新药安全药理学及进展

新药安全药理学研究与进展第二军医大学药物安全性评价中心陆国才袁伯俊内容CFDA安全药理研究要求1ICH安全药理研究要求2安全药理研究趋势展望3安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良影响次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制概念CFDA要求核心组合试验(CoreBattery)中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统研究追加的安全药理学研究（Follow-up）对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行深入的研究补充的安全药理学研究（Supplemental）研究药物对三大系统以外器官(如泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织)功能的影响概念CFDA要求确定药物可能存在的非期望药效作用评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制目的CFDA要求有助于了解新药的药理作用特点和机制有助于发现新药理作用，一药多用，药尽其用为毒理学研究打下基础，是各种毒性实验的必要补充目的CFDA要求贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行在药物进入临床试验前，应完成CoreBatteryStudies追加和/或补充的安全药理学研究可在申报生产前进行阶段性CFDA要求内容要求CFDA要求神经系统运动功能、行为改变、协调功能、感觉运动反射和体温等的变化(小鼠)心血管系统

给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT间期、PR间期、ST段和QRS波等）和心率等变化(Beagle犬)呼吸系统呼吸频率和呼吸幅度(Beagle犬)根据情况增加其它系统或指标1.动物选择可采用不同类型动物(正常或模型，清醒或麻醉)。一般多用正常动物2.剂量途径产生主要药效作用及以上的3个剂量，临床给药途径3.观察时间

药效学和药代动力学特性、受试动物、临床研究方案等因素选择观察时间点和观察时间CFDA要求有关问题4.系统指标中枢神经系统心血管系统呼吸系统根据情况增加其它系统或指标5.体外研究

应确定受试物的浓度-效应关系。无明显影响作用时，应说明浓度选择范围CFDA要求有关问题中枢神经系统：对行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和电生理等的影响心血管系统：对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等指标的检测呼吸系统：对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测CFDA要求追加安全药理学泌尿系统：对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测自主神经系统：有关受体的结合、体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应、对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率等指标的检测CFDA要求补充安全药理学胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、离体回肠收缩、胃液pH等指标的测定其它研究：潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响CFDA要求补充安全药理学体内血药浓度低，或其它组织器官分布很少的局部用药（如皮肤、眼科用药）只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般药理学研究，但不包括具有新作用机制的此类药物CFDA要求免做安全药理学内容CFDA安全药理研究要求1ICH安全药理研究要求2安全药理研究趋势展望3 “Safetypharmacologyincludestheassessmentofeffectsonvitalfunctions,suchascardiovascular,centralnervoussystemandrespiratorysystems,andtheseshouldbeevaluatedpriortohumanexposure.”

ICHM3:Nonclinicalsafetystudiesfortheconductofhuman

clinicaltrialsforpharmaceuticals.(July1997)

ValueofsafetypharmacologyacknowledgedbyregulatorsandsponsorsICH要求ICHGuidelineM3,1997 “[Safetypharmacologystudies]..investigatethepotentialforundesirablepharmacologicalactivityinappropriateanimalmodelsand,wherenecessary,toincorporateparticularmonitoringfortheseactivitiesinthetoxicitystudiesand/orclinicalstudies.” “..thesestudiesmayallowforamechanistically-basedexplanationofspecificorgantoxicities,whichshouldbeconsideredcarefullywithrespecttohumanuseandindication(s).”

ICHS6“PreclinicalSafetyEvaluationofBiotechnology-Derived

Pharmaceuticals”(July1997)PharmacologicalactivityinanimalsshouldbeconsideredintoxicologyandclinicalstudiesMechanism-basedunderstandingoftoxicities(orpharmacologicalactivities)shouldbecarefullyconsideredintheriskassessmentICH要求ICHGuidelineS6,1997 “Thisguidancewasdevelopedtohelpprotectclinicaltrialparticipantsandpatientsreceivingmarketedproductsfrompotentialadverseeffectsofpharmaceuticals,whileavoidingunnecessaryuseofanimalsandotherresources.”

ICHS7A“SafetyPharmacologyStudiesforHuman

Pharmaceuticals”(July2001)SafetypharmacologystudieshavethepotentialtoreduceuseofanimalsandotherresourcesICH要求ICHGuidelineS7A,2001清醒动物----遥测系统检测清醒状态下、自由活动动物的安全药理学指标节省动物符合动物福利要求适合不同给药方式连续动态、长时间检测指标ICH要求AnimalIDCompound/DosePeriodDosePeriod1Day1DosePeriod2Day4DosePeriod3Day8DosePeriod4Day11No.1LHCMNo.2HMLCNo.3CLMHNo.4MCHL4x棒4拉丁方饥实验设著计ICH要求AnimalIDCompound/DosePeriodDosePeriod1Day1DosePeriod2Day4DosePeriod3Day8DosePeriod4Day11No.1LHCMNo.2HMLCNo.3CLMHNo.4MCHLNo.5LHCMNo.6HMLCNo.7CLMHNo.8MCHL4x得8拉丁方菌实验设呆计ICH要求Dru址gt期oi兰ncr赶eas晃eg捉ast格roi毕nte六sti丙nal桌(G帝I)穷mot值ili猪tyOve洁r5伤.4养mil闯lio扣np耀res味cri絮pti恶ons我in桨19武96能(US闪)34进pat穗ien板ts粮TdP组,2棚3l尚ong协QT优(1盈993刺-19饼96)Car方dio简tox催ici得ty公rep借ort捉ed谈whe落nu廉sed帆wi总th淡Ket注oco崇naz购ole叠an亡d/o辜rE必ryt侵hro宇myc愿inCase歌rep病ort窜of8少-yea据rol膨dgi歇rl–i慢nten滴sive孕car贫eICH要求Cisa怎prid刷eSt腹oryICH要求Dru患gI妻nte盆rac添tio贴ns领Lea僻din庸gt违oQ抢TDru宋gt滴oi育ncr维eas胶eg俘ast孔roi父nte琴sti亮nal甘(G贞I)昨mot催ili凡tyOver花5.4所mil腹lion王pre纱scri微ptio怕nsi移n19曲96(北US)34p篮atie释nts暗TdP,钥23焰long绸QT越1993般-199予6Card域ioto降xici纯tyr德epor吸ted矿when伶use炼dwi降thK由etoc爽onaz捕ole绑and/足orE薯ryth波romy租cinCas适er彼epo只rt轨of梢8-y妖ear影ol测dg趋irl线–in迅ten贺siv链ec携are4de说aths昌and莫16袍resu释scit桥ated往fro菌m19罪93t吊o19淡96Dru板gw急ith姥dra名wn讲fro社mU纠Sm背ark问et嘴–Ju哈ly,初20输00ICH要求Cisa讯prid绑eSt关oryFDA禾re怠com言men秀ded凶re惠mov喊al巧of韵Ter皆fen走adi棍ne缴con酷tai壶nin裙gp惑rod表uct辰sf朵rom分th洪em抖ark煌et竖in功01/驼199穗7FDA谷issu裙edw躁arni嚼ngl吃ette肾rto爆Doc此tors怜abo择utc痛ardi惰acs石afet关yof厕Cis改apri水dePos拐t-m婆ark看eti逢ng妙sur桃vei党lla话nce汉be杰cam暮em寨ore托im撒por菌tan剂t–膛Me锅dwa展tch祝re饥por酸tin慕gs宜yst拦emSaf嗽ety葵ph域arm稻aco蛋log峡yg验uid俊anc探es么wer父ea计ppr孤ove泊dt设ol艺ook翠at客ca通rdi岭ova善scu悠lar森,r脱esp春ira痒tor黄ya爪nd座CNS动si藏de-卖eff嘉ect喜so钉fd泻rug撇ca妨ndi党dat采es走–IC性HS劈燕7A慢and倍S7溪BScr曾een浪ing花fo困rQ仇Tp西rol耻ong卧ati很on雷is井now璃an旱in勤teg医ral盆pa径rt汪of求dru年gd呈eve童lop姜men雄t(失lea驱do轧pti热miz暴ati佣on振to展cli搂nic猴al)ICH要求Regu葬lato盗ryR拆espo勒nse“The岭st服udy栽re参sul峰ts碑can护be有us迎ed芝to府elu拳cid蛛ate忠th森em广ech尿ani黄sm减of恳act盛ion邀an沸d,念whe愧nc夫ons年ide免red蹄wi识th娃oth毙er辽inf监orm呢ati补on,疤es内tim蹦ate设ri于sk类for导de滔lay抢ed宪ven奥tri裁cul福ar员rep脏ola养riz和ati黑on揭and肯QT付in路ter检val遮pr舟olo园nga停tio微ni没nh侧uma秋ns.烂”ICH油S7B:艘Non猾clin堪ical迈Eva隐luat文ion刃of畜the害Pote透ntia雁lfo眯rDe亮laye拐dVe慎ntri伪cula肿rRep敌ola列riz着ati扭on匠(QT王In泻ter晋val件Pr尊olo盾nga喝tio城n)涨by役Hum拔an顿Pha稻rma类ceu束tic柴als(Oc营tob括er朝200储5)Mech僚anis荷mof拔act渗ion鞭can小bea接goa碎lof携stu各diesUse仰data摸wit夸hot纹her东data狱to轧esti于mate冲ris美kfo荷rQT物pro凭long鹊atio冤nin沟hum呜ansICH要求ICH睬Gu占ide盟lin哭eS弹7B,值20沙05QTc(msec)Male FemaleNormal<430<450Borderline 431-450451-470Prolonged>450>470Baz隐ett:Q阶Tc疗=Q诉T/退RR0.5Fri宽der秘ici慰a:Q啄Tc奴=Q荣T/塞RR0.33ICH要求QTc见Inte侄rvalICH要求QTc宵Inte泪rval心率年龄性别种属HR/鹿RR公式心肌动造作电位栽时的离驾子通道ICH要求IKr:快速延震迟整流K+电流心肌动兔作电位伪时的离脑子通道ICH要求hERG漫(人类Eth描er-呆a-g逢o-g喘o相关基因)(K露CNH2对)编码Kv11微.1钾离子通肚道，使心乐脏动作电孟位Ikr流复极化QT/Q虎TcP甩rolo守ngat恳ionIKrInh攀ibi种tio喝nDela蒙yed狱Vent吗ricu归lar骆Repo弹lari炕zati瓜onArr栗hyt箭hmi僚aADD膨ITI慕ONA肯LR磁ISK终FA康CTO放RSIKrinhi本bito疯ryp拳oten悼cy:can耻help絮pre档dict贤ris批kof穴QT/名QTc欢prol母onga邀tionisa析bio殊mark乒erf廊ori钻ncre扯ased嘴ris强kof鼻Ven年tric每ular纵Arr祥hyth教miasis拌not劣a货bio奇mar盼ker伯fo逃rT姥ors呆ade程de赢Po为int负esICH要求IKr&TdPICH要求Earl词yaf博ter-跪depo赖lari低zati滨on（早后画去极化环）TdPDrugCla皮ssDate医Wit船hdra棚wnTerf贼enad套ine链Anti森hist栋amin汇e F撞eb199怕8Ser门tin赏dol动e A誓nti橡psy尘cho稿tic浪D凑ec199绑8Ast迅emi滔zol计e A漫nti逼his授tam仿ine格J龟un鸣19歪99Grep肢aflo赴xaci堡nAnt纠ibi划oti没c醒Nov娇1驳999Cis踩apr后ide感GI吧Pr肆oki映net偿ic潜Ju谣ly柱200拆0ICH要求Drug锅sWi掘thdr队awn色for葛TdPrisk采用离苹体动物演或人体孕心脏细纺胞、培奔养心脏完细胞系扩或克隆心人离子缴通道的分异种表劳达体系羊测定离磨子流在离体心寄脏标本进告行动作电多位参数测守定，或在省麻醉动物到中进行能堤体现动作员电位周期室的特异性掠电生理参永数检测测定清灵醒或麻尖醉动物堆的ECG参数在离体心内脏标本或求动物进行到致心律失络常作用测广定QT间期延长乱非临床研纱究方法ICH要求QT间期延长逮非临床研生究方法ICH要求Lan副gen见dor梢ff系统QT间期延长担非临床研短究方法ICH要求ECGPR间期,QR糊S时间,QT间期等心脏功能左心室航压变力性,松弛性,变时性变更神品经传导股性A-V传导单级动作汁电位APD30APD50APD90QT间期延椒长非临屑床研究援方法ICH要求QT间期延长食非临床研姨究方法ICH要求一般来挺说，临初床上易着诱发Tdp的药物冲的hERG色IC50和有效游恶离治疗血前浆浓度ETP铃Cu细nbo厘und之间的亚比值大扛多小于30，因此年药物对hERG作用的IC50是Cmax的30倍时，领认为是监可以接调受的安狮全程度放，出现甜假阳性膜结果的抖可能性普也很低安全窗应肥该考虑疾面病的严重氏性和治疗趟的需要对于如淘果不给纠予治疗汤就会死盯亡的疾殊病，如敲肿瘤，AID字S，一些感潮染性疾病解等，IC50是Cmax的10倍可认芬为是安嫁全的对于较为阶严重的疾亦病，如中扩风、帕金淹森病、精破神分裂症缎、癫痫症须、哮喘症茅、关节炎醉等，30倍可以娇认为是珍安全的对于较轻恼的疾病，汇如雷诺病自、季节性咱鼻炎、湿捞疹等，100倍甚至更废高的倍数纳才可认为魄是安全的内蜘容CFDA安全药理研究要求1ICH安全药理研究要求2安全药理研究趋势展望32009趋势展望安全药理关学政策法汁规不断完寇善趋势展望QT间期研究还策略体外电承生理IKr研究采用原代庸或表达的IKr通道蛋白(如由hERG编码的蛋刻白)评价药物驻对离子电洪流的影响体内对QT的研究从体内托测定心紫室复极牺化，如QT间期检占测结果雨进行评圆价化学/药理的段分类可诱导人QT间期延透长作用懂的药物笼如抗精岔神病类渡药物，丛组胺H1受体拮仗抗剂、滚氟喹酮指类QT间期研妥究策略趋势展望追加试验离体心雅脏累麻殊醉动物重复给药满试验动物种属饶和性别的谢选择用代谢性晶诱导剂或肯用拮抗剂用阳性设药和参膨比化合预物其他通起道的抑孟制作用在多个量时间点冻测定电燃生理参救数模拟病装理状况榴和心律故失常综合风险君评估QT间期研究颜策略趋势展调望QT间期延贡长的问肥题在很雷大程度鱼上已得怕到解决药物对血时压的影响策非常重要药物对心顿脏功能（览收缩能力醉）的影响及非常重要很多化合雄物，通过馋重复给药贿的毒理实槐验来获得肢心血管系城统的安全闷药理实验妻数据，而测不需要再魄单独进行送安全药理车实验特别是生光物类药品区如单克隆诞抗体等大菊多采用此银法通过设计匪周全的安捎全药理实久验和毒理迎实验，大瓣大提高了责整体动物衡模型的心身血管系统牲药理实验下的研究水素平和数据科质量QT间期研究缴策略为什么秀血压检钓测很重焦要？降低高血丢压患者的粘血压可以砖降低死亡本率微小血压脏的变化的毯重要性：“哪怕只是准降低2m邮mHg的系统血被压，中风踢死亡率就烘会降低10%，中年IHD患者和行其他血仗管疾病击患者的妹死亡率花会减少7%为什么心于肌耗氧很尊重要？心肌全靠彻有氧代谢艳，不能生疤成乳酸，猜不能负担思超氧负荷因此，心冰肌细胞耗绿氧量能提孩供非常准燥确的，实鹊时的能量框消耗状况心肌耗渐氧量也罢是判断群冠状血游流的一究个重要醉指标心肌耗氧搅的三大决潜定因素心脏收缩率期室壁张倡力（压力驾）心率收缩力心肌收间缩VS心肌变旗力状态正性肌殖力类药钳物可以挣增加心酸肌收缩负性肌力宰作用类药华物则可以果降低心肌被收缩改变心肌搁收缩力的乖结果心肌收串缩减弱耕意味着皂心脏做订功能力详降低心肌收冰缩力的另显著降抢低，临酒床体现吴可为急帮性或慢滴性心衰心肌收缩眨力增强可禾增加心脏屡的做功量销，通常来都说是在身海体需求增唐加时的正滋常生理反洲应但是心今肌收缩炊力增强亦的同时风会急剧撒增加心伶肌耗氧绿量心肌耗氧丛升高三大瞒因素收缩期锈室壁张融力（血压纪）哪怕平慢均血压叨只是微耗小地缓烘慢上升廉都会引始起死亡畜率的明开显升高心率心率的掌微小缓她慢上升纲也会引悔起死亡不率明显破升高心肌收程缩心肌收礼缩力的散长期缓晚慢增强潮会导致络什么结丘果呢？HESI心肌收缩抗力评价项听目综合策略雨：收集实验返数据和提晌出建议，肢以改善非羡临床心血班管数据的著预提示能壁力（从动嫩物到人类屑，从短期他到长期用碎药）心肌收缩裳力被选定骗为一个重维点研究项罪目目的：用已知月药效的做药物，况评估犬调类和大乘鼠整体胳动物模汗型在检绣测药物鸟正性和慎负性肌梅力作用奥应用上床的灵敏薯度该研究劫同时也但对比了圈啮齿类相模型和局犬类模栗型在此湾类应用曾中的相虎对灵敏皇度实验研书究将由晨美国和柳欧洲的HESI成员来完烤成健康和层环境科非学研究末所（HESI）心肌收缩外能力实验变设计比格犬双4X4拉丁方交中叉设计(N=嗽8)正性&负性肌概力药物空白溶组剂&3个剂量测试药物构和剂量选僻择植入式删遥测DSI灾&波ITS系统LVP,鹊AoP龙,EC修G,T记empdP/d旨tmaxdP/道dt4雹0,棚dP/捧dt蜂min洞,Q恳ASD或者Wist娘ar大鼠双4X4拉丁方苍交叉设凑计(N=抹8)正性&负性肌力券药物空白溶斧剂&3个剂量测试药物饺和剂量选足择植入式遥小测DSI体HD-S缓21系统LVP,笛AoP悔,EC勿G,T菊empdP/信dtm们axdP/d贤t40,织dP/滑dtmi闪n,Q穗A计算机党模拟(in绍sil奋ico)干细胞定治向分化为哪心肌细胞下丘脑榜病理切狐片HERG通道体外掀筛选新方舰法荧光筛选(测量膜独电位)结合试汇验(标记的HERG通道阻驱滞剂，HTS)斑马鱼HTS结合药旬代/药效，坑研究毒悠理学生哀物标志硬，预测打临床安全药房诚理学研惰究新技幻玉术新方全法趋势展裕望计算机模乳拟(in帽sil嗓ico)干细胞定棚向分化为法心肌细胞下丘脑病某理切片HERG通道体外退筛选新方葡法荧光筛箭选(测量膜电熄位)结合试心验(标记的HER览G通道阻滞虏剂，HTS)斑马鱼HTS结合药代/药效，研闸究毒理学皂生物标志召，预测临备床安全药武理学研钟究新技悼术新方清法趋势展惊望PAR卷TI律MUT劣AGE店NES酱IS日AND粪MU避TAN巧TSHigh宿lyE着ffic长ient毯ENU催Mut于agen蠢esis贫in使Zebr望afis阶hPro酿duc备tio探no婚fP寺seu罩dot欢ype身dR沃etr寸ovi特rus没an斧dt纹he矩Ge鉴ner杏ati栽on怖of涛Pro达vir貌al至Tra碧nsg誉eni欧cZ底ebr纳afi硬shUnd依ert鸟aki近ng腰aS右ucc闻ess场ful饼Gy霜nog僵ene盾tic勉Ha北plo行id军Scr臣een爹in忙Ze凉bra匙fis株hCryo洗pres负erva传tion裤and墨In调Vitr礼oFe敲rtil足izat盼ion旧att吹heZ刮ebra漆fish之Int踪蝶erna立tion征alR盲esou护rce猎Cent假er计算机畜模拟(ins三ilic纤o)干细胞晕定向分俘化为心息肌细胞下丘脑阁病理切温片HERG通道体外彼筛选新方例法荧光筛选(测量膜电信位)结合试验(标记的HER锯G通道阻遍滞剂，HTS)斑马鱼HTS结合药代/药效，研折究毒理学称生物标志勒，预测临睛床安全药碑理学研兄究新技忌术新方司法趋势展望PART值II侍TRA股NSGE借NESI忆STran等sien摔tan很dSt采able派Tra趟nsge漆nesi揪sUs闯ing繁Tol2桶Tra阿nspo泡son质Vect旱orsAna贫lys役is惨of呆Gen蜻es幅and相Ge锦nom更eb亲yt尼he贵Tol株2-M悲edi猜ate汽d眨Gen哄ea肌nd继Enh妙anc艺er矩Tra帅pM卷eth僻odsBac应ter布ial园Ar促tif织ici饱al乓Chr扛omo同som稳eT猜ran膏sge出nes宜is沟for诱Ze皂bra勺fis武hSim叛ple苏an进dE目ffi疑cie低nt殊Tra妹nsg局ene粉sis捷wi逃th馅Meg锐anu更cle灯ase尿Co冲nst明ruc帜ts葱in俗Zeb仆raf竹ish计算机模阶拟(in奴sil断ico)干细胞懂定向分听化为心尝肌细胞下丘脑氏病理切卵片HER幼G通道体外电筛选新方阅法荧光筛顽选(测量膜调电位)结合试索验(标记的HER翻G通道阻滞趁剂，HTS)斑马鱼HTS结合药施代/药效，凳研究毒核理学生即物标志鬼，预测斧临床安全药理晓学研究新跪技术新方木法趋势展薄望PART晋III是T王ISSU怒E-SP艇ECIF饰ICMANI告PULA麻TION叠SNit黑ror爱edu划cta奋se-就Med倦iat昆ed镰Cel织lA庄bla敌tio处ni逼nT遵ran优sge本nic回Ze妻bra咱fis贷hE车mbr栏yosFoc铲al踩Ele友ctr火opo弦rat更ion廊in虾Ze紫bra楚fis范hE础mbr韵yos映an至dL圈arv送aeTis盘sue坦Mi临cro键man序ipu煎lat乎ion直in连Ze联bra扑fis乎hE亲mbr涌yos计算机模住拟(ins石ilic爪o)干细胞尖定向分旷化为心呜肌细胞下丘脑崇病理切陕片HERG通道体外胀筛选新方册法荧光筛选(测量膜电拘位)结合试验(标记的HER登G通道阻滞谜剂，HTS)斑马鱼HTS结合药代/药效，衣研究毒旷理学生殃物标志即，预测赴临床安全药践理学研鹅究新技批术新方福法趋势展望PART矩IV雾ANA旁LYZI吩NGG辣ENE垒EXPR誉ESSI计ONZeb悄raf肉ish品Sp毁ott筐ed-宿Mic兄roa栋rra伶yf坛or槽Gen论ome券-Wi纲de欣Exp尸res敞sio撇nP将rof斤ili浇ng享Exp验eri恩men仍ts.畅Pa悄rt伐I:雪Arr咐ay犯Pri仪nti守ng株and心Hy债bri吼diz均ati罚onPart愁II万:Da川taA沉cqui阿siti砍ona湖ndA现naly欠sisVal谁ida肥tin洞gm莲icr欲oRN浴AT谦arg挎et森Tra劲nsc神rip拔ts恰Usi啄ng罚Zeb葬raf荣ish得As广say缝s计算机腹模拟(ins智ilic蚕o)干细胞定残向分化为弃心肌细胞下丘脑铜病理切剥片HER档G通道体返外筛选于新方法荧光筛边选(测量膜待电位)结合试验(标记的HER馅G通道阻喷滞剂，HTS聚)斑马鱼HTS结合药亭代/药效，虹研究毒胶理学生柿物标志凤，预测铃临床安全药险理学研忠究新技呆术新方穴法趋势展望PART球VI流MAGI耍NGMult鼓iple凡Emb龟ryo蜘Time犹-Lap贡seI趣magi粥ngo常fZe怨braf录ish族Deve芳lopm枯entLiv闭eC点ell酸Im煤agi奔ng娱of盆Zeb绕raf材ish