喹诺酮类药物的临床应用张志岷

喹诺酮类抗菌药物的临床

应用福建省级机关医院呼吸科张志岷

1.抗菌药物的基础知识

2.喹诺酮类抗菌药物

内容抗菌药物

定义：抗菌药物是指一类抑制或杀灭致病微生物或细菌的药物。来源：①由微生物合成，称为抗生素，如青霉素、红霉素等②以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构进行改造后获得的新化合物，称为半合成抗生素，如哌拉西林、头孢唑啉等③完全由人工合成的抗细菌药物，称为抗菌药，如磺胺类、喹诺酮类药物

抗菌药物的分类1.β-内酰胺类：青霉素、头孢菌素等2.氨基糖苷类：庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星等3.大环内酯类：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等4.四环素类：强力霉素、四环素、米诺环素等5.林可胺类：林可霉素、克林霉素等6.多肽类：万古霉素、去甲万古霉素等7.喹诺酮类抗菌药8.磺胺类：磺胺嘧啶、复方新诺明等9.抗真菌药物10.其他：利奈唑胺、磷霉素、甲硝唑等抗菌药物作用机制

干扰细菌细胞壁的合成如β-内酰胺类抗生素、磷霉素等损伤治病菌细胞膜如两性霉素B、酮康唑等影响细胞内生命物质的合成：抑制细菌蛋白质的合成如氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类等抑制细菌核酸的代谢如喹诺酮类、利福平等影响细菌叶酸代谢如磺胺类、甲氧苄啶体外抗细菌活性表达方式

最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低浓度最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度半衰期（T1/2）：药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订喹诺酮类抗菌药物各代的分类、特点及其临床应用药物特点及作用机制喹诺酮类药物是一种DNA旋转酶抑制剂，它作用于细菌DNA旋转酶，干扰DNA超螺旋结构的解旋，从而阻碍DNA的复制，而呈现杀菌作用，故在分类上属慢效杀菌剂。

口服吸收快，基本不受食物的影响，1～2小时达到血浓度峰值。体内分布广泛，在肝、肾、胰、淋巴结、腮腺、支气管黏膜、胆道及尿液中的浓度均高于血浓度。喹诺酮代谢后大部分随尿排泄。

喹诺酮的作用机理：为抑制细菌DNA的合成和复制而起杀菌作用，且对细菌细胞壁有强大的穿透破坏能力，如此双管齐下，发挥出强大的杀菌作用。其抗菌后效应（PAE）强大而持久。

一般而言，在革兰阴性杆菌中，喹诺酮类药物作用的首要靶位是DNA解旋酶；而在革兰阳性球菌中，作用的首要靶位则是拓扑异构酶Ⅳ。

本类药物的共同特点是：抗菌作用强大，抗菌谱较广，主要对抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌也有相当作用。在体内的分布较广，可进入大多数药物不能进入的骨、关节和前列腺组织等。喹诺酮类与其他多种抗菌药物间没有交叉耐药性，有利于其他抗生素联合用药。

喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的抗生素后效应，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC[（血清药物浓度一时间）曲线下面积]0-24/MIC、Cmax（最大药物浓度或药物峰浓度）/MIC呈正相关根据药代动力学/药效动力学（PK/PD）特征，从药代动力学角度考虑，理想的给药方案是每日剂量单次给药，以达到最高的血浆Cmax和AUC0-24。喹诺酮类药物的临床应用现状

1.用量大：喹诺酮类药物已经成为全球销量仪次于β-内酰胺类抗生素的第2大类抗感染药物。在我国，喹诺酮类药物的销售额已经多年稳居抗感染药物的第2位，且一直以年平均超过10％的速率快速增长。环丙沙星曾经多年高居国内喹诺酮类药物用量的首位，但随着“呼吸喹诺酮类药物”的相继上市，其所占比例近年来呈逐渐下降趋势。“呼吸喹诺酮类药物”的用量却快速上升，全国690家医院2006年第2季度的用药分析报告显示，有两种喹诺酮类药物进入了药品销售额的前20位，其中左氧氟沙星的销售额居所有药品的第6位和抗感染药品的第3位，加替沙星的销售额居所有药品的第10位和抗感染药品的第4位，而环丙沙星已经退出药品销量的前20位。2.不合理使用问题：喹诺酮类药物普遍具有过敏反应少、给药方法简便等特点，因此许多品种临床应用十分普遍，但不合理用药现象也比较突出：用药指征掌握不够严格，如外科手术中的预防性应用和急性上呼吸道感染治疗中的不当使用；忽视或不熟悉喹诺酮类药物品种间的差别，对品种的选择比较随意；疗程和用药剂量不当，不合理的长疗程用药现象比较普遍；对喹诺酮类药物的毒性及不良反应和药物相互作用缺乏警惕性，导致用药风险增加。3.非医疗性滥用问题：我国畜牧业和水产养殖业中喹诺酮类药物的滥用情况比较严重，突出地表现为用量大、品种多、使用范围广，可能是导致我国细菌耐药性快速发展的主要原因之一。喹诺酮类药物种类第一代：抗菌谱窄，仅对大肠杆菌、痢疾杆菌和变形杆菌等少数几种菌有效。代表药物为：萘啶酸、吡咯酸，因疗效不佳，副作用大，现已完全淘汰。

第二代：1980年推出，抗菌谱有所扩大，在尿液和胆汁中浓度很高，对急慢性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆道感染、菌痢和肠炎等疗效更好。代表品种为吡哌酸（PPA）和甲氧恶喹酸等。因副作用仍较大，故目前除PPA偶用外，其他已淘汰。

第三代：上世纪80年代问世，抗菌谱更为扩大，抗菌作用强。可对抗耐药性葡萄球菌等革兰氏阳性菌，对革兰氏阴性菌疗效更佳。本类药物分子中均含氟原子，故称氟喹诺酮类。主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、甲氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星和司帕沙星等等。

第四代踏：第四亿代喹诺棒酮类抗鸡生素，枣如莫西绩沙星和酬吉米沙秃星等。主要特借点：结倦构中有展新型的8－甲氧漫氟喹诺贸酮，甲槽氧基引漠入有助时于加强对抗厌氧惯菌活性昌，而C－7位上的厨氮双环秋结构则千加强抗六革兰氏储阳性菌叔活性，稍并保持彻了原来篮抗革兰洋氏阴性冠菌的活烟性，副悬作用更洋小，但享价格较议贵。莫西沙星三对抗菌药梁的最大贡捎献为：在编对G＋球诞菌活性基浅础上，增她加对厌氧敏菌的活性江，同时对顶肺炎衣原兄体、支原炊体及军团著菌等亦有流效。吉米沙星们更加增强迎了对G＋悠球菌的活澡性，对M训RSA、罩肺炎衣原转体和支原凤体及军团肚菌肺炎等塘都有较好架的作用。氟喹诺酮也类药物具士有以下突遭出优点：溜①抗菌杜作用机制智独特，与堆其他抗生距素及抗菌说药无明显纯交叉耐药租性，但氟档喹诺酮类驾药物之间辆有交叉耐垦药性；②趋抗菌谱植广，对大略多数革兰植阴性菌和窜革兰阳性孟菌均有较淹强抗菌作相用；③加抗菌作用匹强；④逃组织扩散尖广、穿透良力强；⑤菌用药方项便；⑥惰毒性小，僻不良反应它少且轻；稼⑦可渗垫入巨噬细街胞内，较要好地发挥名细胞内杀隔菌作用（拳结核分枝枕杆菌是巨化噬细胞内畏寄生菌）布，可用于脑结核分枝置杆菌感染殖，尤其是竞左氧氟沙烦星和莫西缝沙星对多策耐药的结蚕核分枝杆海菌也有很彼强的杀菌塔作用；⑧穗本类药便物（诺氟联沙星除外缺）是目前恼治疗伤寒供的有效药谢物。【临床应用】氟喹诺酮松类适用于供治疗敏感普菌引起的宫感染。包括：兄泌尿生宁殖道感银染、肠支道感染戒、呼吸滚道感染杀、骨骼魄系统感岗染（骨艘髓炎和魔骨关节净感染托）、皮降肤软组爬织感染袭等各种汇感染。给药方考案根据喹诺慢酮类药物尿的PK/必PD特征，从朵药代动力牢学角度考叼虑，理想拆的给药方诊案是每日剂墨量单次振给药，以达肃到最高品的血浆Cma亦x和AUC0-24。目前，新谅喹诺酮类冶药物如莫尝西沙星、拜加替沙星奋大多采用欺该方案，400警mg/哄QD较早上市特的喹诺酮飞类品种如闹环丙沙星爸目前并未神采用每日辰剂量单次珠给药方案刺，一方面有是因为半驼衰期太短某（4h），单次是给药无法翠保证获得店理想的AUC0-2炎4，而顾武虑单次美大剂量鼻给药的饲毒性反啄应也是勇重要原戚因之一品。就药物雄剂量而恨言，目曲前国内腾对环丙核沙星和己左氧氟戴沙星均法采用0.4g晶/d的剂量蹄。按照PK/熔PD理论，甜这种剂冒量无论凤是对肺悲炎链球疼菌还是近对革兰耳阴性杆抖菌均不览可能获杀得理想达的AUC格/MI废C和Cmax愤/MIC，并且很坡容易将致斗病菌长时霉间置于耐恼药突变选漂择窗之内纵，进而导锄致耐药突眼变菌株的供选择性增柱殖和流行.近年来国揉外已经提掩高了左氧仓氟沙星和疾环丙沙星凶的日推荐柱剂量，在ATS登2005年颁布敲的医院娃获得性皂肺炎（HAP）、呼仓吸机相满关性肺杯炎（VAP）和医权疗卫生椅相关性呼肺炎（HCA袄P）诊治指鸣南中，左块氧氟沙星灵和环丙沙维星的日推水荐剂量分购别达到了750很mg/纸Qd和400m罩g/Q8膝h。呼吸喹诺仰酮类药物20世纪90年代后崖，左氧帐氟沙星葬、加替论沙星、关莫西沙巾星及吉伐米沙星描等品种箱相继投米入临床讲应用。佛在体外唤抗菌活招性方面坝，虽然夕这些品奖种对革咱兰阴性元杆菌的后抗菌活错性并不谱优于环瓜丙沙星参，但对肺炎链斗球菌、给厌氧菌燃以及肺郑炎支原延体、肺乏炎衣原役体、嗜涨肺军团嚼菌等非资典型致亿病原的遗抗菌活弹性却显广著增强（左氧巴氟沙星孩对厌氧报菌的抗肺菌活性霜较弱）的，能够浸比较全幕面地覆歼盖社区怨获得性忙呼吸道庙感染的室常见致另病原；在药代动捡力学方面例，这些品太种在肺组寻织和呼吸弓道分泌物摄中的药物姜浓度明显黄高于环丙到沙星，而抛且半衰期急更长、口毛服剂型的间生物利用最度更高。债由于这些廊新的氟喹膜诺酮类药偶物在抗菌朝活性和药想代动力学帽方面能够稻较好满足宫社区获得束性下呼吸啄道感染的来治疗需要咳，因此常尸被统称为伯“呼吸喹诺洗酮类药物”。1.成人训社区获得熄性肺炎（隐CAP）疏经验性治璃疗根据我国2006年版“乡丰社区获姐得性肺狗炎诊断钞和治疗袜指南”备中推荐带的经验保性治疗冶方案，侨呼吸喹踢诺酮药伯物可用爽于青壮年无榴基础疾病直的CAP患者、念老年或驰有基础武疾病的CAP患者、峡需入院荷治疗但聪不必收遭住ICU的CAP患者以下及需要朴人住ICU但无铜绿钱假单胞菌班感染危险件因素的重聋症患者，其中后圆两组患者宫推荐采用浓静脉滴注翠给药。在2007年美国IDS券A/A名TS联合发罚表的CAP指南中，勇对于有合威并症、免歉疫功能受峡损、接受马免疫抑制训剂治疗、3个月内则接受过编其他抗盖菌药物政治疗或院存在其杏他多药杜耐药肺雀炎链球倚菌感染盏危险因语素的门泡诊CAP患者以马及不需贫要入住ICU的普通CAP住院患者昼，也推荐左氧氟沙美星、吉米扎沙星和莫读西沙星等呼吸喹花诺酮类药愤物作为一单线治疗药姻物。2.医竖院获得经性肺炎逢（HA菠P）无多药箩耐药菌支感染高乒危因素迟的早发性HAP：初始经拜验性治疗愧需要覆盖骨的主要致和病原包括肺炎链岭球菌、括流感嗜演血杆菌鞭、MRSA和非耐药既的革兰阴丘性肠道杆恨菌，左氧氟中沙星、莫绍西沙星、扮加替沙星顽等呼吸喹拣诺酮类药颠物或环丙久沙星单药症可作为初后始治疗的盗选择之一泻，但鉴于两我国大肠埃故希菌对喹诺挣酮类药第物的高殃耐药率助，当病愤原菌已汁经明确势为大肠件埃希菌厨时，除尚非有药歪敏试验镰结果的昨支持，兼原则上物不宜选纠择喹诺见酮类药退物。迟发性HAP或存在多批药耐药菌舰感染高危珠因素的HAP：经验性弊治疗除需宰覆盖早发商性HAP的致病原畏外，还必厨须覆盖铜绿假惹单胞菌蜘、鲍曼袋不动杆增菌、多溪耐药的俗革兰阴温性肠道嗓杆菌、包嗜麦芽附窄食假虹单胞菌锦以及MRSA等多药耐为药细菌。环丙沙寒星和左猛氧氟沙椒星具有者较好的缴抗假单扎胞菌活宿性，可喇与其他抓抗假单趟胞菌药维物联用役覆盖铜暴绿假单窗胞菌，秆但当病婆原菌已分经明确戴为大肠耻埃希菌描时，除第非有药蹲敏试验沃结果的刮支持，弦原则上绸不宜选猫择喹诺身酮类药菜物。莫西沙星准、吉米沙钳星对铜绿象假单胞菌找的抗菌活符性并不理想，因此酬不宜作辱为迟发聪性HAP或存在多疼药耐药菌隆感染高危状因素的HAP患者的认经验性耀治疗药粮物。3.慢性约阻塞性肺纲疾病急性陷加重（A屑ECOP幅D）细菌和绢非典型碰病原体驴导致的基下呼吸柜道感染染是AECO衡PD发病的主躁要原因之宪一。近年象来的研究捞结果显示障，COP行D患者在稳存定期气道诵内已存在付细菌定植搬，气道内兄细菌定植盼可加重气微道炎症，炎在AECO练PD时气道勉内定植跃菌浓度矮明显增钢加。对AECO免PD患者积乳极有效胃地进行钥抗菌治逐疗不仅戚可迅速殖缓解患逝者的症维状，而上且可有暮效降低闭气道内煮细菌的离负荷量漂，预防艺下一次泥急性加暖重。COP及D轻度加库重且无批耐药菌逮感染危炮险因素唱的患者每初始治找疗时需泽要覆盖遣的致病俭原主要丑为流感楼嗜血杆体菌、肺来炎链球鸽菌、卡沟他莫拉封菌、肺紧炎支原蔑体；中度加古重、无慰铜绿假肌单胞菌辜感染危廉险因素性的患者最初始治没疗时需羽要覆盖挤的致病笋原除前却面提到蜂的致病匀原外，贫还包括蹄产酶的根流感嗜所血杆菌泼和卡他饥莫拉菌梁、青霉使素耐药众的肺炎樱链球菌产、革兰臂阴性肠厉道杆菌以上这闲两类患向者均可之选择左追氧氟沙铅星、莫鉴西沙星炼、吉米姓沙星等解呼吸喹掀诺酮类尾药物单倍药进行缠经验性扛治疗；COPD中重度加吸重且有铜恢绿假单胞店菌感染危拴险因素的证患者初始宜抗感染治耽疗还必须于覆盖铜绿假颤单胞菌，因此跨，一般汉不宜选股用莫西据沙星、臣吉米沙迎星等药汗物，但黎可选用抚具有抗粱假单胞竹菌活性饿的环丙沙书星或左悉氧氟沙衬星与其他抗俊假单胞菌谈药物联合撒进行经验柳性治疗。细菌耐药底性氟喹诺拒酮类药树物现已客成为临慈床抗感圈染化疗窜的一类遣重要药狭物，尤菊其对以庄质粒介械导的耐蹈药菌所动致各种播严重感仇染具有紧重要的超临床价络值。但随着球氟喹诺机酮类药生物的广怒泛应用蜓，对此锹类药物莫耐药的湿菌株呈置上升趋桐势，应辈引起注胡意。国内对氟俘喹诺酮类臂药物的不锣规范应用凑，导致耐栋药菌株日到趋增多、清耐药率日棍趋上升。洲尤其大肠埃希熊菌对氟喹诺距酮类药物降的耐药性配更为严重橡。在200锄4一2005年度卫生踢部全国细莲菌耐药监径测中心网区对全国20家医院虏监测结东果显示绒，大肠狠埃希菌倦对环丙待沙星、顷左氧氟背沙星、提莫西沙娘星的耐党药率分未别为64句.9％、56.绑7％和55衡.7％。200惧6一200惭7年度卫生丝式部全国细报菌耐药监屈测网对全叨国84家医院监板测结果显对示，大肠申埃希菌对患环丙沙星惧的耐药率仿为71.切3%疗,对左氧奖氟沙星政的耐药持率为67微.2％。个别绢省市对环象丙沙星的抄耐药率高味于80泰%，左氧氟母沙星的耐售药率接近80％。常见耐术药菌包乘括金葡削菌、肠系球菌和玩假单胞套菌等。产生原谜因基因突影变：包条括：①弟靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变用；②胞浆俯膜通透性搏降低，对爷药物摄取毫量减少；搭③细菌主次动排出系灰统加强，饿促抗菌药忠外排。DNA回旋酶与萌药物的亲仓和力下降鬼。喹诺酮类瓜药物不良预反应总的来毛说，本怪类药物谱的不良大反应在骄所有几霉大类抗匙生素中蜘是比较躺轻微的正。中枢神杆经系统常：副反催应发生劈燕率约为1％。其对纽奉中枢神经便有抑制作隐用，表现于为头痛、苗眩晕、失问眠、幻觉互、记忆减活退，极个名别表现为仓手足麻木油、手指颤共抖等，有甘精神病和癫痫史者忌用厨。骨骼影响番：本类药钳易浓缩、罚沉积于骨丹髓中，直宣接毒害软民骨细胞的胳发育，影从响儿童和删胎儿的骨晓骼发育。句故孕妇和约18岁以坦下的小儿份应禁用。咳乳母服药具期间，应稳停止哺乳宣。消化道袄系统：歇副作用布发生率喝很低。欣主要表沾现为恶躁心呕吐男、食欲足不振、犬腹痛腹盾泻等，庸停药后榴即消失违；长期突应用可倦致细菌宝性腹泻烦。大剂量或慈长期应用膀该类药物皇可致肝损诵害。使谷课草转氨酶熊、谷丙转赵氨酶和乳猎酸脱氢酶蜜等升高，论表现为药普物性黄疸府，巩膜、袍皮肤和黏予膜黄染。变态反应许（过敏反拌应）：见全于个别特骑异体质者张，主要表霜现为皮疹挣、荨麻疹里、皮炎和航剥脱性皮搞炎等，以玩环丙沙星劝和诺氟沙会星为多。配一般发生组在服药后未几天至数掀周后，严筐重时可见苹哮喘、呼葵吸困难、载喉头水肿央、血管性赌水肿、过下敏性脉管释炎和过敏扁性休克等优严重过敏书反应。部分喹挤诺酮类里药物（吉如洛美颂沙星等泡）有一际显著特垃点，即误光敏反内应。服垄药后即宜使无阳聋光直接迹照射也梯可发生糟，在阳贺光下更搅为严重绪。服药墨后应避睛免日晒细，也不惭要接受葡人工紫日外线的以照射。狼静脉滴悉注时应坊注意避级光。泌尿系锯统影响淡：本类欺药大都颤以原形山从尿中旗排泄，瞎其尿液未浓度高们于血浓辣度5～6倍，对肾吴脏可造成秧不同程度安的影响，冰主要有血阀尿、结晶油尿等。血永尿是药物盾在尿中形肥成结晶所恐致，并无维肾实质损鞋害，但肾睁功能不全健者慎用。极少部分爱患者可出背现高尿酸猛血症，甚朗至可出现谎过敏性间啄质性肾炎先或少尿性航肾衰。药物的相雷互作用碱性药互物、抗讲胆碱药榜、H2