慢性乙型肝炎的优化治疗慢性乙型肝炎的治疗目标终点和策

慢性乙型肝炎的优化治疗

北京大学第一医院斯崇文

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布全球60亿人口20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.5-4.0亿，其中亚洲占2/3，中国占1/425%~40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌KewMC.Viralhepatitis&liverdisease,2004每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位

全国HBV感染的流行情况

根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病

学调查：

一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为

7.18％；

慢性乙型肝炎患者约2000万~3000万

中华医学会肝病分会、感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南2005卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果

卫生部网站2008FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.肝硬化失代偿期肝硬化肝细胞癌(HCC)20–23%6–15%12–20%慢性乙肝是进展性疾病

5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况慢性乙肝死亡慢性乙型肝炎的难治性疾病

▲

HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV；

▲免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒；

▲病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药；

▲HBVDNA与宿主细胞DNA整合。

慢性乙肝的长期性疾病

慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。

慢性乙肝的治疗目标

持久抑制及消除HBV；

改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；

减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生；改善生活质量和提高生存率。

1.AASLDguideline.20072.EASLguideline20093.APASLguideline20084.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”“如何达到慢乙肝治疗目标持续病毒抑制可导致：减轻炎症、坏死.、纤维化减少肝功能失代偿减少肝硬化、HCC发生率降低死亡率持久抑制HBV复制病毒抑制对肝病进展的影响通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到

不同的疗效及治疗终点HBVDNA下降及转阴ALT,AST复常HBeAg转阴AntiHBe出现HBsAg转阴或血清转换HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物

干扰素

■

普通干扰素（conventionalinterferon-）

■

聚乙二醇化干扰素(peg-interferon-)核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■

拉米夫定(lamivudine,LVD)

■

阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■

恩替卡韦(entecavir,ETV)

■

替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替诺福韦(tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮

α干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝

优缺点的比较核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快；不良反应少而轻微，可口服给药，适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。疗程相对不固定,须长期维持治疗;疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化；HBeAg血清学转换率低；长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；干扰素有免疫调节和抗病毒作用;HBeAg血清学转换率较高;疗效持久;无耐药变异;有固定疗程。抑制病毒作用较弱、较慢；不良反应较明显；需要注射给药；适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。抗病毒药优化治疗的背景抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步，但目前的抗病毒疗效尚不满意，需要进一步优化治疗提高疗效；优化治疗的目的是提高疗效，最大程度减少疾病进展：提高病毒学应答；提高生化学应答；提高HBeAg和HBsAg血清学应答；提高组织学应答；减少和预防耐药的发生。优化抗病毒治疗对干扰素和核苷（酸）类似物具有共性。慢性乙肝的优化治疗实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指标。

基线低载量HBVDNA和高ALT水平；达到早期病毒学应答；提高HBeAg和HBsAg转阴和血清转换率；降低抗病毒耐药率。

基线低载量HBVDNA和高ALT水平，能提高抗病毒治疗的疗效患者比例(%)HBeAg血清转换=HBeAg阴性,HBeAb阳性姚光弼肝脏杂志2007年第12卷N=355n=284n=270n=237n=227拉米夫定长期治疗,高ALT较患者的HBeAg血清转换率高LamperticoPetal.AASLD2008.Abstract896.

HBeAg状态HBVDNA转阴率(%)

65P<.0001

95HBeAg阳性HBeAg阴性75P<.0001

92HBVDNA>8logHBVDNA<8log月基线HBVDNA020406080100036912020406080100036912月ETV治疗：基线HBVDNA低水平及

HBeAg阴性患者病毒学应答率高77%61%0%20%40%60%80%100%

ALT≥2ULN

ALT≥2ULN和HBVDNA<9logHBVDNA检测不到的比例(％)n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ALdT治疗104周时,基线ALT≥2ULN和HBVDNA<9log10的HBeAg阳性患者，HBVDNA检测不到的比例更高56%

全部病例n=458HBeAg阳性患者

30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT≥2ULNandDNA<9logHBeAg血清转换率%n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ADataonfileALT≥2ULN

n=458LdT治疗慢性乙肝104周时,基线ALT水平增高和

HBVDNA载量低降患者HBeAg血清转换率增高HBeAg阳性患者小结基线HBVDNA低载量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的疗效增高。这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正是抗病毒治疗的时机。这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所共有。

早期(24周)病毒应答，可以预测

慢性乙肝的疗效及降低耐药率早期病察毒应答腿可预测慰持久病品毒应答01020304050607080<4钟00≥40061%31%治疗12周HBV秧DN酸A水平(cop停ies/草mL)P<.0幼01Far轿ci辟P,殖et刮al.JHe尾pato哄l.2005攀;42(井supp秀l2)忌:175终.43/7赖033/1门06PEG搬IF陕Na费lfa挖-2a治疗176例HBe厌Ag(位-)慢性乙肝蹄病人72周时HBV腿DN待A<家20,罪000柄co庸pie抽s/m真L病人数(％)拉米夫定团治疗HBe阅Ag(拾+)病人弯治疗24周HBV咸DNA水平，预剥测52周的疗平效ALT复常率52周应答率(%)<300300–103103–104>104Lai饶CL,塑eta序l.H淋epat额olog剩y20合05;兼42(s慈uppl搂1):楚232A自–233赴A(A齿bstr怜act预92)HBeAg转阴率0204060801004728145888979530204060801000HBVDNA<300c/mL916930620406080100<300300–103103–104>104<300300–103103–104>104治疗24周血清HBV猾DN崭A水平(cop侦ies/踏mL)n=32炮9搬n=独115温n=1袖58悄n=某259L-dt治疗慢税性乙肝番，24周HBV溉DN厌A水平

预烟测2年病毒右学应答2035783107178181610104周时HBV放DNA转阴率(%)61402088786320820102030405060708090100<QLQL-33-4>4<QLQL-君33-4>4HBeA软g+HBeA磨g–24周时的HBV胜DNA鼻(lo闪g10copi男es/m泥L)DiB泄isce背glie越Aeta茂l.Hepa辈tolo耀gy2006哲;44环(Su衰ppl辛1):沈230A排.Ab后stra倚ct1灯12.QL=逼<3闷00溪cop幼ies厌/mLn=1阔83n=5聚4n=8杆1n=10云724周血清HBV歌DNA水平,lo灯g10cop盲ies并/mL替比夫茂定治疗HBeA久g阳性慢性糊乙肝，早岸期(24周)病毒应答芽预测治疗2年HBeA嫁g血清学件转换率HBeA摊g阳性患者Han俗eta漠l20垂07QL=3团00cop散ies份/mL治疗2年血清HBe尚Ag血清转换器率（%）早期病铜毒学应忌答可以蜜减少耐尤药的发顺生拉米夫齐定29个月(中位数)的耐药顶率48周时HBV叛DNA水平（哑拷贝/ml）n=1肚14秧HBe债Ag(衬–)C遥HB阿德福韦144周的耐药丑率24周时HBV甜DN职A水平（拷福贝/ml）n=15斥9HB犯eAg(忍+)CH棒BYuen芦MF,炕et盛al.舅Hepa绸tolo掏gy2会001;五34(帆4):7蹦85–7逆91Loca阿rnin笼iS,亚et征al.击JHe扮pato暮l20挂05;常42(S增uppl至2):汁17(跟Abst忧ract纯36)8123264020406080100<200<3茂log<4l烈og>4推log%耐药率42667020406080100<3l锐og3–6工log>6房诚log%R舟esi芦sta这nce替比夫谷定治疗淡慢性乙田肝，早务期(24周)病毒应答与治疗2年的耐颤药率明絮显相关24周血清HBV雁DNA水平（copi防es/m乡丰l）HBeA烟g阳性患叮者HBe惭Ag阴性患者DiB羞isc鸡egl蔬ie现A,惰Lai册CL弯,G牢ane展E,去et唉al环.H狸epa格tol裹ogy桥,2佩006叙,4意4(4态,S僚upp充l1姿):章230掩A.伤Abs霸tra看ct花112击.QL=束300鼠co绪pie耐s/m秒l核苷(酸)类似物治作疗路线图厕概念核苷酸再类似物酿治疗路盟线图是庙根据早暑期病毒奇应答，决定下艰一步优除化治疗览方案，喘提高疗跨效，降复低耐药率，实恩现优化后的个体忧化治疗哭。开始治疗初始应答:从基线下企降≥1logI平U/ml核苷(酸)类似物治友疗路线图贫概念(一)12周病毒学各应答的管伸理流程继续治疗脊至24周再评估疗沈效原发性无应答:从基线暴下降<1l盖og/丝式IU/允ml依从性差依从性栋好教育患成者应加用或忘换用有效抗病兵毒药12周:评估初榆始疗效-排除原发临性无应答*Keef样fee河tal怕200筑7*原发性无应答摸：经初秒始治疗12周，HBV跪DNA水平较蜓基线下遍降<11o鹅gIU焰/ml核苷(酸)类似物治禽疗路线图夺概念(二)24周病毒浸学应答三的管理粉流程完全病毒锈应答<60IU/m世L(<300copi检es/m临l)部分病毒辞应答≥60–淡<20或00I碰U/mL(≥3坐00–皱<10螺00春0c锹opi夫es/撞ml)不充分病辣毒应答>2捧000酷IU伐/mL(≥10口000兴cop血ies/伟ml)评估24周病毒凝学应答Keef志fee颤tal租200恋7继续治疗每6个月监驾测一次高耐药基立因屏障抗鹿病毒药*，每3个月监测耗一次，至48周病毒仍芳阳性应加用或换用互不轻交叉耐歌药的抗脸病毒药低耐药基永因屏障抗键病毒药†，可加用或赌换用互不尽交叉耐药贫的抗病毒剧药应加用柴或换用阵其它抗鹊病毒药应加用姥或换用照互不交纯叉耐药容的抗病庆毒药†指LV警D、LdT*指ETV、ADV、TDF理想应答≤103拷贝/mlHBeA病g阳性患聪者ALT≥2×怎ULN和HBV握<1略09拷贝/毫升国內对替韵比夫定和赠拉米夫定摘优化治疗掩方案流程衔图24周HBV多DN桑A水平评罗估加用阿排德福韦姥酯并进行成疗效及显耐药监被测部分应游答>103拷贝/ml继续单药拳治疗并进行疗翼效及耐药震监测HBe梳Ag阴性患者HBV纷DNA<奋107拷贝/毫升12周治疗评估病支毒学应答亡，排除原发旋性无应答**应答不理胸想的患者条应首先评何估依从性烧问题中华传夹染病杂松志2009；27（4）:25雀5-2侮56庄辉，翁松心华,等.中华传室染病杂肆志，200奥8，26(踪蝶5):针257茫-25披9.小结早期病毒仪应答可预跪测抗病毒痛治疗的长道期疗效和孤耐药率。核苷酸类弓似物治疗够路线图是蹄根据早期蒙病毒应答镜，决定下吹一步优化更治疗方案酒，提高疗阶效，降低侦耐药率，乎实现优化决的个体化涉治疗。HBV晚DN喷A检测应夫尽可能瓦使用敏榜感性高她，重复善性好的栋实时PCR法检测再。早期病侧毒应答补应使HBV被DN隆A降至最低歉的检测水潜平。提高HBe毫Ag血清转换辰率及HBs酸Ag转阴率和血清转喷换率HBeA蜡g血清转峰换是重衰要的疗危效指标Hoo吃fna壤gle印.Ann发In现ter德nM什ed1981册;Fa步ttov象ich.Hepa汉tolo闹gy1986谅.

Di彼Bis料cegl廉ie.Gast狼roen恳tero色logy1987复;Ni疑eder轻au.NEn冠gJ抖Med1996柳.

C劫hu.Gas偿tro箭ent六ero聚log透y2002狐;va樱nZo找nnev抚eld.Hep已ato零log究y200禾4.HBeA败g血清转换(自发or治疗后)疾病缓锦解(↓HBV狠DNA;↓ALT述)治疗终瘦点HBsA咬g消失/血清转节换(理想治疗引终点)减少/阻止肝硬雪化、HCC发生提高生牲存率HBeA厌g和HB宵sAg清粪除可降低愁HCC的柄发生率Yang屑et隔alN里EJM铅2002HBs奋AgHBe叮Ag调整的相号关危险性++60.敲2(王35.稠5-1概02.捉1)+--9.6宅(6兄.0-抬15.叔2)--袋--1.01189竞3例台湾患猪者随访10年Fatt奋ovic汪het修al.Am威JG攻ast乌roe还nte败rol1998HBsA库g消失是最据接近临床除康复的指眨标伴和不滨伴HBs神Ag清除的劣患者存异活率0努2寒4梦6密8段10溪12答14年不伴HBs师Ag清除20406080100存活率(%)伴HBsA旋g清除P<0.雁001309例患者铲的回顾赚性研究蛋，平均赌随访5.7年IFN-治疗

患者

(n=233)配对未处理的对照组

(n=233)肝硬化18%p=0.041*34%肝癌3%p=0.011*13%生存率98%p=0.003*53%Lin努et笛al齿.EAS鄙L2005剃andJH愿epa终tol2007*pvs对照IFN治疗亚洲HBeA谣g阳性慢乙垂肝患者的长期预后11年随访呜结果*停药6个月后摊的应答Lok胆AS慰,e谦ta篇l.Hepa亭tolo攀gy.2007笨;45:怎507-脖539.Hea断thc东ote催EJ题,e解ta毁l.元AAS界LD博200音7.叉Abs甜tra灯ct勺LB6炭.不同抗病储毒药物治饰疗1年的HBe此Ag血清转钥换率纵（未按怨基线分溉层）HBeA哭g血清转换容率(%)100806040200LAMADVETVLdTTDFPeg-票IFNPLB21122132*4-62221非头对头;不同患者梦人群及研撞究设计59/6914/1031.即Lau缘瑞et深al央.NE饼ngl故J兆Med2005雨;2.障Lau辽et帮al.闷EASL删200美6派罗欣停怨药后1年的HBeA匪g血清转堵换率达店到42％172例接受派溜罗欣单药机治疗48周，停药湖隨访48周。入岗选此长搭期随访蚁研究中(63%为原始研宅究):6护9例患者获应答和103例患者踢没有应威答86%的起始应答患者在1年后维持应答01020304032%患者(%)87/刚27150原始研究1治疗后24周长期随访尘研究2治疗后48周14%的起始无应答的患者在治疗后6-12月出现延迟应答42%总体应答率24周时HBsA她g水平与拐治疗后奔一年的今效应相载关HBsA尝gle卖vel念(IU/亡mL)<15启001500性–20,最000>20床,00荣032%52%16%在24周时HBsA酿g<1辛500合IU/m厌L的病人51%获得治疗该后1年的HBe酿Ag血清学滔转换及HBsA穴g转阴和渗血清转闭换率增苍高38.50102030405060总数HBeAgseroconversion(%患者)Lau鹅eta护l.A叠PASL袋200名9Po蚁ster否083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060病人比例PEG请IF振N-2胡a单药治叼疗24周HBe般Ag定量的价厚值

（NPV优于HBV谊DNA定量的阵预测）All拍Pati僚ents(n=2木63)52%(n=1对37)21%(n=5积4)27%(n=污72)HBeA各g血清转换72周HBe蜘Ag果(PE五IU/舟ml)粉2倒4周52%(71/137)20%(11/54)>100<1010-1他004%(3/72)NPV=96%Frie旁det找al.逢Hep史atol柴ogy皂2008葵.治疗中HBsA型g水平动魂态检测涝，可以淋区分应早答者和争复发者浙以及无仁应答者应答者(N=1概2)无应答者(N=1疾8)Mouc汽ari甲eta恢l.备Hepa虫tolo樱gy2缝009HBs浸Ag溜log师IU吨/mL治疗治疗应答者(N=硬12)复发者(N=栏18)核苷(酸)类似物侵治疗慢每性乙型察肝炎的耐药地管理抗病毒碗耐药的器危害及泼后果使抗病毒阵治疗失效驴；导致肝脏倦疾病进展剂；病毒学突破(vir券alb盖reak勒thro根ugh)、生化龄学突破(bio么chem里ical阴bre独akth毛roug迈h)、HBV血清学逆法转及组织映学恶化发生肝炎知急性恶化,肝脏失外代偿和偷肝衰竭肝移植失建败降低后续膨抗病毒治保疗的疗效弯及产生耐由药；疗效降低耐药率升哀高产生多醉药耐药抗病毒摊耐药株陡的传播?Loc给ari川ni证SA,唱Se碌min乏ar栏in子liv佩er勒dis华eas饮e.薯200穗6,烛26:届163几种核苷遥类似物在初治患者中的耐药发题生率LVD基因型耐切药2HBeA科g(+)患者234655716502040608010012345耐药率(%)年数HBeA心g(+)及(-)患者ETV基因型耐牙药0204060801001234年数累积耐药蛇发生概率(%)0.20.51.251.21.2ADV基因型料耐药3HBeA傅g(-)患者0311182902040608010012345年数耐药累长积发生辱概率(%)020406080100年数耐药率(%)HBeA涨g(+)HBeA面g(-)LdT基因型旁耐药到与病毒谨学突破4,552521112345663278149120108N=NDNDND998796688592N=159183134NANA60N=458222458222N=对现有察数据的侧综合(非直接仙比较性超数据)1.Ten谜ney岔DJ缸,eta互l.H烘epat葛olI姓nt200牌8;2估:A8滴8–A宇89,哭an类do稍ral港pr续ese禾nta秃tio员na桶tAPA版SL颤200咽8.2.L她okA题,et论al.结Ga着str合oen子ter与olo粒gy200摆3;1柔25:怠17鞠14–极172斩2.简3.够Ha买dzi而yan糟nis薯S,et裁al.Gas皱tro倾ent宽ero炎log汗y200磨6;1蜘31:漫174拦3–1痛751仿.体4.Adap塑ted耗from忙Sta订ndri粱ggD读N,eta束l.J天Hep供atol200同6;涂44(跨Sup侮pl.菌2):氏S19折1(P钳ost小er影514久),俘and著pr决ese援nta迅tio捏na爪tEASL扑200推6.5.A两dapt援edf智rom筛Liaw概YF,et