胃肠宁胶囊的制备工艺研究

前言胃肠炎（又叫胃肠感染，肠胃炎）分为急性肠胃炎和慢性肠胃炎两大类，属于消化系统疾病，是胃肠粘膜及其深层组织的出血性或坏死性炎症，其临床表现以严重的胃肠功能障碍和不同程度自体中毒为特征。其中，以急性胃肠炎最为常见。肠胃炎病因主要有细菌、病毒、农药、食物本身的毒素、食物和食物起的化学作用、或其他无机性物质污染等。在我国以夏、秋两季发病率较高，无性别差异，一般潜伏期为12～36小时。现代医学对胃肠炎的病因病机及临床治疗的研究已取得了一定成果，对治疗肠胃炎起到了积极的作用。但由于大多数为西药，例如诺氟沙星，黄连素等，会产生耐药性和毒副作用，且种类少，减少了患者对药物种类的选择。在现代社会中，稍不注意饮食卫生就很容易得胃肠炎，根据国家食品安全风险评估中心2010年～2011年的一项研究显示，我国每年约有2亿人次吃出急性肠胃炎，也就是说中国患急性肠胃炎的比例为每年每人0.6次，这一发生比例处于国际中间水平[1]。在现代医学中，急性胃肠炎由于胃、肠、肝、胆、胰腺等器官功能性和器质性引起腹泻，其特征是排便次数增多，粪便清稀，腹痛或伴呕吐等。祖国医学认为，腹痛、泄泻的主要病变在于脾胃与大小肠。其致病原因，有感受外邪，饮食所伤、脏腑虚弱等。但主要关键在于脾胃功能障碍，临床所见湿邪致病，往往不是单一的，有寒湿与湿热之分。脾胃功能障碍是多种原因引起，有外邪影响，脾胃本身虚弱等，均可导致脾胃功能失常。在治法上《医家必读》，提出治泻有九法，即淡渗、升提、清凉、疏利、甘缓、酸收、燥脾、温肾、固涩[2]。常用的治疗胃肠炎的中药有扭肚藤、火炭母、救必应、车前草、石榴皮，葛根，功劳木等。现代药理研究表明，大多数中药也具有止痛止泻，抗癌，抗病原微生物，抗病毒，抗菌等作用，且中药具有来源广，毒副作用小，耐药性少等优点，已引起国内研究人员广泛关注[3-4]。胃肠宁处方是由扭肚藤、火炭母、石榴皮三味中药组成的复方，具有止痛止泻，清热利湿的作用，用于胃肠炎，治疗呕吐，腹泻，消化不良，腹痛，痢疾等疾病。扭肚藤清热解毒，利湿消滞，为君药；火炭母清热凉血，止痛止泻；石榴皮涩肠止泻，清热利湿而又与止痛之药扭肚藤，火炭母相配伍，使腹痛泄泻可止，从而达到标本兼治的目的。因此本方虽仅三味药，但配伍合理，结构严谨，合而用之，从而收到清热利湿，止痛止泻之功。本品是纯中药制剂，对人体副作用小,可放心使用。随着现代科学技术的发展，中药事业不断走向现代化，新剂型、新工艺、新辅料不断涌现，新的技术诸如基因技术、信息技术等也不断引入中药领域。且随着各学科发展，中药复方的研究从复方配伍、剂型改良、质量标准的建立、药动学等方面越来越深入。胃肠宁方为民间验方，传统使用方法是加水煎煮成汤剂直接服用，但存在使用不便，易变质，携带不便，服用量大且不易保存等缺点，存在一定的局限性。故适宜开发成现代新型制剂，如颗粒剂、片剂、胶囊剂等。将其开发成现代新型制剂胶囊剂有如下优点:①可掩盖药物的苦味、臭味及美观、易服②易分剂量③崩解快，溶出度高，吸收好，生物利用度高④可定时定量释放药物，可多种途径给药⑤可防潮、防氧、避光,提高药物的稳定性⑥剂型适用范围广,不易制成丸,片的药物可制成胶囊剂⑦可不加或少加赋形剂，成本低。中药胶囊剂不仅保持了汤剂吸收较快，作用迅速的优点，又克服了汤剂临用前煎煮不便、服用量大、易霉变等缺点。胶囊剂适合工业生产，且产品质量稳定，因其剂量较小，服用、携带、贮藏、运输较方便，符合中药“三效三小五方便”的发展原则，已经越来越受到医家的推崇和患者的喜爱。因此，本课题在中医药理论的指导下，将胃肠宁方开发为胃肠宁胶囊。通过实验的方法对胃肠宁胶囊的提取工艺，除杂工艺，成型工艺等方面进行研究，优选出其最佳提取工艺，为开发新剂型打下坚实基础，具有重要实际意义。现将胃肠宁胶囊剂的制备工艺及其优选过程介绍如下。

2仪器与材料2.1仪器与设备JA2003型电子天平上海舜宇恒平科学仪器有限公司HWS24型电热恒温水浴锅上海一恒科技仪器有限公司KQ-500型超声仪昆山市超声仪器有限公司GZX-9240MBE干燥箱上海博讯实业有限公司医疗设备厂CP225D型电子天平(分度值：0.01mg)德国Sartorius公司SHZ-D(Ⅲ)循环式真空泵巩义市英峪予华仪器厂0.45μm微孔滤膜上海市新亚净化器件厂DG230-4在线脱气机大连依利特分析仪器有限公司LU230低压梯度混合器大连依利特分析仪器有限公司P230高压恒流泵大连依利特分析仪器有限公司UV230+紫外-可见检测器大连依利特分析仪器有限公司EC2000工作站大连依利特分析仪器有限公司RE-52旋转蒸发仪上海亚荣生化仪器厂半自动胶囊填充板吉首市中诚制药机械厂2.2试剂与试药扭肚藤药材广州至信中药饮片有限公司（批号：140301）火炭母药材广州至信中药饮片有限公司（批号：140101）石榴皮药材广州至信中药饮片有限公司（批号：140301）东莨菪内酯对照品中国食品药品检定研究所（批号:110768-200504)乙腈（色谱纯）美国Fisher公司（批号:20140115）95%乙醇（分析纯）天津市富宇精细化工有限公司（批号：20131218）甲醇（分析纯）天津市科密欧化学试剂有限公司（批号：20140123）磷酸（分析纯）广东光华化学厂有限公司（批号：20081212）超纯水实验室自制3方法与结果3.1胶囊提取工艺的优化3.1.1正交试验因素与因素水平的确立本实验为研究胃肠宁胶囊的制备工艺，故首先要研究其提取工艺和除杂工艺，将药物有效成分提取出来，制成颗粒再装入胶囊。根据处方中药物性质及预实验结果，采用了传统的水煎煮提取浸膏，醇沉除去多糖，蛋白质等杂质，最终选择了煎煮次数，煎煮时间，加水量，醇沉浓度为考察因素，对提取工艺进行优化[5]。各因素设计3水平，因素水平表见表1。表1正交试验因素水平表水平因素A煎煮次数B煎煮时间/hC加水量/倍D醇沉浓度/%111850221.5106033212703.1.2评价指标的确定干膏得率对制剂工艺有着决定性的影响,也对制剂成型、日服量及包装规格有一定的影响，因此，以干膏得率作为评价指标之一。方中扭肚藤为君药，清热解毒，利湿消滞，可治疗急性胃肠炎，痢疾等症，其主要有效成分为东莨菪内酯，为水溶性成分，具抗炎镇痛等活性[6]，而胃肠宁方采用水提醇沉工艺,可把东莨菪内酯充分提取出来，因此采用东莨菪内酯含量为评价指标之一。3.1.3正交试验样品溶液的制备按L9(34)正交试验表进行水提醇沉处理，具体工艺流程如下：原处方药材→加水煎煮→水提液→浓缩至一定体积→醇沉→减压过滤→滤液浓缩，回收乙醇→定容至50mL→得9份样品溶液。3.1.4测定方法A干膏得率的测定参照《中国药典》2010年版一部（附录XA）浸出物测定法[7]，精密吸取正交试验所得的药液10mL，分别置于已干燥至恒重的蒸发皿（设重量为W1）中，水浴挥干，残渣于105℃干燥3h，取出，置干燥器中冷却30min，迅速精密称定重量（重量为W2），通过以下公式计算干膏得率。B东莨菪内酯含量的测定（HPLC色谱法）（1)色谱条件色谱柱:DiaomonsilC18色谱柱（250×4.6mm，5μm），ODS预柱；流动相:乙腈-0.2%磷酸水（15:85）；流速:1.0mL·min-1；检测波长:346nm；柱温:30℃；进样量:20μL。（2）溶液的配制对照品溶液的制备：取东莨菪内酯对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成0.102mg·mL-1的对照品储备液，吸取2.5mL储备液，加甲醇定容至5mL，得50μg·mL-1的对照品溶液。供试品溶液的制备：精密吸取胃肠宁提取液5mL，加甲醇5mL，精密称重，超声20min，取出放冷，称定重量，甲醇补足损失重量，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液即为供试品溶液。阴性对照溶液的制备：称取除扭肚藤药材以外的其他药材，按照“3.1.3”中样品溶液的制备方法制成缺扭肚藤的扭肚藤阴性胃肠宁提取液，再按照“供试品溶液的制备”方法制备成相应的阴性对照溶液。（3）系统适应性试验在上述色谱条件下，分别精密吸取对照品溶液，供试品溶液和阴性对照溶液各20μL，注入色谱仪进样分析。结果表明，东莨菪内酯的保留时间为37.92min，此成分与样品中相邻的色谱峰分离良好，且相应的阴性对照溶液在此成分色谱峰位置上无相应峰出现。结果见图1。minutes1mv.secminutes1mv.secA1minutesmv.sec1minutesmv.secBminutesmv.secminutesmv.secC1东莨菪内酯A对照品B供试品C阴性对照品图1HPLC法测定胃肠宁提取液中东莨菪内酯的含量（4）线性关系考察精密吸取东莨菪内酯对照品储备液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8mL，用甲醇稀释定容至10mL量瓶中，得系列对照品溶液。按上述色谱条件进行测定，以东莨菪内酯的峰面积（Y）对其浓度（X）进行线性回归，回归方程Y=44.327X+1.1957，r=0.9997。结果表明：东莨菪碱内酯在5.02～40.16μg·mL-1范围内线性关系良好。线性关系图见图2.图2东莨菪内酯标准曲线（5）精密度试验取同一浓度的对照品溶液（浓度为30.12μg·mL-1），连续重复进样6次，测东莨菪内酯峰面积，计算相对标准偏差RSD值。结果峰面积的RSD为1.4%，表明仪器精密度良好，符合要求。结果见表2。表2精密度试验结果试验次数峰面积/mv.sec平均值/mv.secRSD/%11334.5291359.49851.421347.04431373.71441373.71451382.07761345.913（6）稳定性试验取同一胃肠宁提取液，按“3.1.4.B(2)”项下的方法制成供试品溶液，在上述色谱条件下，分别于0、2、4、6和8h进样分析，记录东莨菪内酯峰面积，计算相对标准偏差RSD值。结果样品的峰面积的RSD为1.6%，表明供试品溶液在8h内稳定。结果见表3。表3稳定性试验结果测定时间/h峰面积/mv.sec平均值/mv.secRSD/%02206.82822195.60642200.3592177.4871.662153.13582120.309（7）重现性试验精密吸取同一胃肠宁提取液6份，按“3.1.4.B(2)”项下的方法制成供试品溶液，在上述色谱条件下进样，记录东莨菪内酯峰面积，计算供试品中东莨菪内酯的含量及RSD值，结果RSD为1.8%，表明本法重现性良好。结果见表4。表4重现性试验结果试验序号峰面积/mv.sec平均值/mv.secRSD/%1681.789666.7651.82659.3123674.6624670.2245663.9276650.678（8）加样回收试验精密吸取已知东莨菪内酯含量的胃肠宁提取液6份，置三角瓶中，分别精密加入对照品50μg，按“3.1.4.B(2)”的方法制成供试品溶液，进样测定，计算东莨菪内酯平均回收率为98.56%，RSD为1.3%（n=6）。结果见表5。表5加样回收试验结果试验序号峰面积/mv.sec原有量/μg加入量/μg测得量/μg回收率/%平均回收率/%RSD/%12206.02125.742549.7499.9898.561.322221.97825.742550.1097.4332236.60625.742550.4398.7742249.01825.742550.7199.8652214.34325.742549.9396.7762233.94725.742550.3798.523.1.5正交试验结果分析表6正交试验结果表试验号因素ABCD干膏得率（%）东莨菪内酯含量（µg/mL）综合评分111115.7125.7419.73212224.9323.3017.79313335.9022.3317.40421235.6237.9828.27522317.2932.6525.04623125.9835.8426.88731327.3151.2738.08832135.9941.3630.75933217.5849.9637.25K15.5136.2135.8936.860K26.2976.0706.0436.073K36.9606.4876.8335.837RK1.4470.4170.9401.023L123.79038.33034.24736.117L235.42332.43737.08036.737L347.53035.97735.41733.890RL23.7405.8932.8332.847N118.30728.69325.78727.340N226.73024.52727.77027.583N335.32027.17726.84025.473RN17.0534.1661.9832.110评分标准：综合评分=干膏得率×30%+东莨菪内酯含量×70%表7干膏得率方差分析表方差来源偏差平均和自由度F值显著性A3.146211.695B（误差）0.26921C1.53025.688D1.72226.401注:F0.05(2,2)=19.00,f=2表8东莨菪内酯含量方差分析表方差来源偏差平均和自由度F值显著性A845.493269.514*B52.80124.341C（误差）12.16321D13.44621.105注:F0.05(2,2)=19.00,f=2表9综合分析方差分析表方差来源偏差平均和自由度F值显著性A436.246273.840*B26.68424.517C（误差）5.90821D7.99621.353注:F0.05(2,2)=19.00,f=2以上实验结果表明，影响干膏得率的因素依次为A>D>C>B，影响东莨菪内酯含量提取效率的因素依次为A>B>D>C，影响提取效率的因素依次为A>B>D>C。通过方差分析表可知，提取次数对东莨菪内酯含量有显著性影响，综合干膏得率和东莨菪内酯含量,最优的提取工艺为A3B1C2D2，即为煎煮3次，每次1h，加10倍量水，醇沉浓度为60%。将此最佳提取工艺与醇沉工艺，重复试验3次，结果见表6。表10提取工艺验证试验结果表试验号干膏得率/%东莨菪内酯含量/µg·mL-117.4352.3927.3851.9837.5352.67平均7.4552.35由表6可知，干膏得率均值为7.45%，东莨菪内酯含量均值为52.35µg·mL-1，说明该提取工艺条件基本稳定，具有重现性。3.2胃肠宁胶囊的制备3.2.1辅料的筛选本实验的胶囊内容物为颗粒，是经水提醇沉后得到的清膏，加入适量辅料，如淀粉，糊精，微晶纤维素等，制成颗粒装入胶囊壳中。制成颗粒可防止吸潮，增加胶囊内容物的流动性，成型性，以及减少装量差异。辅料是除药物以外的一切附加物料的总称,是制剂存在的物质基础,是生产制剂的必备材料[8]。结合实验室的实际情况，选择了糖粉，糊精，乳糖，淀粉4种辅料作为被选赋形剂，并加入等量的辅料，结合制粒难易程度及外观形状，综合评价，选出最佳辅料。表11赋形剂的筛选结果表赋形剂制粒难易程度外观形状糖粉轻微粘结，较难制粒少量结块乳糖少量粘结，较易制粒轻微结块淀粉易制粒较好糊精较为硬结，易制粒较硬结在整个制内容物过程中，经过实验筛选，其中以淀粉为辅料制粒过程最容易，且不会产生粘结现象，制得的颗粒流动性及成型性较好；而糖粉和乳糖作为赋形剂则最难制粒，且会出现结块；而用糊精制粒则会硬结，故综合考虑，选择淀粉作为赋形剂。3.2.2辅料用量的筛选根据生产实践经验和预实验结果，预先设定辅料的最低用量为清膏的一倍，本研究设计如下：按处方量称取药材，按最佳提取工艺提取，浓缩提取液至稠膏状，将稠膏分为5等分，每份加入清膏量倍数的淀粉，制软材，过二号筛，70℃干燥2h，整粒。结合制粒难易程度，颗粒流动性等综合评价优选出最佳辅料用量比例。表12辅料比例的筛选结果表试验号清膏：淀粉制粒难易程度颗粒流动性11:1较难较差21:1.5较易较好31:2易好41:2.5很易很好51:3极易很好根据实验结果显示，随着淀粉的倍数逐渐增大，内容物的各方面参数也随着变化。通过观察,软材越来越容易制得颗粒，且颗粒的流动性也越来越大,所得内容物越来越松散。因此,在含药量相同的情况下，要增加服用的胶囊数才能达到所需药效，会导致服用量大，不适宜实际使用，综合考虑，当清膏:淀粉=1:1.5时，内容物流动性较好，制粒较易，且在同体积条件下含药量适宜，因此，最终决定选择清膏:淀粉=1:1.5的比例。3.2.3胶囊的制备称取处方量药材，按最佳提取工艺提取，即加10倍量水，煎煮3次，每次1h,，醇沉浓度为60%进行醇沉，静置12h后抽滤，药液浓缩至相对密度约为1.40(60℃)的清膏，按最佳成型工艺即加入1.5倍量的辅料(清膏:淀粉=1:1.5)，制成软材，过2号筛制得胶囊内容物，70℃干燥2h，整粒，用半自动胶囊填充板装填胶囊，即得胃肠宁胶囊。3.3胶囊的检查(1)水分按水分测定法中的烘干法(《中国药典》2010年版一部附录IXH)测定,得水分含量为5.53%,符合胶囊剂项下有关水分的规定（《中国药典》2010年版一部附录IC)。(2)装量差异按《中国药典》2010年版一部附录IL胶囊剂装量差异测定。经实验测得,每粒胶囊重均小于0.3g，故装量差异限度应在平均装量的±10%以内，且超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度的一倍。测得胶囊均在装量差异限度内，符合胶囊剂项下有关装量差异的规定。(3)崩解时限使用升降式崩解时限仪，按《中国药典》2010年版一部附录XIIA崩解时限项下方法检查。经实验检查，胶囊均在30min内全部崩解，符合胶囊剂下有关崩解时限的检查。3.4实验结论本实验最终筛选出的最佳制备工艺为:处方量的药材加10倍量水，煎煮3次，每次1h，醇沉浓度为60%，静置12h后抽滤，药液浓缩至相对密度约为1.40(60℃)的清膏，按最佳制备工艺即加入1.5倍量的辅料(清膏:淀粉=1:1.5)，混匀，制成软材，过2号筛制得胶囊内容物，70℃干燥2h，整粒，用半自动胶囊填充板装填胶囊，即得胃肠宁胶囊。经多次验证实验表明，此工艺简单合理，稳定可行。4讨论4.1醇沉工艺的确定根据预试验结果，发现直接煎煮浓缩得到的浸膏量较多，其中含有较多的鞣质、蛋白质、糖类等，粘度太大，制粒困难，为纯化提取物，所以本实验采用醇沉除杂工艺。虽然处方中扭肚藤中的有效成分东莨菪内酯，微溶于乙醇[9]，本实验采用醇沉工艺，也许不是最佳选择，但因醇沉浓度不高，故对其影响不大，成分不会损失很多。4.2指标性成分的选择扭肚藤为方中之君药，其有效成分为东莨菪内酯，当为首选，但《中国药典》未规定其质量控制的含量测定方法及指标。提取液中东莨菪内酯的含量仅几十微克，含量极低，且为单一成分，鉴于实验室情况及最适的测定仪器，选用高效液相色谱法测定。扭肚藤中东莨菪内酯具有镇痛抗炎等作用，对治疗胃肠炎疗效显著。4.3流动相比例的确定东莨菪内酯的含量测定中流动相的选择曾考察了甲醇-水、乙腈-水、甲醇-乙腈-磷酸水、乙腈-磷酸水、甲醇-磷酸水等多个系统多个比例[10-12]，最终确定乙腈-0.2%磷酸水（15:85）时，东莨菪内酯与各杂质峰能达到较好分离（分离度大于1.5），峰形较好，满足含量测定要求。4.4辅料的选择胃肠宁处方制得胃肠宁胶囊，需调整其流动性差的、吸湿性强的、内容物含挥发油的、药料太疏松或中药浸膏粘性过大，为了方便生产，提高药物稳定性，加入的辅料应能解决以上问题。经实验得，加入1.5倍量的淀粉作赋形剂，制备出来的胶囊内容物性质最佳。4.5不足之处本实验对胃肠宁胶囊进行质量检查时，只对水分，装量差异，崩解时限进行了检查。因只是实验室小试实验，尚未包装，所以未对重金属，微生物限度等进行检查。还有质量标准还有待完善。此胶囊剂因为实验室小生产，故采用的是半自动胶囊填充板装填胶囊，较耗时且效率低，只适合小作坊生产，极不适用于工业大生产。

参考文献[1]李松，谢玲．正值食源性疾病高发期，小心急性肠胃炎找上你[N]．中国食品报，2013-8-20(001)．[2]郑汝琪．腹可安片治疗胃肠道疾病的临床报告[J]．广州医药，1987，18(3)：57．[3]GriffithsRI,AndersonGF,PoweNR,etal.Economicimpactofimmunizationagainstrotavirusgastroenteritis.Evidencefromaclinicaltrial[J].Archivesofpediatrics&adolescentmedicine,1995,149(4):407-414.[4]PockettRhysD,AdlardNick,CarrollStuart,etal.PaediatrichospitaladmissionsforrotavirusgastroenteritisandinfectiousgastroenteritisofallcausesinEngland:ananalysisofcorrelationwithdeprivation[J].CurrentMedicalResearchandOpinion,2011,27(4):777-784.[5]马燕，韩刚，张晓鹏，等．正交实验法优选栝楼根胶囊提取工艺的研究[J]．中国实验方剂学杂志，2011，17（9）：4-6．[6]林清，符小英，马晓鹂．HPLC法测定腹可安片中东蓑若内醋的含量[J]．中国药房，2013，24(16)：1519-1520．[7]国家药典委员会．中华人民共和国药典：2010年版(一部)[S]．中国医药科出版社，2010：附录62．[8]罗友华，黄亦琦，杨辉，等．中药颗粒剂辅料的研究进展[J]．海峡药学，2002，14(1)：1-2．[9]彭维，王小锐，王永刚，等．HPLC测定扭肚藤药材中东莨菪素的含量[J]．中药材，2007，30（5）：562-563．[10]孙洪章，卢静华，文婧，等．RP-HPLC法同时测定丁公藤中东莨菪苷、东莨菪内酯及绿原酸[J]．中成药，2014，36(9)：1906-1908．[11]周军，赵晨，张洋，等．HPLC法测定华山参滴丸中东莨菪碱、阿托品及东莨菪内酯的含量[J]．药物分析杂志，2012，32(5)：892-894．[12]张紫佳，张勉，朱恩圆，等．丁公藤类药材及其混用品中总东莨菪内酯的含量测定[J]．中国药学杂志，2004，39(12)：936-937．

综述中药硬胶囊剂和中医药治疗胃肠炎的概况概述胶囊剂是指将药物装填于硬胶囊或压制、包裹于软胶皮中制成的固体制剂，一般供口服使用。它具有①可掩盖药物不适的苦味及嗅味②药物的生物利用度高③能弥补其它固体剂型的不足，如某些含油量高，难溶于水而不易制成丸、片的药物④可定时、定位释放药物等特点。胶囊剂在中药方面已得到广泛的应用。胶囊剂可分为硬胶囊剂和软胶囊剂，且种类多种多样。中药硬囊剂是指将一定量的药材提取物加药粉或辅料制成均匀的粉末或颗粒，或将药材粉末直接填充于空心胶囊中制成的制剂。中药硬胶囊剂具有生产方便、携带方便、服用方便、运输方便、贮存方便等特点，在临床上应用广泛。目前国内外生产的药品剂型中，除了片剂、注射剂外，硬胶囊剂已列为第三大剂型。胃肠炎，中医称泄泻，是常见多发病，以夏、秋两季发病率较高，无性别差异，一般潜伏期为12～36小时,严重可导致死亡，主要病变在脾胃与肠，是消化功能障碍所致,可引起水液代谢功能发生紊乱。一般可分为急性肠胃炎和慢性肠胃炎两大类，其中，以急性胃肠炎最为常见。在临床上，急性肠胃炎通常是由食物中毒引起的，症状表现通常为恶心、腹痛、呕吐、腹泻、出汗等。在急性肠胃炎中，一般以细菌性肠胃炎比较多见，夏季发病率比较高[1]。中医根据病因和体质的差别，将胃肠炎分为湿热、寒湿和积滞，虚寒等不同类型。因此可在中医辨证施治的基础上选用药物。祖国医学认为，腹痛、泄泻的主要病变在于脾胃与大小肠。正如张景岳指出:“泄泻之本，无不由于脾胃。”说明脾胃与泄泻有密切关连。引起泄泻的病因是多方面的，《素间•阴阳应象大论》曰:“湿者则濡泻。”这说明湿是泄泻致病重要因素。张景岳进一步阐明:“若饮食失节，起居不时，以致脾胃受伤，则水反为湿，谷反为滞，精华之气，不能输化，致合污入降而泻利作矣。”李祥辉从150例观察中得知，病因大多是因饮食所伤或感受外邪的因素所致，引起脾胃功能失调、运化无权、清浊不分、湿滞肠间混杂而下，符合张景岳的论述[2]。随着生活方式的改变，环境气候的变迁，由病毒，细菌等引起的胃肠道疾病也会增多，特别是胃肠炎，严重者还有致死的可能，故防治胃肠炎刻不容缓。本文主要是综述近年来中药硬胶囊剂和中医药治疗胃肠炎的研究概况。1中药硬胶囊剂的概述早在1848年，就出现了现在的硬胶囊剂[3]。目前，胶囊剂作为一种便捷型的制剂，在国内外都得到了广泛应用，并且在生产设备，工艺制备，质量控制，新型辅料的应用等方面都进行了深入的研究，得到了迅速的发展。硬胶囊剂临床应用广泛，《中国药典》(2010版)共收载胶囊剂174个，其中硬胶囊剂162个[4]。1.1中药硬胶囊剂的研究现状中药胶囊剂的制备过程一般分为提取，浓缩，制粒，干燥，填充，抛光，包装等工序，根据中药有效成分不同，其处理方法各有所异。但在大量生产过程中，其过程一般为：采取煎煮法或水提醇沉法提取，对提取液进行常压蒸发或减压蒸发，获得清膏，不加或加入少量赋形剂制成胶囊内容物，并经过筛选选取合格的内容物，经干燥后进行胶囊的填充，抛光，最后包装即得。1.1.1提取工艺提取工艺是制剂工艺中最重要的环节之一，将直接影响到产品的质量。中药提取方法的选择应根据处方中药物的特性，溶剂的性质，剂型的要求和生产实际等综合考虑，尽可能的提取出中药中的有效成分，保证药效。中药传统的浸提方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、水蒸气蒸馏法等。我国古代医籍中就有用水煎煮、酒浸渍提取药材的记载。目前，最常用的提取方法是煎煮法。随着科学技术的进步，在多学科互相渗透对浸提原理及过程深入研究的基础上，浸提新方法、新技术，如半仿生提取法、超声提取法、超临界流体萃取法、旋流提取法等不断被采用，不但提高了中药制剂的质量，也使胶囊剂得到迅速发展。1.1.2纯化分离分离纯化技术是改变传统中药制剂“粗、大、黑”的关键，而如何纯化分离有效成分，保证制剂的质量稳定是中药制剂发展的必然要求。常见的纯化方法有水提醇沉法、醇提水沉法、酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法。水提醇沉法是目前应用较广泛的精制方法。但其纯化分离时需用到大量乙醇，耗费的成本较高。但是，不同浓度的乙醇可把药物中不同的成分除去，例如低浓度的乙醇可除去蛋白质，淀粉等杂质，当含醇量达75%以上时，大部分杂质均可沉淀除去[5]。近年来出现了一些分离和精制的新方法。如絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等[6]。这些分离，纯化方法具有纯化程度高，分离彻底等特点，值得更进一步去深入研究。1.1.3制粒工艺在固体制剂生产中，混合与制粒是决定胶囊质量好坏的关键，从某种意义上说，制粒是其关键的基础。然而，制粒的目的是解决药物和辅料混合时组分分离和粒径差异问题，从而提高主药含量均匀度，以便于充填、分剂量和压片，同时也可解决药物粉末混合后粘集和流动性差的问题，以及可应用制粒方法使制剂产生预期的速效或长效作用等。另外，制粒的粘合剂在颗粒中的均匀分散，改善了胶囊生产的可填性和压片生产的可压性[7]。目前中药胶囊剂的制粒工艺与中药颗粒剂的制粒工艺相差不大，常用的制粒方法有:湿法制粒，干法制粒，喷雾制粒，流化床制粒，液相中晶析制粒等。其中喷雾制粒、流化床制粒和液相中晶析制粒均属于湿法制粒范围[8]。传统最常用的就是湿法制粒,但湿法制粒的机械化程度低、耗时、操作工体力消耗大，且操作多凭经验，难以控制颗粒粒度和水分，微生物易超标，仅适合少量生产。而今,大工业生产多使用高速搅拌制粒，高速搅拌制粒的颗粒稳定性好，适合胶囊剂的制备。实际生产中应根据药物实际情况选择适宜的制粒技术，从而尽量地提高制出的胶囊剂的质量。在辅料方面，单味药的胶囊剂可不加辅料，即直接将药材粉碎成所规定的粒度，直接装入胶囊壳中。而在工艺生产中，一般胶囊剂均为复方，含有多种药物，直接混匀对于主药含量均匀度较难控制，且有效成分含量少，导致服药量大，故一般将其提取制得浸膏，加入适量辅料制成胶囊内容物，进而装入胶囊。常用的辅料有糖粉，糊精，甘露醇等，但糖粉吸湿性强；糊精对某些药物的含量测定有干扰，有时不宜做填充剂；甘露醇会导致某类人群过敏，故均不适用充当胶囊赋形剂。近年来，越来越多的新型辅料被开发出来，如微晶纤维素，微分硅胶，羟甲基淀粉等等。对于一些中药浸膏粉，通过选择制粒方式可明显改善其吸湿性，而不同的制粒方法中，物料的混合方法也不尽相同，导致颗粒的吸湿性不同,孙淑萍[9]等以黄芪浸膏为模型药物，比较了不同制粒方法对颗粒粉体学特性的影响，结果制粒后所得颗粒与原粉相比，吸湿性明显降低，且中药颗粒灌装胶囊较粉体更为优越的特性表现在：通过制粒，增加比重，利于填充；降低表面积，减少吸潮的可能；更有利于后工序快速包衣作业。1.1.4干燥工艺中成药目前采用的干燥工艺有滚筒式干燥，烘箱干燥，喷雾干燥，沸腾干燥，真空减压干燥，红外干燥，微波干燥，带式干燥及冷冻干燥等。不同的干燥方法原理不尽相同，干燥后得到的干燥物质的外观，性质，含量等也有所不同。干燥温度与时间控制是关键因素。温度过高或时间过长易导致有效成分降解，温度过低或时间过短则干颗粒水分超标[10]。在实验室等小量生产中，传统的中药硬胶囊内容物的干燥一般采用烘箱在60~75℃条件下干燥2小时。在胶囊剂大生产中，较多采用喷雾干燥，其干燥后产物水分含量最低，且对药物性质影响小，但不适宜用于黏性较大的物料[11]。1.1.5胶囊的填充物料填充方式分为手工填充和机械填充。手工填充主要使用填充板，适用于医院、科研、工厂等小规模生产。大规模生产一般采用机械填充，其代表性设备为全自动胶囊填充机，自动填充机能自动把囊帽从空心胶囊上分离，然后填充物料，套合囊帽，必要时密封胶囊口。全自动胶囊充填机能够有效的完整实现整体胶囊充填工作，相比于手工及半自动充填机，其生产效率和生产质量都有很大的提高，而从空胶囊空体剔除等工序可以看出，整体机械在生产过程中，能够更加人性化，有效的保证了胶囊的整体质量[12]。1.1.6磨光填充好的胶囊必须进行除尘、除粉、磨光后方可供药用。生产中最常用的磨光方法是用胶囊磨光机将胶囊除尘、除粉后，再用蘸有少许惰性油的布磨擦胶囊，使其外表光亮整洁。除此之外，还有盐打光、锅打光等方法[6]。1.1.7包装硬胶囊剂易受潮，故应选择防潮性能好的包装材料，包装内放置适宜的吸湿剂，并严密封口，以防胶囊吸湿。硬胶囊常用玻璃瓶或塑料瓶包装，在封口前塞入纸或棉花。在贮存时，放置在干燥阴凉避光处；对光敏感的药物，要用茶色玻璃瓶或遮光塑料瓶包装；装胶囊的瓶有内塞时，内塞不可用软木塞，防止影响硬胶囊的崩解度或溶出度[13]。随着科技发展，目前硬胶囊剂多采用铝箔、铝塑包装，其中以双铝箔包装质量最佳。1.2中药硬胶囊剂的显著优点与中药传统丸剂以及引进较多的片剂、冲剂等固体制齐相比，硬胶囊剂有两个显著优点：（1）崩解快、释药退速：药物固体制剂口服后在胃肠中要经过崩解、释溶两个过程才能被机体吸收。硬胶囊剂释药迅速，合格的硬胶囊壳在15min内均能溶解。所含药物由于不受粘合剂和压力的束缚，能顺利地扩散到胃液中去。（2）不含或少含辅抖：为了制成一定的剂型，中药制剂往往需要采用不同的辅料。而硬胶囊的内容物可为加辅料制成的颗粒，也可直接是药材粉末。1.3中药硬胶囊剂的不足之处（1）要求生产环境条件较高。（2）生产中受胶囊壳质量因素制约大。（3）装量差异比片重差异难控制。（4）如用半自动胶囊机填充,工人劳动强度大。（5）易溶性、易风化、易潮解、刺激性强的药物不宜制成胶囊剂。（6）在贮存过程中质量不够稳定[14]。1.4中药硬胶囊剂的应用前景（1）应用面广:中药成方制剂，以传统口服固体制剂(水丸、蜜丸、散剂)为大多数。这部分制剂中有相当一部分是适用于硬胶囊剂。另外，中药调剂时，常有需吞服、冲服的散剂，采用装胶囊的办法，可避免药物服用困难等缺点，获得临床好评。并在此基础上，扩大胶囊的应用范围，将部分原系煎服，但药源紧张的贵重药制成胶囊剂应用，用量仅需原剂量的1/3~1/6即有效。（2）适应性强:以往，习惯上仅将生药粉制成硬胶囊剂。实际上，半浸膏、浸膏类同样可以制成硬胶囊剂。即使是挥发油类，使用固体吸附剂或复方中粉性强的药物吸附后也可制成胶囊。并可以根据临床需要，制成速溶胶囊、缓释胶囊、肠溶胶囊等不同类型。（3）质量易于掌握:只需购得合格的空胶囊后，一般不会有诸如外观、硬度、崩解度不合格的情况出现[3]。1.5总结虽然现在还有口服液体剂型及微生物等剂型[15-16],但中药硬胶囊剂是继片剂、注射剂之后的第三大剂型，是中药固体制剂的一种主要剂型，中药胶囊剂作为汤剂的改良剂型，发展比较迅速，但由于中药制剂不同于基本以单一化合物为原料的西药制剂，其成分比较复杂。因此，在其生产制备过程中，应结合中药成分及其药理药效的研究，充分了解制剂中的有效成分，从而更好地改进工艺，提高质量，增强疗效。在保证胶囊剂有效的基础上，如何提高制剂水平就成为中药胶囊剂发展的关键所在。而胶囊的赋形剂就是影响胶囊质量的关键。辅料是生产药物制剂的必备材料。它可以左右药物的稳定性、药效发挥以及药品质量控制等。所以，对中药硬胶囊剂辅料的研究与开发，必将加速中药制剂现代化进程[17]。同时，通过一些新型辅料，制剂设备，制备技术在胶囊剂生产中的应用，以及人们对中药成分制备过程中的变化与其药理作用之间关系研究的深入，胶囊剂的质量必将得到有效提高，在保证药效的基础上出现一些新型胶囊剂，以满足人们日益提高的用药需求。2中医药治疗胃肠炎的概况2.1中医对胃肠炎的认识及研究胃肠炎为夏秋季常见的胃肠道疾病，是由于进食或被细菌或其毒素污染的食物而引起的胃肠道炎症，临床上以恶心、呕吐、腹痛、腹泻为主证，属于中医`泄泻”的范畴。重者，由于频繁上吐下泻，祖国医学把它归属于“霍乱”或“绞肠疹”。历代医家对本病的病因病机已有论述。如《素间·五常政大论》曰:“其病飧泄，邪伤脾也。”明·张介宾曰:“泄泻之因，惟水火土三气为最。夫水者寒气也，火者热气也，土者湿气也，此泄痢之本也。”金·成无忌曰:“伤寒霍乱，何以明之？上吐而下利，挥霍而撩乱晕也。邪在上焦者，但吐而不利。邪在下焦者，但利而不吐。若邪在巾焦，胃气不治，为邪所伤，使阴阳乖隔，遂上吐而下利。”从何建平[18]等病例分析中，与历代医家论述相符。本病多因感受湿热等秽浊邪气及饮食不洁损伤腹胃所致。脾胃受损，运化失常，升降失司，气机逆乱，清浊之气相互干扰，浊气上逆而为呕吐，清气下陷则为腹泻，气机郁耳而为旗胀腹痛。根据以上认识，治疗上我们着重治理中焦，因为中焦是脾胃所居，是气机升降之枢机。张景岳指出:“泄泻之本，无不由于脾胃。”说明脾胃与泄泻有密切关连。引起泄泻的病因是多方面的，《素间·阴阳应象大论》曰:“湿者则濡泻。”这说明湿是泄泻致病重要因素。《黄帝内经》中有专篇论述脾胃大小肠的生理和病理及其病证治疗的记载。《素问·奇病论》曰:“五味入口，藏于胃，脾为之行其精气”。人以水谷精微为本，脾胃为水谷之海，故又云脾胃为后天之本，气血生化之源[19]。张景岳进一步阐明:“若饮食失节，起居不时，以致脾胃受伤，则水反为湿，谷反为滞，精华之气，不能输化，致合污入降而泻利作矣。”病因大多是因饮食所伤或感受外邪的因素所致,引起脾胃功能失调、运化无权、清浊不分、湿滞肠间混杂而下。总的来说,胃肠炎的感染途径一为外感，二为口入。所以说预防大过治疗，因此，就必须养成良好的生活习惯，防止疾病的侵扰。2.2中医中药对胃肠炎的辨证论治胃肠炎，其病因，为饮食不节，暴饮暴食或感受风寒暑湿外邪，损伤脾胃，使脾失健运，胃失和降，湿热邪气阻滞胃肠，而致吐泻交作，腹痛肠鸣，轻则饮食调理可愈，重则伤津亡阳而成脱证。故要采取积极治疗措施，尤其对重症用中西医结合治疗，效果十分满意，现就中医对此病辨证分型论治。2.2.1寒湿泄泻证见泄泻清稀，或如水样，胸膈痞闷，肠鸣腹痛，头晕纳呆，或伴恶寒发热,头痛身楚，舌苔白腻，脉象濡弱。治宜芳香化浊、散寒燥湿。方用藿香正气散。药用紫苏叶、藿香、茯苓、苍术、法半夏、陈皮各10克，桔梗、厚朴、白芷各6克，甘草3克。用法：每日1剂，水煎服，分两次服。功效：解表散寒、芳香化湿。2.2.2湿热泄泻证见吐泻频作，吐物酸腐，便时暴注下迫，肛门灼热，大便泻后不畅，可伴有发热、口渴心烦、腹痛、小便短赤、舌质红、苔黄腻、脉滑数。治宜清热利湿、调整肠胃。方用葛根芩连汤。药用黄芩、扁豆花、车前子（布包）、连翘、法半夏、佩兰、藿香各10克，葛根12克，甘草、黄连各3克。用法：每日1剂，水煎服，分两次服。2.2.3食滞内停证见腹部胀痛拒按，肠鸣泄泻，粪便异臭，泻后痛减，脘腹痞满，嗳气酸腐，不思饮食，舌苔垢浊，脉滑。治宜消食导滞、调和肠胃。方用保和丸。药用莱菔子、槟榔、法半夏、连翘各10克，山楂、神曲各15克，茯苓12克、陈皮6克。用法：每日1剂，水煎服，分两次服。或拟大黄党参生姜汤，根据情况加减，伤肉食加山碴15.0克，伤米食加鸡内金9.0克，伤面食加莱旅子6.0克，伤生冷瓜果加肉桂6.0克，有虫加川棘子30.0克，痛甚可选玄胡3.0克或大贝9.0克。2.2.4脾胃虚寒证见大便时溏时泻，迁延反复，完谷不化，食后脘闷不舒，饮食稍有不慎，则大便次数明显增加，面色萎黄，体倦乏力，舌淡苔白，脉细弱。汉宜温中散寒、补益脾胃。方用参苓白术散。药用党参、茯苓、白术、白扁豆各12克，莲子肉、山药各10克，炙甘草、桔梗各6克，薏苡仁15克，砂仁3克。用法：每日1剂，水煎服，分两次服。功效：健脾益气[20]。或以附子理中汤加减，如气虚加大党参适量，寒甚加大附子、干姜适量、脾虚湿盛加大白术适量，呕吐加灶心土30.O克、泻盛加厚朴15.0克、云苓等9.0克、腹痛加陈皮3.0克，消化不好加内金9.0克，转筋加宣木瓜12.0克，气滞加积实3.0克[21]。现代对胃肠炎的研究也越来越多,通过对胃肠炎的认识，了解，抓住病因，根据实际情况，辩证施治，灵活用药，使患者药到病除[22]。2.3讨论虽然中药治疗存在局限性，但我国中药资源丰富，且使用中药毒副作用少，有根治疾病的可能，在治疗胃肠炎疾病上显现出一定的优势，随着治疗方法更加广泛，研究水平不断提高，胃肠炎疾病能得到更有效的治疗。然而，导致胃肠炎的病因无处不在，如病毒变异加速及耐药性增强等，因此预防是首要,这也是现代医学界面临的重大课