40.细胞内靶向的5个步骤微粒结合到细胞膜上进入细胞形成内吞体向细胞浆中释放药物吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉通过核膜孔被细胞核摄取和核内特定成分作用产生疗效。以上第三步可以是生物大分子药物细胞内靶内的中间过程以在细胞发生作用的靶部位。41.影响药物代谢的因素（）药途径对药物代谢的影响给药途径核方法所产生的代谢过程的差异主要与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关，首过效应是导致药物体内代谢差异的主要原因。（）药剂量和剂型对药物代谢的影响剂量机体对药物的代谢能力取于酶的活力和数量常物代谢速度和药量成正比，但当药量不断增加到一定程度现包合现象，代谢速度达到最大，不再随剂量增加而增加。剂型：如混悬剂、溶液剂，几乎没有溶出过程，很容易出现饱和现象，颗粒剂、片剂等需一个溶出过程才能到达吸收面果使到达吸收面的药物不会一下子很多够渐被代谢到。（）物的光学异构特性对药物代谢的影响体内的酶及药物受体具有立体选择性，因此不同的异构体显示明显的代谢差异。（）抑制和诱导作用对药物代谢的影响一些药物重复应用或与其它药物合并应用后促进酶的合成抑制酶的降解或两种以上药物与代谢竞争结合导致药物代谢发生变化。（）理因素对药物代谢的影响包括年龄、性别、种族、疾病等因素年龄：儿童、老人对药物的代谢能力明显低于青年人。性别：一般情况下，雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。种族和个体差异物谢的个差异是很明显的成的原因有遗传学差异和非遗传学差异。饮食：饮食对药物代谢的影响主要取决于饮食中糖、蛋白质、脂肪、微量元素、维生素等营养成分。42.药物代谢和制剂设计不同的给药途径以各种因都可使药物产生代谢的差异此以通过对药物代谢特性的研究探药物代谢的律并一步利用药物代谢的规律和部位目提高药物的生物利用度和药效，避免、降低药物的毒副作用，提高药物的安全性。（）体药物类制剂的设计前体药物是指将活性药物衍生化成药理惰性物质性在体内经化学反应或酶反应后能回复到原来的母体药物发挥治疗作用如旋多巴在体内经酶解脱羧后再生为多巴胺发治疗作用就人们在弄清楚药物代谢规律后用谢规律开发研究的。（）物代谢的饱和现象和制剂设计如果给药剂量中大部分受到代谢果进入全身循环的药物很少药物作用减弱甚至无效这是许多药物不能口服或服给药后生物利用度很低的一个重要原因通过增大给药量或利用某种制剂技术造成代谢部位局部高浓度药酶饱和来降低代谢的速度增加药物的吸收量。（）酶抑制剂与制剂设计吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉根据药酶抑制剂的性质可设计利用一个药物对药酶产生抑制而减少或延缓另一个药物的代谢，到达提高疗效或延长作用时间的目的。（）物代谢和剂型改革大部分药物的代谢都是在肝中进行的一些口服药物在肝中的代谢规律及其对血药浓度的影响，对制剂设计和剂型改革无疑有重要意义。43.药物的排泄途径肾是机体排泄药物及其代谢产物的最重要器官物肾排泄是肾小球滤过小分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。胆汁排泄则是肾外排泄中最主要的途径体中重要的物质如维生素ADE性激素、甲状腺素及这些物质的代谢产物从胆汁排泄非常显著。其它途径：从乳汁排泄、从唾液排出、从肺排泄、从汗腺排泄。44.影响肾小管重吸收的因素重吸收的程度变异较大可以从无重吸收到完全重吸收重收的程度取决于药物的脂溶性、、尿量和尿的PH值药物的脂溶性：肾小管管腔壁细胞的类脂膜构成是水溶性电解质物质的屏障，因此，脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大。尿PH值和药物的Pka对于弱酸和弱碱来说PH值药物的是影响重吸收的另一因素于酸来说，PH升高将增加解离程度，因此重吸收减少，肾清除率增加，只有P介于3和7.5之间的非极性酸，其肾清除率与尿PH值变化密切相关，一般说来Pka接或大于12的碱性药物几乎不被重吸收。（）量：大部分药物其重吸收的速率依赖于肾小管腔内的药物浓度尿量增加时物尿液中浓度下降，重吸收减少，尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。临床上有时通过增加液体摄入或合并应用甘露醇等利尿剂加尿量而促进药物的排泄。这对于某些因药物过量而中毒的患者解毒是有益的。45.肾小管分泌的特征需载体参与需能量，可受酶制剂二硝基酚抑制。由的浓度向高浓度逆浓度梯度转运存在竞争抑制作用有饱和现象，当血药浓度逐渐增高时，肾小管分泌量将达到特定量，该值被称为肾小管的饱和分泌量。血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度，由于在主动分泌部位，未结合型药物转运后，结合型药物能很快解离之故。46.肾小管主动分泌机制从肾小管分泌的药物主要未有机酸和有机碱们是通过两种不同机制进行分泌的两种机制互相独立，各自有特定抑制剂。属于同一分泌机制的物质间可出现。（有酸有机酸的分泌主通过阴离子分泌机制进行亦称为有机酸分泌机制，吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉可用对氨基马尿酸（PAH）为代，也可称为PAH机。（）机碱：其分泌通过阳离子分泌机制进行，故又称为有机碱分泌机制。某些两性电解质如去甲肾上腺素，多巴胺等肾小管分泌具有有机酸和有机碱的双重转运。47.药物胆汁排泄的过程与特性药物从血液向胆汁排泄是一个复杂的过程括肝细胞中的摄取存生物转化及向胆汁的转运。药物胆汁排泄速率和程度受药物的理化性质和某些生物学因素的影响汁泄的药物，应具有一定的极性和化学基团。药物及其代谢物的胆汁排泄对分子量要求非常严格于人体季铵化合物分子量只有300才易从胆汁排泄。一般分子低于300药物，很难从胆汁排泄，主要从尿中排泄。分子量超过5000的子化合物难向肝细胞内转运，故胆汁排泄量极少，分子量在500左的药物有较大的胆汁排泄率。药物从胆汁中消除有三种形式原形药物葡糖醛酸结合物及谷胱甘肽结合物对原形药物，只有结构中含有羧基，磺酸基或铵离子等极性功能团才有可能直接从胆汁排出。对分子量较小的药物，形成结合物能增加分子量和极性，有利于胆汁排泄。药物动力学药物动力学：应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。2.生理药物动力学模型：根据生理学解剖学的知识以液连接各组织器官模拟机体系统一织器官中药物按血流速率、组织血分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法称为生理药物动力学模型。群体药物动力学：利用稀疏数据研究群体的特征，变异和各种因素对药动学影响的药物动力学方法。4.药动学研究的主要内容建立药物动力学模型探讨药动学参数与药物效应间关系。探讨药物结构与药物动力学规律的关系，开发新药。吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统。以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识与评价。应用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定等。理论上动学研究的主要任务在于提出合理的数学模型描述不同药物的复杂的体内过程，并求出模型的解。实验方法上动学研究的主要任务在于以合理的实验设计与科学的实验方法准确的获得不同时间点体内药物量，用适宜的数据方法揭示药物在体内的动态变化规律。应用上药物动力学研究的主要任务是指导新药的定向合成构改造型物传输系统的设计、药物剂型生物等效性评价，给药方案设计以临床药物治疗方案的个体化等。5.隔室模型药物通过各种途径进入体内后体部分的药物量处于不断变化的过程中室型是用于描述这种复杂变化过程的最常用药物动力学模型模型是把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征复的机体模拟为隔室的组合药物体内过程描述为各隔室药物量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。隔室模型中的隔室是以速度论的观点药物的分布速度与完成分布所需的时间来划分不以生理解剖部位来划分的有抽象意义而不具有解剖学的实体意义管室是抽象概念，仍具有客观的物质基础，对多数药物而言，血管分布丰富，血液流速快，流量大的组织器官可以称为中央室，与中央室相比管分布相对较少血流速慢，流量小的组织器官可以称为周边室或称为外室。6.生理药物动力学模型根据生理学与解剖学的知识血液连接各组织器官模拟机体系统一织器官中药物案血流速率，组织/血液分配数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。7.药动学药效学链式模型通过不同时间测定血药浓度和药物效应时间浓效应三者进行模型拟合定量分析三者关系的方法。8.一室模型：药物进入体内以后速各织器官分布以致药物能很快在血液与各组织脏器之间到达动态平衡的都属于这种模型模并不意味着所用身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行的发生变化。9.二室模型：药物进入体内后能很快的进入体的某些部位对另一些部位需要一段时间才能完成分布从速度论的观点将机划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统二室模型，一般将血液以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个隔室，称为中央室，与中央室比较血液供应较少物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为周边室或外室。10.一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉过程，也称一级转运速度或一级动力学过程。具有以下特点衰与剂量关②一次给药的血药浓度――时间曲线下面积与剂量成正比③一次给药情况下尿排泄量与剂量成正比数药物在常用剂量时其体内的动态变化过程都表现一级速度过程。零级速度过程零级速度过程系指药物的转运速度在任何时间都是恒定的药物量或浓度无关床上恒速静脉滴注的给药速率一级控释制剂中药物的释放速度即为零级速度过程级速度过程的药物物衰期随剂量的增加而延长体内消除的时间取决于剂量的大小。12.非线性速度过程：当药物的半衰期与剂量无关药浓度――时间曲线下面积与剂量成正比时速过程被称为线性速度过程物体内动态变化过程不具有上述特征衰期与剂量有关，血药浓度――时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。非线性速度过程的产生通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与药在高浓度时药物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和此线性速度过程的产生大都与给药剂量有关非性度过程中药物浓度较高而出现酶被饱和时的速度过程称之为能力限定过程。物半衰期：指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，以t表示，单位取时间，是衡量一种药物从体内消除快慢的指标，对线性的动力学特征而言t是物的特征参数，不因药物剂型或给药方法（剂量、途径）而改变。14.表观分布容积：表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系一个比例常数V表它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需体液的理论容积。V是物的特征参数，对于一具药物来说V是个确定的值，其值的大小能够表示该药物的分布特性般溶液或性大的药物进入细胞内脂肪组织中药浓度较高，表观分布容积较小，亲脂性药物在血液中浓度较低V大往往超过体液总体积。15.清除率：单位时间内从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除药物表观分布容积表示从血液或血浆中消除药物的速率或效率的药动学参数，单位用体/时间表示。16.血药浓度法缺点血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但在某些情况下，血药浓度测定比较困难。①药物本身缺少精密度较高的含量测定方法。某些剧毒或高效药物量太小体内表观分布容积太大造成血药浓度过低以确检出。血液中干扰性物质使血药浓度无法测定缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行多次采血。此时可采用尿药排泄数据处理的药动学分析方法。17.单室静注动力学参数的三种方法吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉分析单室模型静脉注射给药，有关动力学参数的求法有如下三种：血液浓度的对数对时间作用，即lgC―。尿药排泄速度的对数对时间作图，即lg――。尿药排泄的亏量的对数对时间作图，即lg（uXu―t。这三种方法作图均为直线，其斜率均为。亦即三条直线是平行的，从它们的斜率均可求出k，三种方法的截分别为lgCo，lgKeXolgu。亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点：亏量法作图时，对误差因素不甚敏感，数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得的k值尿排泄速度法准确，是该法的最大优点。亏量法作图，需要求出总尿药量Xu为准确估算收集样时间较长，约为药物的个t，不得丢失任何一尿样，对t长的药物来说，采用该法比较困难，这是其应用上局限性相之下速度法集尿时间只需4个t且作图确定一个点只需连续收集两次尿样，不一定收集全3过的尿样，因此，较易为受试者所接受。18.稳态血药浓度在静脉滴注开始的一段时间内药浓度逐渐上升然后趋近于一个恒定水平此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或坪浓度。达坪分数ƒss：静脉滴注给药时坪度以前的血药浓度一直小于Css任何时间C值用Css的某一分数来表示即达坪分数。负荷剂量loadingdose注始时血药浓度迅速达到接近Css的95％或99％需静注一个负荷剂量，亦称为首剂量。19.残数法：凡多项指数式中有关参数均可用此法求出步骤如下：作lgC――图。用消除相（曲线尾段）几个点作直线求。将直线外推得外推线C1外，外C3外…外推浓度―实测浓度＝残数浓度Cr）作――t图得数线，从残线得斜率求出Ka。用残数法，必须在Ka≧的情况下这合大多数药物因为一般药物制剂的吸收半衰期总短于消除半衰期缓剂型除外。若出现k>Ka的况通过残数法求出是Ka作残数线得出的是k。此外为证残数线能作出，必在吸收相内多次取样则数误差太大，一般以不少于3点宜。在Ka≧k的提，取样时间t应充分大，这样才能使e→。20.血药浓度与尿药浓度的关系求算药动学残数，血药浓度法比较直观，准确，在多数情况下，延长取样时间，增加取血次数会给受试者带来许多不便时可采用尿药排泄数据进行残数的分析荷计算均尿排泄速度与时血药浓呈良好的线性关系，其斜率即为肾清除率。由于药物的排泄速度与血药浓度成正比现大排泄速度的时间也就是出现最高血药浓度的时即峰时以最大排泄速度与清除率的比值可求出血药浓度的峰值Cm，再根据C－关系式求出tm。综上，由尿药浓度的Cm、、AUCo∞，及其它药动学参数Cm、tm、AUCo→是目前评价生物利用度的主要指标以通过血药浓度与尿药浓度的相关式全可以用尿药SSSSkTSSSSSSSSSSkTkTSSSSkTSSSSSSSSSSkTkT吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉数据作为评价生物利用度的指标。21.隔室模型的判别作图判断：对血药浓度数据，用半对数纸作图，作初步判断，如图形为直线，可能是单室模型如呈直线则可属多室模型竟是二室还是三室可用下列方法进一步判断：用残差平方和判断sum＝∑（－）

Ci

是实测血药浓度值，是某模型计算出的理论血药浓度值sum越，说明理论值与实测值差别越小如果按二三别得到三个sum则应选sum最的那个模型。（）拟合度r

进行判断r＝Ci∑（Ci）∑Cir

值越大，说明所选择的模型与该药有较好的拟合度。（）AIC法AIC＝＋N为验数据的个数，为残差平方和，为所模型参数的个数；Re＝∑Wi（

－）；P＝2n，Wi为权系数n为隔数。根据不同模型计算出来的值可以确定最佳的模型AIC越小，则认为该模型拟合越好。（）检：F＝×1df）Re1Re2分是由第一种、第二种模型得到的加权离差平方和为自由度。F值显性可与F值中的自由度为df1－2）及2的F临值经比较进行判定。22.血药浓度波动程度（）动百分数：系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差，与稳态最大血药浓度的百分比，FI。FI＝（

－min

）C

SS

＝（－）×100％（）动度DF系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差，与平均稳态药浓度比值。DF＝（－）C＝minSS（）药浓度化率指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与稳态最小血药浓度的百分数，即：血药浓度变化率＝（

－min

）C

×％－min

）×％23.线性药物动力学的三个假设线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物包括组织间转运量成正比有三个基本假设：吸收速度为零级或一级速率过程。药物分布相很快完成（与消除相相比药物在体内消除属一级速率过程。吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉24.线性药物动力学参数与剂量的特点如药的半衰期与剂量无关血药浓度――时间曲线下面积与剂量成正比关系当剂量改变时，其相应的时间点上的血药浓度与剂量成正比的改变等。25.引起非线性药物动力学的原因在多数情况下及容量限制过程的药物均可显示非线性药物动力学的性质物代谢酶以及药物转运过程中涉及的载体系统均呈现一定的容量限制性容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性常体内酶活性以及载体数量均有一定限度给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限度时的催化能力和载体转运能力即达饱和其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖性。26.可能引起非线性药动学的过程与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程。与药物吸收，排泄有关的可饱和载体转运过程。与药物分布有关的可饱和血/织蛋白结合过程。酶诱导及代谢产物抑制等其它特殊过程。上述第一种二最为常见两类符合米曼式动力学方程也为米曼型动力学。27.非线性药物动力学特点血药浓度和AUC与剂量不成正比药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的。当剂量增加时，消除半衰期延长。其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程。药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。这些特征：主要与药物在高浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过程有关。28.非线性药物动力学的识别可采用下述方法：静脉注射一系列不同剂量（如高、中、低三个剂量到不同剂量在各个取样点的血药浓度――时间（，ci）对数据组。按下述方式处理数据：作血药浓度――时间特征曲线三条曲线平行表明在该剂量范围内为线性过程，反之为非线性过程估其药物动力学参数采用非线性药物动力学有关方程进行。以每个血药浓度值除以相应的剂量，将这个比值对作图，若所得的曲线明显不重要，则可预计存在某种非线性。以AUC分除以相应的剂量，如所得的各个比值明显不同，则可认为存在非线性过程。将每个浓度——时间数据按线性模型处理，计算各个动力学参数。若有一些或所有的药物动力学参数明显的随剂量大小而改变，则可认为存在非线性过程。29.临床最佳给药方案根据临床个体病人具体病情设计最佳给药途径优良德药物制剂适药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全效经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应能足治疗目的要求的给药方案临床最佳给药方案设计临床给药方案的基本要求**吾之所向，一往无前，愈挫愈勇，再接再厉是保证血药达到有效治疗水平以上具不引起毒性反应。30.决定给药方案的因素首先要考虑那些与药物的有效性和安全性有关的因素，即药物的效应与毒性（治疗窗、毒副作用、浓度――反应关系等要考虑人体对所用药物制剂的反应，即药物动力学因素（吸收、分布、代谢、排泄规律及特点要考虑患者的生理状态、临床状态、病理状态等。最后要考虑给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用，病人的顺从性及其它环境等因素。定给药方案的步骤已确定（或已知）有效治疗血药浓度的药物，制定临床给药方案的步骤通常是：（）据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估算，血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量（负荷剂量、维持剂量将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案。32.药物按t长短的分类1/2（）速处置类药物，≤（）速处置类药物，：～（）速处置类药物，：～（）或极慢处置类药物：＞33.物半衰期与给药方案设计：t在临床给药方案设计中具有重要指导意义。若按t给，则6即可达到稳态血药浓度，同理，若单剂量给药，大约经过个t，即可完成药物从体内基本消除。根据制定临床给药方案较简单且方便，但药品种不同差很大。药物消除太快t太短，按给，则给药过频。若t太，按t给药，则可能引起血药浓度较大波动。按设计可分为以下三种类型：（）给：对于中速处置类药物，迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按给药，首次给以负荷剂量的给药方案X＝（）很的药物：根据药物治疗窗的大，有两种给药方案可供选择。治疗窗较宽可适当加大给药剂延长给药间隔但